what goes up must come down?

H.S. Lau, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Erectiele dysfunctie (ED) is een vaak voorkomende aandoening die tot nu toe vaak onvoldoende werd behandeld. Redenen voor de onderbehandeling zijn de schroom van patiënten om hun probleem te bespreken met de arts en het ontbreken van een eenvoudige en/of effectieve therapie. Sildenafil is een nieuw oraal middel dat selectief het enzym fosfodiësterase subtype 5 remt en hierdoor een erectie mogelijk maakt c.q. in stand houdt. Seksuele prikkeling is noodzakelijk voor het gewenste effect. In klinisch onderzoek is sildenafil werkzaam gebleken bij erectiele dysfunctie van verschillende etiologie. De belangrijke bijwerkingen zijn hoofdpijn, dyspepsie en een verstopte neus; deze zijn zelden reden om de therapie te stoppen. Bij nitraattherapie is sildenafil gecontraïndiceerd vanwege het risico op sterke bloeddrukdaling. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cardiaal gecompromitteerd zijn, patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen en patiënten met alcohol- of drugsmisbruik. Aangezien sildenafil niet wordt vergoed, moet deze effectieve therapie door de patiënt zelf worden betaald.

Abstract

Erectile dysfunction is a common problem that has often not been treated adequately, mainly because of hesitancy to discuss the problem with a doctor and because of a lack of simple and/or effective treatment. Sildenafil is a new oral agent that selectively inhibits the enzyme phosphodiesterase subtype 5. In this way it makes an erection possible or sustains an erection, but only if the person is sexually aroused. It has proven to be clinically effective against erectile dysfunction due to various causes. The most important side effects are headache, dyspepsia, and nasal congestion, but these side effects are seldom a reason to stop treatment. Sildenafil is contraindicated when nitrates are being used because of the risk of severe hypotension. It should be used with caution in patients with compromised cardiac function, in patients with severely disturbed liver or kidney function, and in patients who abuse alcohol or drugs. Because sildenafil is not covered by national health insurance, patients have to pay for this effective drug themselves.

Pharm Sel 1999;15:37-40.

Sinds de eerste berichten dat er een effectief en eenvoudig toe te passen middel tegen erectiestoornissen beschikbaar zou komen, is de media-aandacht voor sildenafil gigantisch geweest. Dit werd niet alleen veroorzaakt door de onvermijdelijke associaties met sex, maar ook door de hoge prevalentie van een erectiele dysfunctie (ED). Hieronder wordt verstaan het onvermogen om een erectie te krijgen en te behouden, voldoende voor bevredigende seksuele activiteit. In een Amerikaanse studie werd gevonden dat 52% van de mannen van 40-70 jaar enige vorm van erectiele dysfunctie heeft.[1] De prevalentie van matige en volledige ED was respectievelijk 25 en 10%. Het voorkomen van een ED is leeftijdsafhankelijk: 5% van de 40-jarige mannen geeft aan een volledige ED te hebben, terwijl dit bij 15% van de 70-jarige mannen wordt gevonden. De aandoening wordt vaker gezien bij een aantal chronische ziektebeelden zoals diabetes, hypertensie, hyperlipidemie en depressiviteit. Ook is het gebruik van bepaalde medicamenteuze therapie zoals ² -blokkers in verband gebracht met het optreden van een ED. Vaak spelen meerdere, zowel organische als psychogene, factoren een rol bij het ontstaan van een ED.[2]

De normale fysiologie van een erectie start bij het optreden van lustgevoelens bij de man. Deze lustgevoelens leiden via neurogene signalen en voornamelijk parasympathische activatie tot dilatatie van arteriën en relaxatie van trabeculae in de zwellichamen (corpora cavernosa) van de penis, waardoor de erectie in stand wordt gehouden.[3] De veranderingen in doorbloeding worden gemedieerd door het vrijkomen van stikstofmonoxide uit postsynaptische parasympathische neuronen en endotheelcellen, en in mindere mate door remming van ± -adrenerge neuronen. Het vrijgekomen stikstofmonoxide stimuleert het enzym guanylaat cyclase in het arteriële en trabeculaire glad spierweefsel. Hierdoor neemt de concentratie cyclisch guanosine monofosfaat (GMP) toe en treedt relaxatie van de cellen op. Door afbraak van cyclisch GMP onder invloed van het enzym fosfodiësterase-subtype 5 (PDE5) neemt de erectie af.

Tot nu toe werd een adequate behandeling van ED vaak belemmerd door de schroom van mensen om met deze klachten naar de arts te stappen en het ontbreken van eenvoudige en/of effectieve therapie. De belangrijkste beschikbare middelen vóór de registratie van sildenafil zijn alprostadil, een prostaglandine, en Androskat^®, een combinatiepreparaat met papaverine en fentolamine. Beide preparaten hebben als belangrijkste nadeel dat ze via zelfinjectie in de penis moeten worden toegediend, wat voor veel mensen bezwaarlijk is.

Dat sildenafil klaarblijkelijk in een belangrijke behoefte voorziet, mag blijken uit het feit dat in de eerste drie maanden na registratie in de Verenigde Staten er 2,9 miljoen voorschriften werden uitgeschreven, waarvan 80% voor mannen van 50 jaar en ouder.[4] Op het internet leverde een zoekopdracht op 'Viagra' bijna 500.000 hits op, waaronder aanbiedingen voor receptverstrekkingen via de telefoon, reclame voor afrodisiaca, nieuwsberichten, ervaringsverslagen van Viagra^®-gebruikers, pornografie en grappen.[4]

Farmacologie

Dynamiek
Sildenafil is een selectieve remmer van het PDE5.[5] Dit enzym komt voornamelijk voor in de corpora cavernosa van de penis waar het verantwoordelijk is voor de afbraak van het onder invloed van stikstofmonoxide gevormde cyclisch GMP. Indien onder invloed van seksuele prikkels de stifstofoxide/cGMP-route wordt gestimuleerd, leidt remming van PDE5 door sildenafil tot verhoogde cGMP-spiegels.[3] Omdat de werking van sildenafil afhankelijk is van stikstofmonoxide-afgifte is seksuele prikkeling een voorwaarde voor het gewenste effect.

Het PDE5 wordt in relatief hoge concentraties gevonden in de corpora cavernosa en in vasculair, visceraal en tracheaal glad spierweefsel. De selectiviteit van sildenafil voor PDE5 ten opzichte van PDE2 (een isoenzym dat voornamelijk wordt aangetroffen in de adrenerge cortex), PDE3 (wordt voornamelijk gevonden in glad spierweefsel, bloedplaatjes en het hart) en PDE4 (wordt voornamelijk gevonden in de hersenen en lymfocyten van de long) is groot (> 1000-voudig). Ten opzichte van PDE1 (voornamelijk in hersenen, nier en glad spierweefsel) is de selectiviteit matig (> 80-voudig). De selectiviteit ten opzichte van PDE6, dat wordt aangetroffen in fotoreceptoren van de retina, is slechts 10-voudig. Dit is mogelijk de oorzaak van afwijkingen in de kleurperceptie die zijn waargenomen bij hogere sildenafil-doseringen.

Sildenafil veroorzaakt een kortdurende verlaging van de systolische (8-10 mmHg) en diastolische (5-6 mmHg) bloeddruk, met het maximale effect een uur na inname en een terugkeer naar de uitgangswaarde binnen vier uur na inname. De hypotensieve werking is niet leeftijdsgerelateerd en onafhankelijk van de dosis. Sildenafil heeft geen effect op de hartfrequentie.

Hoewel sildenafil geen directe invloed heeft op de plaatjesfunctie, veroorzaakt het wel een geringe versterking van het inhiberende effect van natrium nitroprusside (NO-donor) op de door ADP geïnduceerde plaatjesaggregatie ex vivo. Bij gezonde vrijwilligers werden geen effecten op de bloedingstijd en de protrombinetijd waargenomen van sildenafil, alleen of in combinatie met acetylsalicylzuur of met warfarine.[3]

Kinetiek
Na orale toediening wordt sildenafil snel geresorbeerd met een biologische beschikbaarheid van ongeveer 41% (bereik: 25-63%). Maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 30 tot 120 minuten (mediaan: 60 minuten) bij inname op de nuchtere maag.

De AUC en de Cmax nemen, binnen de aanbevolen doseringen van 25 tot 100 mg, proportioneel toe met de orale dosis.

Sildenafil en de belangrijkste circulerende N-desmethyl-metaboliet zijn sterk gebonden aan plasma-eiwitten (circa 96%). Het gemiddelde distributievolume van sildenafil na het bereiken van de steady state is 105 l. Bij gezonde vrijwilligers die enkele doses van 100 mg kregen toegediend, werd na 90 minuten minder dan 0,002% in het ejaculaat aangetroffen.

Sildenafil wordt grotendeels gemetaboliseerd in de N-desmethyl-metaboliet via het cytochroom P450-3A4 en in mindere mate via het cytochroom P450-2C9. Deze metaboliet, die circa 40% van de concentratie van de moederverbinding bereikt, heeft circa 50% van de activiteit van de moederverbinding. Verdere metabolisatie van de N-desmethyl-metaboliet vindt plaats met een eliminatiehalfwaardetijd van circa vier uur.

De totale lichaamsklaring van sildenafil is 41 l/uur, met een eliminatiehalfwaardetijd van drie tot vijf uur. Na orale of intraveneuze toediening van sildenafil vindt uitscheiding voor 80% van de toegediende dosis plaats als metaboliet via de faeces en voor 13% via de urine.[3 ;5]

Klinisch onderzoek

De registratie van sildenafil door de FDA is gebaseerd op gegevens uit 21 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trials waarbij meer dan 3000 mannen van 19 tot 87 jaar waren betrokken. Gemiddeld was de erectiele dysfunctie al vijf jaar aanwezig en van organische, psychogene of gemengde etiologie. Als belangrijkste effectiviteitsmaat in de belangrijkste studies werd gebruik gemaakt van een gestandaardiseerde vragenlijst met 15 items, de 'Internationale Index voor Erectiele Dysfunctie'. Samengevat concludeerde de FDA dat sildenafil leidde tot tenminste enige verbetering van de ED bij zeven van de tien mannen, dit in tegenstelling tot placebo, waar twee van de tien mannen enige baat bij hadden. Van de 21 onderzoeken zijn er tot dusver slechts enkele verschenen in tijdschriften met peer review. Het grootste onderzoek van Goldstein e.a. bestond uit twee delen.[6] In het dosisrespons-deelonderzoek kregen 532 mannen met een gemiddelde leeftijd van 58 jaar (bereik: 20-87 jaar) gedurende 24 weken placebo of verschillende doseringen sildenafil (25, 50 of 100 mg). In het tweede - dosisescalatie - deelonderzoek kregen 329 mannen (verschillend van diegenen uit het eerste deelonderzoek) met een gemiddelde leeftijd van 59 jaar (bereik: 26-81 jaar) gedurende 12 weken placebo of sildenafil met de mogelijkheid om op basis van effectiviteit en tolerantie de dosering sildenafil te verhogen tot maximaal 100 mg. Van deze 329 mannen werden 225 mannen geïncludeerd in een open label vervolgonderzoek van 32 weken. In beide deelonderzoeken kwam een organische oorzaak voor de ED het meest voor (55-78%); een psychogene oorzaak en een gecombineerde organisch/psychogene oorzaak werd in respectievelijk 9-16% en 13-31% aangetroffen. Vaak voorkomende begeleidende ziektebeelden waren hypertensie (24-30%), ischemische hartziekte (8-15%), hyperlipidemie (14-19%), radicale prostatectomie in de voorgeschiedenis (9-12%) en diabetes mellitus (8-15%).

Uit het dosisrespons-deelonderzoek bleek dat hogere doseringen sildenafil geassocieerd waren met een grotere verbetering van de ED. Bij mannen die 100 mg sildenafil kregen, was de score met betrekking tot het verkrijgen van een erectie na behandeling 100% hoger dan de uitgangswaarde (4,0 vs 2,0 bij een maximale score van 5). In de laatste vier weken van de dosisescalatie-studie was met sildenafil 69% van alle pogingen tot geslachtsgemeenschap succesvol, terwijl dit met placebo slechts 22% was (p<0,001). Het gemiddeld aantal succesvolle pogingen per maand was 5,9 met sildenafil en 1,5 met placebo. Het therapeutisch effect was voor de verschillende oorzaken van de ED vergelijkbaar. De belangrijkste bijwerkingen waren hoofdpijn, blozen en dyspepsie. Van de mannen voltooide 92% de vervolgstudie van 32 weken.

Rendel e.a. onderzochten de effectiviteit en veiligheid bij 268 mannen met diabetes mellitus en ED. Patiënten werden gerandomiseerd over sildenafil en placebo, waarbij de startdosering sildenafil 50 mg was, met de mogelijkheid de dosis naar 25 of 100 mg aan te passen op basis van de effectiviteit en tolerantie. Sildenafil werd naar behoefte een uur voor de geplande seksuele activiteit ingenomen, met een maximum van één dosering per dag. De studieduur was 12 weken. De effecten werden gemeten aan de hand van de 'Internationale Index voor Erectiele Dysfunctie' en de bijwerkingen werden gerapporteerd. Van de patiënten voltooide 252 (94%) de studie. Het percentage patiënten met een organische oorzaak voor ED was hoog (96%), wat kan worden verklaard uit de vasculaire en neurologische afwijkingen die optreden bij diabetes mellitus. De intention-to-treat analyse in week 12 liet zien dat 56% van de patiënten met sildenafil een verbetering van de erectiele functie aangaf, tegen 10% van de patiënten met placebo. Het percentage patiënten met tenminste één geslaagde poging tot seksuele gemeenschap was 61% in de sildenafilgroep tegen 22% in de placebogroep. Aan het einde van de studie gebruikte 93% de hoogste sildenafildosering van 100 mg. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (11% bij sildenafil, 2% bij placebo), dyspepsie (9% bij sildenafil, 0% bij placebo) en klachten van de luchtwegen die zich voornamelijk uitten als een verstopte neus (6% bij sildenafil, 2% bij placebo). De incidentie van cardiale klachten was in beide groepen vergelijkbaar (3% bij sildenafil, 5% bij placebo).

Om te bezien voor welke patiëntencategorieën sildenafil veilig kan worden toegepast, is het belangrijk om de uitsluitingscriteria in de belangrijkste onderzoeken te beschouwen. Deze uitsluitingscriteria waren anatomische afwijkingen van de penis, een primaire diagnose van een andere seksuele aandoening (bijvoorbeeld premature ejaculatie), beschadiging van het ruggemerg, een ernstige, onvoldoende met therapie gecontroleerde psychiatrische aandoening, een actief ulcus pepticum, alcohol- of drugsmisbruik, ernstige beenmerg-, nier- of leverfunctiestoornissen, een recent doorgemaakte (binnen zes maanden) beroerte of myocardinfarct en nitraattherapie.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen die tijdens klinisch onderzoek zijn gemeld, zijn hoofdpijn (12,8%), blozen (10,4%), dyspepsie (4,6%), een verstopte neus (1,1%) en visusstoornissen (1,9%). De aard van de bijwerkingen kan worden verklaard door de remming van het PDE5 (hoofdpijn, blozen, dyspepsie) en het PDE6 (visusafwijkingen). De bijwerkingen waren mild van aard en waren zelden reden om de therapie te staken. Een lichte en kort aanhoudende bloeddrukdaling treedt op zonder dat het hartritme verandert. Priapisme is niet gemeld.[5 ;6 ;7]

Vanwege de melding van 69 sterfgevallen bij de FDA onder sildenafilgebruik in de periode maart tot juli 1998 is er grote aandacht geweest voor eventuele cardiovasculaire bijwerkingen door sildenafil. In deze periode zijn 3,6 miljoen voorschriften voor sildenafil afgeleverd. De FDA heeft na grondige bestudering geen causaal verband tussen sildenafil en de gemelde sterfgevallen ontdekt of redenen gevonden om actie te ondernemen.[8]

Interacties

Sildenafil kan zowel farmacokinetische als farmacodynamische interacties aangaan met andere geneesmiddelen. Aangezien sildenafil voornamelijk wordt gemetaboliseerd via cytochroom P450-3A4 en in mindere mate via cytochroom P450-2C9, kunnen geneesmiddelen die deze enzymen remmen deklaring van sildenafil verminderen. Gelijktijdige toediening van remmers van het cytochroom P450 3A4 (erythromycine, cimetidine, ketoconazol) leidt tot een aanzienlijke daling van de plasmaklaring van sildenafil. Bij dergelijke combinaties van middelen wordt een startdosis van 25 mg aanbevolen. Remmers van andere isoenzymen van het cytochroom-P450-systeem (CYP-2C9 zoals tolbutamide, warfarine en fenytoïne, CYP-2D6 zoals serotonineheropnameremmers en tricyclische antidepressiva), thiazide en verwante diuretica, ² -receptorblokkers of middelen die het cytochroom-P450-systeem induceren, bleken geen klinisch significante invloed op de farmacokinetiek van sildenafil te hebben.[3]

Sildenafil is een zwakke remmer van cytochroom P450 in de isovormen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4. Gezien de plasmaconcentraties die na inname van de aanbevolen dosis sildenafil worden bereikt, is het onwaarschijnlijk dat de klaring van geneesmiddelen die door de genoemde iso-enzymen worden gemetaboliseerd, significant wordt beïnvloed.

Sildenafil heeft geen invloed op de door acetylsalicylzuur verlengde bloedingstijd. Er zijn geen gegevens over de interactie van sildenafil met niet-specifieke fosfodiësteraseremmers, zoals theofylline of dipyridamol.[5]

Contra-indicaties

Het gelijktijdig gebruik van sildenafil met stoffen die stikstofmonoxide afgeven, zoals nitraten, is gecontraïndiceerd vanwege de kans op een grote bloeddrukdaling. Sildenafil dient voorzichtig te worden toegepast door mannen voor wie seksuele activiteit fysisch belastend is, zoals patiënten met een recent doorgemaakt hartinfarct, instabiele angina pectoris of ernstig hartfalen. Sildenafil is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen of bij personen beneden 18 jaar.

Preparaat, dosering en prijzen

Sildenavil is in september 1998 in Nederland geregistreerd en wordt door Pfizer op de markt gebracht onder de naam Viagra^®. Het is geïndiceerd voor de behandeling van erectiele dysfunctie, waaronder wordt verstaan het onvermogen een erectie te krijgen en te behouden, voldoende voor bevredigende seksuele activiteit. Voor de werkzaamheid van sildenafil is seksuele prikkeling noodzakelijk. De aanbevolen dosering is 50 mg, in te nemen naar behoefte ongeveer één uur voorafgaand aan seksuele activiteit. Op grond van effectiviteit en de tolerantie kan de dosis worden verhoogd tot 100 mg of worden verlaagd naar 25 mg. De maximale aanbevolen dosis is 100 mg. De maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag.

Bij patiënten met een verminderde klaring (ouderen, creatinineklaring < 30 ml/min, leverfunctiestoornissen) wordt een begindosering van 25 mg aanbevolen. Op grond van effectiviteit en de tolerantie kan de dosis worden verhoogd tot 50 en 100 mg.

Sildenafil wordt niet vergoed volgens het GVS-systeem. Indien een patiënt bij een dosering van 25 of 50 mg voldoende effect ondervindt, kan hij geld besparen door een tablet met een hogere dosering te delen. Het nadeel daarbij is echter dat sildenafiltabletten geen breukstreep hebben.

Apotheek-inkoopprijs excl. BTW KNMP-taxe maart 1999

Voorlichting aan de patiënt

Sildenafil moet circa één uur voor de seksuele activiteit oraal worden ingenomen. Het is van belang te wijzen op de mogelijke bijwerkingen en dat deze in de regel mild van karakter zijn. De patiënt moet gewezen worden op de maximale dosis en de maximale doseringsfrequentie. Ook moeten cardiaal belaste patiënten gewezen worden op de mogelijke risico's van seksuele activiteit.

Conclusie

Erectiele dysfunctie is een aandoening met een aanzienlijke prevalentie. Tot nu toe werd adequate behandeling van ED vaak belemmerd door de schroom van mensen om met deze klachten naar de arts te stappen en het ontbreken van eenvoudige en/of effectieve therapie. Sildenafil is een oraal middel waarvan de effectiviteit en veiligheid bij ED van verschillende etiologie in diverse onderzoeken is gebleken. Bijwerkingen die kunnen optreden, betreffen voornamelijk hoofdpijn, dyspepsie, blozen, een verstopte neus en afwijkingen in de kleurperceptie. Deze bijwerkingen zijn mild van aard en geven zelden aanleiding tot staken van de therapie. Sildenafil is gecontraïndiceerd bij patiënten die nitraattherapie krijgen vanwege het risico op sterke bloeddrukdaling. Gezien de uitsluitingscriteria in de belangrijkste onderzoeken met sildenafil is onder andere voorzichtigheid geboden bij patiënten die cardiaal gecompromitteerd zijn, patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen en patiënten met alcohol- of drugsmisbruik.

Aangezien sildenafil (nog) niet voor vergoeding in aanmerking komt, moet de patiënt zelf de kosten betalen voor deze therapie. Wereldwijd heeft deze terughoudendheid bij vergoedingsinstanties niet kunnen voorkomen dat de omzet van sildenafil alle records heeft gebroken en in maart 1999 al 1 miljard dollar (of euro) zal bedragen.

Literatuur

1 ;Feldman HA. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61.

2 ;Meuleman WJH. Orale medicatie: een nieuw concept in de behandeling van erectiele dysfunctie. Pharm Weekbl 1999;134:14-20.

3 ;Cheitlin MD. Use of sildenafil (Viagra^®) in patients with cardiovascular disease (ACC/AHA Expert Consensus document). Circulation 1999;99:168-177.

4 ;Medical News & Perspectives. JAMA 1998;280:867-868.

5 ;Deel Ib van het registratiedossier Viagra^®. Pfizer bv.

6 ;Goldstein I (Sildenafil Study Group). N Engl J Med 1998;338:1397-1404.

7 ;Rendell MS (Sildenafil Diabetes Study Group). JAMA 1999;281:421-426.

8 ;Gregoire A. Viagra^®: on release. Br Med J 1998;317:759-760.