diarree na een vette hap

M.H. Bijker, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Orlistat is tot nu toe het enige geregistreerde middel voor de behandeling van obesitas in combinatie met een caloriearm dieet. Het middel is goedgekeurd voor een beperkte toepassing: voor patiënten met een Body Mass Index (BMI)  30 kg/m² (28 kg/m² met risicofactoren), die op een caloriebeperkt dieet in vier weken minstens 2,5 kg zijn afgevallen. Wanneer die patiënten na twaalf weken behandelen minder dan 5 kg zijn afgevallen, moet de behandeling met orlistat worden gestaakt. Door remming van het enzym lipase voorkomt orlistat de afbraak van vetten in de resorbeerbare componenten glycerol en vetzuren. De vetabsorptie vermindert daardoor met 30%. Orlistat werkt lokaal en wordt vrijwel niet geabsorbeerd. Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gastro-intestinaal van aard. Hoewel de effectiviteit van orlistat uit gepubliceerde studies is gebleken, is de klinische relevantie nog niet duidelijk. Voor meer duidelijkheid zijn lange-termijnstudies nodig, waarbij primaire eindpunten zoals het effect op mortaliteit en morbiditeit zijn getoetst. Vooralsnog blijft de hoeksteen van de behandeling van obesitas het volgen van een energiebeperkt dieet eventueel met de hulp van een diëtiste.

Abstract

Orlistat is the only drug registered to date for the treatment of obesity in combination with a low calorie diet. It is approved only for use in patients with a Body Mass Index (BMI) 30 kg/m² (or 28 kg/m² in combination with risk factors) who have lost at least 2.5 kg in 4 weeks on a calorie-restricted diet. If a patient loses less than 5 kg after 12 weeks, then orlistat should be withdrawn. Orlistat works by inhibiting the enzyme lipase, which breaks fats down into glycerol and fatty acids, which are then re-absorbed. In this way the absorption of fat is reduced by 30%. Orlistat works locally and is hardly absorbed. Its main side effects are gastrointestinal. Although publications have shown that orlistat is effective, its clinical relevance is not yet clear. Long-term studies are needed to determine this and should include mortality and morbidity as primary end-points. At the moment a calorie-restricted diet, if necessary under the supervision of a dietitian, remains the cornerstone of the treatment of obesity.

Pharm Sel 1999;15:24-27.

Met de groter wordende welvaart neemt de kans op het ontstaan van zogenaamde 'welvaartsziekten' toe. Tot één van deze 'ziekten' kan obesitas of vetzucht gerekend worden. In toenemende mate wordt obesitas een probleem voor de publieke gezondheid. Het toegenomen cardiovasculaire risico van obese patiënten is hierbij de grootste zorg. In Nederland is de obese populatie tussen 1980 en 1992 met 15% toegenomen.[1]

Genetische factoren spelen een rol bij het ontstaan van obesitas, maar het voedingspatroon en de levensstijl van de patiënt zijn in veel grotere mate bepalend. Vanwege het hoge energiegehalte van vet is een voedingspatroon dat veel vet bevat een bron van gewichtstoename vooral in combinatie met een inactieve levensstijl. Een vetarm dieet is de oplossing voor gewichtsvermindering, ware het niet dat zo'n dieet voor veel mensen niet aantrekkelijk is.[1 ;2] Voor de obese patiënt zou een 'afval-pil' uitkomst bieden.

In het verleden is er gebruik gemaakt van eetlustremmende middelen ter ondersteuning van een energiebeperkt dieet. Een aantal jaren terug zijn de eetlustremmers Ponderal^® en Isomeride^® uit de handel gehaald vanwege het mogelijke verband tussen het gebruik van deze middelen en hartklepdefecten. Deze eetlustremmers zijn afgeleiden van amfetamine. De werking berust op een verhoogde aanwezigheid van serotonine in de synapsspleet door verhoogde afgifte van serotonine uit de zenuwuiteinden en remming van de presynaptische heropname. De regeling van het lichaamsgewicht staat onder andere onder controle van serotonine. De inname van koolhydraten doet via een aantal tussenstappen de concentratie van serotonine in de hersenen stijgen. Hierdoor ontstaat een verzadigingsgevoel. Vanwege de kans op gewenning is langdurig gebruik van deze middelen niet mogelijk. Onlangs is de laatste eetlustremmer, mazindol, van de markt gehaald. Mazindol is een tricyclische verbinding met een chemische structuur, die niet op amfetamine lijkt. De farmacologische effecten zijn echter gelijk aan die van de hiervoor beschreven eetlustremmers.[3] Orlistat is het enige middel dat geregistreerd is voor obesitas. De registratie kent een beperking: alleen voor patiënten met een Body Mass Index (BMI) 30 kg/m² (28 kg/m² met risicofactoren), die op een caloriebeperkt dieet in vier weken minstens 2,5 kg zijn afgevallen. Bij minder dan 5 kg afvallen na twaalf weken behandelen moet de toepassing van orlistat gestaakt worden.

Farmacologie

Dynamiek

Orlistat behoort tot een groep van stoffen die ingezet kan worden bij de behandeling van obesitas. Orlistat remt in het maagdarmkanaal het enzym lipase, dat een rol speelt bij de vertering van vetten in resorbeerbare componenten: glycerol en vetzuren. De werking van orlistat berust op een competitief antagonisme om de actieve serine plaats op het lipasemolecuul. De ² -lactonring in het orlistatmolecuul is essentieel voor de werking. Lipase herkent orlistat als een 'normaal substraat', dat wil zeggen als een triglyceridemolecuul, en vormt hiermee een stabiel complex. Op deze manier is er geen lipase beschikbaar voor de vertering van vetten uit ons voedsel. Het resultaat is een absorptievermindering van vet met 30%.[4 ;5]

Kinetiek

Orlistat wordt beperkt geabsorbeerd en gemetaboliseerd. Circa 1% van de toegediende dosis wordt via het maagdarmkanaal in het lichaam opgenomen. Het metabolisme van orlistat vindt voornamelijk plaats in de wand van het maagdarmkanaal. Hierbij ontstaan twee metabolieten, die farmacologisch gezien niet actief zijn. Van de systemisch geabsorbeerde orlistat wordt 43% omgezet in metabolieten, die tezamen met onveranderd orlistat via de gal worden uitgescheiden. Eliminatie van niet geabsorbeerd orlistat (97% van de dosis) vindt voornamelijk onveranderd plaats via de faeces.

Vanwege de minimale absorptie en het niet bestaan van een goed omschreven systemische farmacokinetiek kan het distributievolume niet bepaald worden. Geresorbeerd orlistat is voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten.

Het effect van orlistat bij patiënten met lever- en nierfuntiestoornissen is niet onderzocht, evenmin als het gebruik bij kinderen en bejaarde patiënten.[4 ;5 ;6]

Klinisch onderzoek

De effectiviteit en veiligheid van orlistat is in een tweetal klinische studies onderzocht. Eén van deze studies is recent gepubliceerd in The Lancet. Hierin werden 743 patiënten met een BMI tussen 28 en 47 kg/m² ingedeeld in twee behandelingsgroepen (geen verdere inclusiecriteria). Het ging om een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, waarin een groep patiënten behandeld werd met placebo en een groep met drie maal daags een capsule van 120 mg orlistat. Beide groepen kregen tevens een dieet met een laag caloriegehalte (t.o.v. gebruikelijk). Na een jaar behandeling bleek de gewichtsdaling in de orlistatgroep significant (p < 0,001) groter te zijn dan de gewichtsdaling in de placebogroep. De patiënten uit de orlistatgroep vielen gemiddeld 10,3 kg (10,2% t.o.v. startgewicht) af en de patiënten uit de placebogroep gemiddeld 6,1 kg (6,1%). Na één jaar behandelen met orlistat had 9,3% van de behandelde patiënten meer dan 20% aan gewicht verloren (placebo: 2,1%). 29,5% van de patiënten verloor een gewicht van meer dan 10%, maar minder dan 20% (placebo: 15,6%). Deze studie werd na het eerste jaar van behandelen voortgezet met een groep patiënten die in het eerste jaar voor meer dan 75% therapietrouw waren geweest. De deelnemers werden, na randomisatie, opnieuw ingedeeld in een placebo- en een orlistatgroep. In dit tweede jaar volgden beide groepen een eucalorisch dieet. De patiënten die overgingen van placebo naar orlistat verloren gemiddeld 0,9 kg en de patiënten die placebo bleven gebruiken, kwamen gemiddeld 2,5 kg aan in gewicht. De orlistat-placebogroep en de orlistat-orlistatgroep kwamen beide aan in gewicht. Hier werden vreemd genoeg geen cijfers genoemd. Uit deze laatste waarneming blijkt de essentiële waarde van het dieet voor personen die gewicht willen verliezen!

Het percentage uitvallers was na één jaar studie in de placebogroep 24% en in de orlistatgroep 18%. In de placebogroep wordt het percentage uitvallers bepaald door uitval als gevolg van 'gebrek aan effect' en therapieontrouw. Ten opzichte van de placebogroep is het percentage uitvallers als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen in de orlistatgroep groter (3,5% tegenover 0,6%). Aan het einde van het tweede onderzoeksjaar bleek het percentage uitvallers in beide groepen gelijk te zijn (placebo versus orlistat is 17% versus 18%). Het uitvalpercentage als gevolg van gastro-intestinale bijwerkingen was in de orlistatgroep nog steeds groter (15,3%) dan in de placebogroep (4,7%).

In het bovenbeschreven onderzoek bleken de serumconcentraties van vetoplosbare vitaminen te dalen tijdens orlistatgebruik. Deze dalingen waren zo marginaal dat er geen supplementatie nodig was.[1] Verder onderzoek hiernaar is noodzakelijk.

In een andere één jaar durende klinische studie werden 391 diabetes mellitus type II patiënten met een BMI tussen 28 en 40 kg/m² onderzocht op gewichtsverlies, lipidenspectrum en glucoseregulatie. Het ging om een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek, waarin de patiënt drie maal daags 120 mg orlistat kreeg toegediend of placebo. Beide groepen werden behandeld met sulfonylureumderivaten en werden op een laag-calorisch dieet gezet. Uit dit onderzoek bleek eveneens dat orlistat voor significant meer gewichtsverlies zorgde dan placebo (placebo: 4,3%; orlistat: 6,2%). De HbA_1c-waarden daalden significant in de orlistatgroep en stegen in de placebogroep (0,28% versus 0,18%) maar het verschil is klinisch niet relevant. Orlistattherapie verlaagde het totale cholesterol- en het LDL-cholesterolgehalte, evenals de LDL/HDL-ratio en het triglyceridengehalte. Het ging hier om marginale dalingen, die klinisch niet relevant zijn.[7]

Bijwerkingen

De bijwerkingen van orlistat zijn voornamelijk gastro-intestinaal van aard. De volgende bijwerkingen zijn gezien in frequenties die uiteenlopen van 6-30%: flatulentie met verlies van ontlasting, sterke defecatiedrang, frequentere defecatie en faecale

incontinentie. De incidentie van deze bijwerkingen daalt bij langer gebruik van orlistat, waarschijnlijk omdat orlistatgebruikers 'afleren' vette voedingsbestanddelen te nuttigen. Andere bij de behandeling voorkomende bijwerkingen met een frequentie groter dan 2% en met een incidentie van meer dan 1% ten opzichte van placebo, waren pijn in de buik, flatulentie, vloeibare ontlasting, zachte ontlasting, pijn in het rectum, aandoening van tanden en/of tandvlees, infectie van de bovenste en/of onderste luchtwegen, influenza, hoofdpijn, onregelmatige menstruaties, angst, vermoeidheid, urineweginfecties.[8]

Interacties

Het gecombineerde gebruik van orlistat met fibraten, acarbose, biguaniden of eetlustremmende geneesmiddelen wordt niet aanbevolen vanwege het ontbreken van gegevens.[8] Er zijn geen interacties waargenomen bij gelijktijdige inname van orlistat met de lipofiele geneesmiddelen digoxine, fenytoïne, warfarine en orale anticonceptiva en bij gelijktijdige inname van orlistat met nifedipine met gereguleerde afgifte, nifedipine met vertraagde afgifte of alcohol. Een belangrijke kanttekening is de kleine populatie (12 vrijwilligers), waarmee deze interactiestudies zijn uitgevoerd.[8 ;9 ;10 ;11 ;12]

Wanneer orlistat wordt gebruikt tezamen met pravastatine (Selektine^®) is de kans op dosis-afhankelijke bijwerkingen van pravastatine, waaronder rhabdomyolysis, toegenomen; dit in verband met verhoogde bloedspiegels van pravastatine (stijging is 30%).[8]

Het is mogelijk dat de absorptie van vetoplosbare vitaminen wordt verminderd door orlistatgebruik.

Contra-indicaties

Orlistat moet niet gebruikt worden wanneer er sprake is van een chronisch malabsorptiesyndroom en/of cholestasis. Bij bekende overgevoeligheid voor orlistat of één van de andere bestanddelen in het geneesmiddel is orlistat gecontraïndiceerd. Het geven van borstvoeding is een contra-indicatie vanwege het ontbreken van gegevens.[8]

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik van orlistat tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Het gebruik van orlistat tijdens de zwangerschap wordt daarom ontraden alhoewel er tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven zijn gezien.

Het is onbekend of orlistat uitgescheiden wordt in de moedermelk. Het geven van borstvoeding is als een contra-indicatie aangemerkt.[8]

Preparaat, dosering en prijzen

Orlistat wordt geproduceerd door Hoffmann-La Roche onder de merknaam Xenical^® en is voorlopig beperkt beschikbaar. Xenical^® wordt geleverd in capsules van 120 mg. De capsules worden geleverd in doordrukstrips in een verpakking van 84 stuks. Xenical^® is niet opgenomen in het geneesmiddel-vergoedingssysteem en kost f 161,48 (apotheekinkoopprijs van januari) per 84 stuks. De dosering van Xenical^® is drie maal daags een capsule van 120 mg voor, tijdens of binnen 1 uur na de maaltijden.[8]

Voorlichting aan de patiënt

De aanbevolen dosering bedraagt 1 capsule van 120 mg, direct vóór, tijdens of binnen 1 uur na elke maaltijd. De patiënt kan gewezen worden op de bijwerkingen: winderigheid met verlies van ontlasting, diarree, vettige ontlasting. Na een erg vette maaltijd kunnen deze bijwerkingen erger zijn. Over het algemeen zijn de bijwerkingen mild en van voorbijgaande aard. Wijs de patiënt op de hoeksteen van de behandeling van obesitas: het goed blijven volgen van het dieet onder begeleiding van een diëtiste.

Conclusie

Orlistat is op dit moment het enige middel dat geregistreerd is voor de behandeling van obesitas. In placebogecontroleerd onderzoek is na één jaar behandelen in combinatie met een dieet een gewichtsreductie van gemiddeld 10% gezien in de orlistatgroep, terwijl voor de placebogroep een percentage van 6% wordt gezien. In het tweede behandelingsjaar blijkt het effect niet aan te houden. Onduidelijk is nog wat het effect is op de absorptie van allerlei essentiële voedingsbestanddelen, met name vetoplosbare vitaminen, en op de absorptie van lipofiele geneesmiddelen. Tot nu toe is de klinische relevantie van orlistatgebruik niet duidelijk. Orlistat lijkt een vrijbrief voor de patiënt om te kunnen blijven eten en hierbij toch af te vallen. Dit is een volstrekt verkeerde benadering van het probleem. Overigens gaat de orlistattherapie f 2,- per capsule kosten, dit voorlopig nog voor rekening van de patiënt. Vooralsnog blijft de hoeksteen van de behandeling van obesitas het volgen van een strikt dieet al dan niet met hulp van een diëtiste. Tenslotte komt toch elk pondje door het mondje.

Literatuur

1 ;Sjöström L et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:167-172.

2 ;Gaal, LF van et al. Efficacy and tolerability of orlistat in the treatment of obesity: a 6 month dose-ranging study. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:125-132.

3 ;Farmacotherapeutisch Kompas 1998:1029-1031.

4 ;Guerciolini R. Mode of action of orlistat. Int J Obesity 1997;21:S12-S23.

5 ;McNeely W. Orlistat. Drugs 1998;56(2):241-249.

6 ;Zhi J et al. Metabolic Profiles of Minimally Absorbed Orlistat in Obese/Overweight Volunteers. J Clin Pharmacol 1996;36(11):1006-1011.

7 ;Hollander PA et al. Role of Orlistat in the Treatment of Obese Patients With Type II Diabetes. Diabetes Care 1998;21(8):1288-1294.

8 ;Deel IB van het registratiedossier Xenical^®. Hoffmann-La Roche.

9 ;Zhi J et al. The Effect of Orlistat on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol 1996;36(7):659-666.

10 ;Melia AT et al. The Effect of Orlistat on the Pharmacokinetics of Phenytoin in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol 1996;36(7):654-658.

11 ;Hartmann D et al. Lack of interaction between orlistat and oral contraceptives. Eur J Clin Pharmacol. 1996;50:421-424.

12 ;Melia AT et al. The Influence of Reduced Dietary Fat Absorption Induced by Orlistat on the Pharmacokinetics of Digoxin in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol. 1995;35(8):840-843.