Cholinesteraseremmers bij Alzheimer
verbeterde stroomvoorziening voor beschadigd geheugen
J.G. Maring en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Donepezil en rivastigmine zijn cholinesteraseremmers die kunnen worden ingezet bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Ze verhogen de beschikbare hoeveelheid acetylcholine in de hersenen en compenseren zodoende het tekort dat aan deze transmitterstof bestaat bij de ziekte van Alzheimer. De effecten van cholinesteraseremmers op de cognitieve functie en het algemeen dagelijks functioneren zijn bescheiden. Een minderheid van de patiënten verbetert klinisch betekenisvol, maar deze individuen zijn niet tevoren aanwijsbaar. Indien behandeling met cholinesteraseremmers wordt overwogen, dient dit te gebeuren onder strikte voorwaarden en wel door een arts die bekend is met de diagnostiek en behandeling van dementie.
Abstract
Donepezil and rivastigmine are cholinesterase inhibitors that can be used for the treatment of Alzheimer's disease. They increase the amount of acetylcholine in the brain, thus compensating for the deficiency of this transmitter that occurs in this disease. Cholinesterase inhibitors have modest effects on cognitive function and on activities of daily life. A minority of patients shown a meaningful clinical improvement, but these patients cannot be identified in advance. Cholinesterase inhibitors should only be used under strict conditions and by doctors who are familiar with the diagnosis and treatment of dementia.
Pharm Sel 1999;15:17-20.
Inleiding
De ziekte van Alzheimer is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die het geheugen aantast, psychiatrische en gedragsstoornissen veroorzaakt en het uitvoeren van algemene dagelijkse levensverrichtingen verstoort. Het is de meest voorkomende vorm van dementie in de Westerse samenleving. De ziekte van Alzheimer is een typische ouderdomsziekte en kent een prevalentie van 5% in de populatie van 65 jaar en ouder en neemt toe tot 20% bij een leeftijd van 80 jaar en ouder.[1] De oorzaak van de ziekte van Alzheimer is onbekend. De ziekte wordt histologisch gekenmerkt door eiwitafzettingen in de cortex in de vorm van zogenaamde seniele plaques en neurofibrillaire knopen. De neuropathologie is complex, aangezien in verschillende delen van de hersenen neuronverlies optreedt.Het verlies van cholinerge neuronen in de nucleus basalis van Meynert wordt in verband gebracht met de achteruitgang van de cognitieve functie. De aantasting van noradrenerge, dopaminerge en serotonerge systemen zou daarnaast bijdragen aan het ontstaan van psychiatrische stoornissen.[2]
Verscheidene middelen zijn onderzocht ter preventie of behandeling van de ziekte van Alzheimer. Deze middelen zijn in te delen in twee groepen: enerzijds zijn er de middelen met een neuroprotectieve werking, anderzijds de middelen die de symptomen van de ziekte bestrijden.[4] Tot de neuroprotectiva met een mogelijk gunstig effect op de progressie van de ziekte behoren alfa-tocoferol, selegiline, NSAID's, oestrogenen, vitamine E en Ginkgo biloba extract.[4 ;5] Onderzoek waaruit de definitieve plaats van deze middelen blijkt, moet nog worden afgerond. Van de middelen met een effect op de symptomen zijn de cholinomimetica het meest uitgebreid onderzocht.[5] Hoewel acetylcholineprecursors en cholinerge agonisten weinig succesvol bleken, is voor een aantal centraal werkende cholinesteraseremmers aangetoond dat deze de cognitieve functie kunnen verbeteren. Tacrine was de eerste cholinesteraseremmer die werd toegepast bij de ziekte van Alzheimer. Het geringe therapeutisch effect gecombineerd met het ongunstig bijwerkingenprofiel, waaronder de kans op ernstige leverfunctiestoornissen, waren in 1995 voor Pharma Selecta aanleiding om gebruik van dit middel af te raden.[6] Opvolgers van tacrine zijn de tweede generatie cholinesteraseremmers zoals donepezil, metrifonaat en rivastigmine, met gunstiger farmacokinetische eigenschappen en een gunstiger bijwerkingenprofiel.
In dit artikel zal met name worden ingegaan op de in Nederland beschikbare middelen donepezil en rivastigmine.
Dynamiek
Cholinesteraseremmers gaan de afbraak van acetylcholine
tot choline en acetaat tegen door remming van het enzym
acetylcholinesterase. Hierdoor stijgt de concentratie acetylcholine in de
synaptische spleet en verbetert de cholinerge transmissie. Donepezil
vormt met acetylcholinesterase een stabiel complex, maar wordt binnen
enkele minuten gehydrolyseerd, waardoor de werkingsduur per gebonden
molecule aan het enzym kort is. Rivastigmine remt het enzym na binding
gedurende meer dan 10 uur.[7]
Kinetiek
Donepezil wordt na orale toediening goed geabsorbeerd;
de biologische beschikbaarheid is nagenoeg 100%. Voedsel heeft geen invloed
op de absorptie.
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 94% en het schijnbaar verdelingsvolume 1000-1200 liter. Via de urine wordt 10% van de dosis onveranderd uitgescheiden. Donepezil wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2D6. De totale systemische klaring bedraagt circa 10 liter per uur. De eliminatiehalfwaardetijd is 70-100 uur.[3]
Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd, maar heeft als een gevolg van het first-pass metabolisme een biologische beschikbaarheid van ongeveer 35%. Voedsel vertraagt de absorptie, maar verhoogt de biologische beschikbaarheid met 30%. De plasma-eitwitbinding is zwak (40%) en het schijnbaar verdelingsvolume varieert van 1,8-2,7 liter per kg lichaamsgewicht. Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd, grotendeels buiten het cytochroom-P450-systeem om. De totale plasmaklaring varieert van 130 liter per uur bij een lage tot 70 liter per uur bij een hoge dosering. De eliminatiehalfwaardetijd schommelt rond 1 uur.
Onderzoeken inzake de werkzaamheid
Meetmethoden
Voor het vaststellen van de werkzaamheid van middelen
bij de ziekte van Alzheimer heeft de Amerikaanse Food and Drug
Administration (FDA) als minimum eis gesteld dat zowel verbetering bij
cognitieve tests als een klinisch betekenisvolle verbetering aangetoond
moet zijn.[8] Voor de meting van het cognitief functioneren is de
Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Portion, kortweg
ADAS-Cog-score, algemeen geaccepteerd. De ADAS-Cog-score loopt van 0-70
punten en valt hoger uit naarmate de cognitieve functie slechter is.[7]
Gemiddeld neemt de ADAS-Cog-score bij patiënten met de ziekte van Alzheimer
per jaar toe met 7 tot 8 punten.[7] De Clinician's Interview-Based
Impression of Change, of CIBIC-plus-score, wordt in de meeste
onderzoeken gebruikt om de verandering in globale klinische status ten
opzichte van een uitgangsmeting weer te geven. De CIBIC-plus-score loopt
van 0 tot 7 en wordt vastgesteld door een onafhankelijke clinicus die
alleen de beschikking heeft over gegevens betreffende de uitgangsmeting.
Een score van 1 geeft aan dat de patiënt zeer sterk is vooruitgegaan, 4
betekent geen verandering en 7 betekent dat de patiënt zeer sterk is
verslechterd.
In de dagelijkse klinische praktijk wordt het cognitief functioneren doorgaans uitgedrukt met behulp van de Mini Mental State Examination
score (MMSE). Naarmate lager op de 30-punts MMSE-schaal wordt gescoord, is er sprake van een slechtere cognitieve functie.
De FDA heeft voor het vaststellen van de werkzaamheid van Alzheimer-medicijnen de eis gesteld dat zowel tenminste 4 punten verbetering op de ADAS-Cog-score als een score van maximaal 3 punten op de CIBIC-plus-schaal aangetoond moet zijn.
Donepezil
De werkzaamheid van donepezil is onderzocht in een
tweetal fase-III-onderzoeken met een duur van respectievelijk 12 en 24
weken. In het 12 weken durend onderzoek werden 468 patiënten met lichte tot
matige dementie (MMSE-score variërend van 8-28, gemiddeld 19)
ingesloten. De behandeling bestond uit placebo, 5 mg donepezil of 10 mg
donepezil. Voor de maximale dosering werd een geblindeerd titratieschema
toegepast waarbij de eerste week 5 mg werd toegediend met daarop volgend 10
mg gedurende de overige weken. Na 12 weken waren op basis van
intention to treat de gemiddelde verschillen tussen de placebo- en de
5 mg en 10 mg donepezil-groep respectievelijk 2,5 en 3,1 eenheden op
de ADAS-Cog-schaal (+0,4 versus -2,1 (5 mg) en -2,7 (10 mg)). Op de
CIBIC-plus-schaal was deze afwijking van placebo respectievelijk 0,3 (5 mg)
en 0,4 (10 mg) eenheden (4,2 versus 3,9 (5 mg) en 3,8 (10 mg)). In de
placebogroep viel 7% van de patiënten voortijdig uit het onderzoek, in de 5
mg groep 10% en in de 10 mg groep 18%. Het staken binnen de 10 mg groep
hield in de helft van de gevallen verband met het optreden van
bijwerkingen. De gemeten verschillen waren na een wash-out periode
van drie weken niet meer aantoonbaar.[9]
Het 24 weken durend onderzoek was in opzet vergelijkbaar. In
totaal werden 473 patiënten met lichte tot matige dementie (MMSE gemiddeld
19) behandeld met placebo, 5 mg of 10 mg donepezil. Via een
geblindeerd titratieschema werd de 10 mg dosering na een week bereikt.
Primaire effectparameters waren ADAS-Cog- en CIBIC-plus-scores. Kwaliteit
van leven werd meegenomen als secundaire effectparameter. Na 24 weken waren
de gemiddelde verschillen in ADAS-Cog-score tussen de placebo- en de 5
mg en 10 mg groepen respectievelijk 2,5 en 2,9 eenheden (+1,8 versus
-0,7 (5 mg) en -1,1 (10 mg)). De gemiddelde CIBIC-plus-score verschilde
in beide behandelgroepen 0,4 punten met de placebogroep (4,5 versus 4,1
en 4,1). De metingen van de kwaliteit van leven waren niet eenduidig en
statistisch niet significant. Door 20% van de patiënten in de placebogroep,
15% in de 5 mg groep en 32% in de 10 mg groep werd de volledige studieduur
niet gehaald. In de 10 mg groep was bij 16% het voortijdig
stoppen gerelateerd aan bijwerkingen. Na een wash-out periode van zes
weken waren geen verschillen meer tussen de groepen aantoonbaar.[10]
Rivastigmine
Van rivastigmine (ENA 713) is tot nu toe slechts één
fase-III-onderzoek gepubliceerd. In dit onderzoek werden in totaal 699
patiënten met lichte tot matige dementie (MMSE gemiddeld 20) ingesloten. De
studie bestond uit een dosistitratiefase van zeven weken gevolgd door
een flexibele dosisfase van week 8 tot 26. De behandeling bestond uit
placebo, 1-4 mg rivastigmine of 6-12 mg rivastigmine per dag. Gedurende de
dosistitratiefase werd wekelijks de dosis opgehoogd. Bij het optreden van
bijwerkingen mocht een dosis gedurende twee weken worden aangehouden;
dosisvermindering was niet toegestaan. Aan het eind van de titratiefase
moesten de patiënten tenminste de laagste dosering binnen het toegestane
dosisbereik verdragen (1 mg in de 1-4 mg groep, 6 mg in de 6-12 mg
groep). Gedurende de flexibele dosisfase kon de dosis verder worden
opgehoogd of bij optreden van bijwerkingen worden verlaagd, mits de
dosering binnen het toegestane dosisbereik bleef. De effectiviteit werd
gemeten met de ADAS-Cog- en de CIBIC-plus-score. Voor het meten van
veranderingen in algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) werden
metingen verricht op de Progressive Deterioration Scale (PDS). Deze
meting, bestaande uit 27 vragen, werd op visual-analog schaal
ingevuld door de hulpverlener/verzorger. Na 26 weken waren de gemiddelde
verschillen in ADAS-Cog-score tussen de placebo- en de 1-4 mg en 6-12 mg
groepen respectievelijk 1,73 en 3,87 eenheden (-4,09 versus -2,36
(1-4 mg) en -0,31 (6-12 mg)). De gemiddelde CIBIC-plus-score
verschilde achtereenvolgens 0,26 en 0,29 met de placebogroep (0,49 versus
0,23 (1-4 mg) en 0,20 (6-12 mg)). Op de PDS-schaal was het gemiddelde
verschil met placebo -0,29 in de lage-dosisgroep en +3,38 in de
hoge-dosisgroep (-4,90 versus -5,19 (1-4 mg) en -1,52 (6-12 mg)). Het
percentage patiënten dat voortijdig stopte was 16% in de placebogroep, 15%
in de lage-dosis- en 35% in de hoge-dosisgroep. Uitval was in de 6-12 mg
groep in 80% van de gevallen het gevolg van het optreden van
bijwerkingen.[11]
Interpretatie van onderzoeksresultaten
De intention to treat analyses geven gemiddelde
resultaten voor de verschillende behandelgroepen. De clinicus is echter
geïnteresseerd in de respons bij de individuele patiënt. Een minderheid van
de patiënten die met cholinesterase-remmers zullen worden behandeld, zal
merkbaar verbeteren. Het percentage patiënten dat voldeed aan de FDA-eis
dat zowel tenminste 4 punten verbetering op de ADAS-Cog-score als een score
van maximaal 3 punten op de CIBIC-plus-schaal aangetoond moet zijn, bedroeg
in het rivastigmine-onderzoek in de 6-12 mg groep 10% tegen 6% in de
placebogroep.[11] Voor donepezil zijn deze gegevens niet beschikbaar.
Stabilisatie of vermindering van progressie kan echter ook een effect zijn,
maar percentages patiënten die zowel cognitief (ADAS-Cog 
0) als klinisch
(CIBIC-plus 
3) niet achteruitgaan, worden in de onderzoeken niet
genoemd. Wel worden percentages genoemd voor de afzonderlijke schalen, maar
de vertaling hiervan naar de klinische praktijk is onduidelijk. Een
verantwoord oordeel over de plaats van cholinesteraseremmers bij de
behandeling van de ziekte van Alzheimer is op basis van tot nu toe
gepubliceerd onderzoek niet mogelijk. Daarbij is het wederom ontstellend te
constateren dat registratie plaatsvindt ondanks een minimum aan
gepubliceerde studies.
Als toch behandeling met cholinesteraseremmers wordt overwogen, dient in elk geval vroege evaluatie (na twee tot drie weken) van bijwerkingen plaats te vinden en na drie tot zes maanden van de werkzaamheid. Geadviseerd wordt met de toediening van het middel te stoppen bij non-respons, slechte tolerantie, slechte compliance of snelle progressie van de aandoening.[8] De behandeling zal moeten plaatsvinden door een arts met kennis van en ervaring met de diagnostiek en de behandeling van dementie.
De belangrijkste bijwerkingen van donepezil zijn misselijkheid, braken, anorexie, diarree, dyspepsie, constipatie, spierkrampen en slapeloosheid, hoewel ook slaperigheid kan optreden.
De meest voorkomende bijwerkingen van rivastigmine zijn asthenie, anorexie, duizeligheid, misselijkheid, braken en slaperigheid. Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn buikpijn, agitatie, verwarring, depressie, diarree, dyspepsie, hoofdpijn, slapeloosheid, toegenomen transpiratie, malaise, gewichtsverlies en tremor.[12] Voor zowel donepezil als rivastigmine is tot nu toe geen melding gemaakt van levertoxiciteit.
Cholinesteraseremmers kunnen de effecten van succinylcholine-achtige spierrelaxantia tijdens anesthesie versterken. Combinatie van cholinesteraseremmers met andere cholinomimetica moet worden vermeden.[12]
Voor zowel donepezil als rivastigmine zijn tot nu toe geen specifieke geneesmiddelinteracties bekend, ondanks het feit dat donepezil via het cytochroom-P450-systeem wordt gemetaboliseerd.
Contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen
Voorzichtigheid is geboden bij toepassing van cholinesteraseremmers bij sick-sinus syndroom, afwijkingen in de hartgeleiding, ulcus pepticum in de anamnese, obstructie van de urinewegen, convulsies in de anamnese, astma of chronisch-obstructieve longziekten.[13] Het gebruik van cholinesteraseremmers bij andere vormen van dementie is niet onderzocht en wordt derhalve ontraden. De diagnose Alzheimer dient gesteld te worden aan de hand van de geldende richtlijnen. De behandeling kan alleen plaatsvinden bij voldoende mantelzorg (bewaking op geneesmiddeleninname).
De veiligheid van rivastigmine en donepezil tijdens zwangerschap en lactatie is nog niet vastgesteld.[12] Gezien de leeftijdsopbouw van de patiëntenpopulatie zal dit in de praktijk geen problemen opleveren.
Handelspreparaten, dosering en prijs
Donepezil is momenteel in Nederland alleen op artsenverklaring verkrijgbaar bij de firma Pfizer onder de merknaam Aricept® in tabletten van 5 mg en 10 mg. De verstrekking is kostenloos tot maximaal 1 mei 1999. De behandeling bestaat aanvankelijk uit 5 mg donepezil eenmaal daags, vlak voor het slapen gaan. De dosering wordt na een maand opgehoogd tot 10 mg eenmaal daags, mits de patiënt dit verdraagt.
Rivastigmine wordt door de firma Novartis op de markt gebracht onder de merknaam Exelon® in tabetten van 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg en 6 mg. De startdosis bedraagt twee maal daags 1,5 mg. Wanneer deze dosering na twee weken goed verdragen wordt, kan de dosis verhoogd worden tot twee maal daags 3 mg. Verdere verhogingen tot 4,5 mg en vervolgens 6 mg twee maal daags kunnen - als de patiënt dit verdraagt - worden overwogen. De effectieve dagdosering bedraagt 6 tot 12 mg per dag.
Prijzen (apotheek-inkoop excl. BTW, KNMP-taxe januari 1999)
Informatie aan de patiënt
| stofnaam |
preparaat |
prijs/stuk |
GVS-limiet
|
|---|---|---|---|
| rivastigmine | Exelon® 1,5 mg | f 3,50 | f 3,38 |
| Exelon® 3 mg | 3,50 | 3,38 | |
| Exelon® 4,5 mg | 3,50 | 3,38 | |
| Exelon® 6 mg | 3,50 | 3,38 | |
| donepezil | Aricept® 5 mg | nog niet bekend | |
| Aricept® 10 mg | nog niet bekend |
De patiënt en de familie en/of verzorgers moeten duidelijk geïnformeerd worden over de verwachte effecten van het voorgeschreven middel. Door de beschikbaarheid van deze middelen op de Nederlandse markt is de kans aanwezig dat bij de patiënt en de familie/verzorgers valse hoop wordt gecreëerd. De patiënt en familie/verzorgers moet duidelijk gemaakt worden dat er slechts beperkte effecten van de behandeling verwacht mogen worden.
De effecten van cholinesteraseremmers op de symptomen van de ziekte van Alzheimer zijn beperkt. Een definitief oordeel over de plaats van cholinesteraseremmers in de behandeling van de ziekte van Alzheimer is op basis van tot nu toe gepubliceerd onderzoek niet mogelijk. Een klein percentage patiënten lijkt waarneembaar te verbeteren. Echter de groep Alzheimer-patiënten die baat zal hebben bij deze middelen is vooraf (nog) niet te bepalen. Als behandeling met cholinesteraseremmers wordt overwogen, dient dit te gebeuren door een terzake kundig arts en dient in elk geval strikte evaluatie van bijwerkingen en werkzaamheid plaats te vinden.
1 ;Misson J, Kendall MJ. Therapeutic advances: donepezil for the treatment of Alzheimer's disease. J ClinPharm Ther 1997;22:251-255.
2 ;Farlow MR. Etiology and pathogenesis of Alzheimer's disease. Am J Health Syst Pharm 1998;55:S5-S10.
3 ;Shintani EY, Uchida KM. Donepezil: An cholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease. Am J Health Syst Pharm 1997;54:2805-2810.
4 ;Cummings JL et al. Alzheimer's disease: etiology, pathofysiology, cognitive reserve and treatment opportunities. Neurology 1998;51:S2-S17.
5 ;Simonson W. Promising agents for treating Alzheimer's disease. Am J Health Syst Pharm 1998;55:S11-S16.
6 ;Sikkens H. Tacrine: for the few, but we don't know for which few. Pharm Sel 1995;11:102-105.
7 ;Jann MW. Pharmacology and clinical efficacy of cholinesterase inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1998;55:S22-S25.
8 ;Verhey FRJ et al. Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer: voorlopige aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:2091-2095.
9 ;Rogers SL et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease. Arch Intern Med 1998;158:1021-1031.
10 ;Rogers SL et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Neurology 1998;50:136-145.
11 ;Corey-Bloom et al. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1:55-65.