glashard bewijs of bewijs in glas?

J.F.J. Lüers en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Aceclofenac is een voor Nederland nieuw NSAID waarvan geclaimd wordt dat het naast ontstekingsremmende eigenschappen ook een gunstig effect heeft op de aanmaak van nieuw kraakbeen. Het middel is vergelijkbaar effectief en heeft een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als standaard NSAID's waaronder ibuprofen, diclofenac en naproxen. Het effect op de aanmaak van nieuw kraakbeen is slechts in één in vitro onderzoek bestudeerd. Ondanks het feit dat het middel in diverse andere landen al enkele jaren op de markt is, heeft het zijn meerwaarde boven conventionele NSAID's nog niet bewezen.

Abstract
In the Netherlands aceclofenac is a new NSAID that is claimed to not only have anti-inflammatory properties but also beneficial effects on the formation of new cartilage. Its efficacy and safety profile are similar to those of standard NSAIDs such as ibuprofen, diclofenac, and naproxen. Its effects on the synthesis of cartilage have been examined in only one in vitro study. Although aceclofenac has been on the market for several years in various countries, it has not yet proven to be superior to conventional NSAIDs.

Pharm Sel 1999;15:44-47.

Met de slogan 'een nieuw NSAID heeft alleen zin als het echt iets nieuws te bieden heeft', introduceerde de firma UCB kortgeleden aceclofenac. Aceclofenac is in 1998 in Nederland op de markt gebracht, maar was enkele jaren geleden reeds in Spanje geïntroduceerd. In dit land, waar ook de meeste studies met het middel zijn uitgevoerd en gepubliceerd, heeft het middel de positie van marktleider verworven.

Als toegevoegde waarde van aceclofenac wordt geclaimd dat het middel, naast een ontstekingsremmende werking door inhibitie van de PGE₂-synthese, tevens degeneratie van het kraakbeen tegen zou gaan en kraakbeensynthese zelfs zou stimuleren. Dit effect zou te danken zijn aan de remming van de interleukine-1² (IL1² )-synthese in de synoviale vloeistof.[1] Indien deze claim hard gemaakt kan worden, zou aceclofenac het eerste middel zijn met een gunstig effect op degeneratieve gewrichtsaandoeningen zonder ontstekingsverschijnselen, ofwel osteoartrose.

In Nederland werden in 1998 6,3 miljoen recepten voor een NSAID uitgeschreven. Dit is 5,8% van het totaal aantal voorschriften. De omzet aan NSAID's bedroeg in 1998 f 171,7 miljoen.[2] Geschat wordt dat 2% van de Nederlandse bevolking dagelijks NSAID's op recept gebruikt en wellicht hetzelfde percentage als zelfmedicatie.[3] Het verwerven van een substantieel aandeel hiervan is voor de farmaceutische industrie uiteraard zeer aantrekkelijk. In dit artikel zal worden bekeken of aceclofenac meerwaarde heeft boven al langer op de markt zijnde NSAID's.

Farmacologie

Dynamiek
Aceclofenac is een NSAID en behoort tot de groep der prostaglandinesynthetaseremmers. Chemisch behoort het, evenals diclofenac, tot de groep azijnzuurderivaten. Aceclofenac is zeer nauw verwant met diclofenac en wordt daar in vivo zelfs gedeeltelijk in omgezet. Prostaglandinesynthetaseremmers danken hun werking aan remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). COX zet arachidonzuur om in prostaglandine H₂, dat vervolgens door andere enzymen wordt omgezet in andere prostaglandinen en tromboxanen. Prostaglandinen en tromboxanen hebben in het menselijk lichaam allerlei functies, zoals het onderhouden van de nierdoorbloeding, de protectie van het maagslijmvlies en het regelen van de trombocytenaggregatie. Daarnaast spelen ze een belangrijke rol in het pijnproces vanwege een lokaal vasodilaterend effect, hypersensitatie van zenuwuiteinden, activatie van het temperatuurcentrum en stimulatie van processen die kraakbeen- en/of botbeschadiging veroorzaken.[4] Sinds enige tijd is bekend dat er van COX tenminste twee isovormen bestaan: COX-1 en COX-2. COX-1 zou verantwoordelijk zijn voor de productie van fysiologisch belangrijke prostaglandinen, terwijl COX-2 alleen in ontstekingsweefsel wordt aangetroffen en daar zorg draagt voor de productie van prostaglandinen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie. De laatste jaren zijn nieuwe ontwikkelingen op dit gebied vooral gericht op het ontwikkelen van NSAID's die selectief COX-2 remmen. In dit tijdschrift zijn hierover verschillende artikelen verschenen.[5 ;6] De klinische betekenis van COX-2-selectieve NSAID's is echter vooralsnog niet geheel duidelijk. Aceclofenac is geen selectieve COX-2-remmer, maar blijkt in vitro de aanmaak van glycosaminoglycan (GAG), het belangrijkste macromolecuul van humaan kraakbeen, bij ongeveer de helft van de kraakbeenmonsters van patiënten te stimuleren. Dit in tegenstelling tot ibuprofen, naproxen en indometacine, die in vitro de aanmaak van GAG juist remmen. Diclofenac vertoonde noch remming noch stimulatie. Er werd niet onderzocht of GAG vervolgens ook werd ingebouwd in het kraakbeen.[7]

Kinetiek
Aceclofenac wordt na inname snel en volledig geabsorbeerd. Maximale bloedspiegels worden na 1,4-2 uur bereikt bij een standaarddosis van 100 mg. Voedsel vertraagt de opname enigszins, maar deze wordt niet verminderd. De eiwitbinding is net als bij andere NSAID's hoog, namelijk 95-99%.[8 ;9] Van de ingenomen dosis aceclofenac wordt 70% via de urine uitgescheiden; de plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 4 uur.[8] Aceclofenac wordt voor 1-6% onveranderd in de urine uitgescheiden. Daarnaast worden in de 24-uurs urine de metabolieten diclofenac (0-1%), 4'-hydroxydiclofenac (19-22%) en 4'-hydroxyaceclofenac (74-79%) teruggevonden. Metabolisatie tot de belangrijkste metaboliet 4'-hydroxyaceclofenac vindt plaats via het Cytochroom-P450-isoenzym CYP2C9.[10] Het is onduidelijk welke van de metabolieten farmacologisch actief zijn. Naar de farmacokinetische eigenschappen van de metabolieten is weinig onderzoek verricht. In een in vitro studie naar het effect van aceclofenac en de metabolieten op de PGE₂-productie in synovumcellen werd geen effect van aceclofenac en 4'-hydroxyaceclofenac op COX-1 en COX-2 gevonden. Diclofenac remde COX-1 en COX-2 wel en 4'-hydroxydiclofenac remde alleen COX-2. De conclusie van de onderzoekers die deze studie uitvoerden, was dat aceclofenac een prodrug is die eerst moet worden gemetaboliseerd alvorens het anti-inflammatoire eigenschappen vertoont.[11]

Klinisch onderzoek

Er zijn enkele tientallen studies uitgevoerd naar de effectiviteit en de verdraagbaarheid van aceclofenac bij de behandeling van pijn en ontstekingen. Alle studies die tot op heden zijn gepubliceerd, zijn echter klein (tientallen tot enkele honderden patiënten) en zijn vaak gepubliceerd is Spaanstalige literatuur. Enkele studies die zijn gepubliceerd in meer toegankelijke tijdschriften worden hier besproken.

Vergelijking met placebo
De effectiviteit en verdraagbaarheid van aceclofenac is in twee vier weken durende studies vergeleken met die van placebo bij patiënten met actieve reumatoïde arthritis.[12 ;13] In de eerste studie werd voor de tweemaal daags 100 mg dosering aceclofenac een significante verbetering gezien ten opzichte van placebo op verschillende parameters: de Ritchie-gewrichtsindex, de functionele klasse van de American Rheumatism Association (ARA), de zwelling en gevoeligheid van het gewricht, de duur van de ochtendstijfheid, de globale beoordeling van het effect door de patiënt en door de arts en de pijnmeting volgens een visueel analoge schaal. Voor het meetpunt gripkracht werd geen significant verschil gevonden evenals voor het optreden van bijwerkingen. Vanwege het beperkt aantal patiënten en de korte tijdsduur kunnen hieruit geen conclusies worden getrokken over de veiligheid van het middel.

In de tweede studie werden twee doseringen aceclofenac (2 dd 50 mg en 2 dd 100 mg) vergeleken met placebo. Tussen de groepen werd geen significant verschil gevonden op de meetpunten duur van de ochtendstijfheid en het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten. De pijnbeleving door de patiënt verschilde alleen van placebo na een week behandelen en daarna niet meer. In tegenstelling tot de beoordeling door de patiënt zagen de onderzoekers wel een significante verbetering op het meetpunt globale evaluatie bij de tweemaal daags 100 mg dosering aceclofenac ten opzichte van placebo. Ook in dit onderzoek werden geen significante verschillen gevonden in de aard van en het aantal bijwerkingen.

Vergelijkend onderzoek
Aceclofenac is met diverse andere NSAID's vergeleken bij osteoarthritis, de ziekte van Bechterew en reumatoïde arthritis.[14 ;15 ;16 ;17 ;18 ;19] Vergeleken met tweemaal daags 500 mg naproxen, eenmaal daags 20 mg piroxicam, tweemaal daags 25 en voor de nacht 50 mg indometacine, eenmaal daags 20 mg tenoxicam en driemaal daags 50 mg diclofenac werden geen significante verschillen in effectiviteitsparameters gevonden. De resultaten van de meeste studies werden echter niet volgens het intention-to-treat principe gepresenteerd, waardoor de effectiviteitspercentages waarschijnlijk op papier rooskleuriger vermeld worden dan ze in werkelijkheid zijn. In bovenstaande studies werd aceclofenac significant beter getolereerd dan naproxen. In de overige studies werden geen significante verschillen tussen de onderzochte geneesmiddelen gevonden met betrekking tot het optreden van bijwerkingen, met uitzondering van indometacine, dat meer centrale bijwerkingen gaf.

In een meta-analyse werd de therapieuitval en de veiligheid van aceclofenac versus diverse andere NSAID's onderzocht. Hiervoor werden de resultaten van dertien vergelijkende studies, waaronder bovenstaande, gepoold.[18] Patiënten behandeld met aceclofenac staakten hun behandeling minder snel en hadden minder bijwerkingen en minder gasto-intestinale bijwerkingen, vergeleken met patiënten die behandeld werden met andere NSAID's. Bij de opzet van deze meta-analyse zijn echter nogal wat kanttekeningen te plaatsen. Zo wordt aceclofenac vergeleken met zeven verschillende andere NSAID's, die alle voor het gemak op een hoop worden gegooid. Dit is geen eerlijke vergelijking, aangezien er tussen deze NSAID's grote verschillen bestaan met betrekking tot de veiligheid. Daarnaast zijn slechts enkele van de gebruikte studies gepubliceerd en is de indicatie waarvoor de middelen gegeven worden niet overal dezelfde, hetgeen uiteraard van invloed kan zijn op de therapietrouw en het optreden van bijwerkingen. De resultaten van deze meta-analyse worden wel uitgebreid beschreven in de reclamefolder van Biofenac^®.[1]

Bijwerkingen

De meeste frequent gemelde bijwerkingen betroffen maagdarmstoornissen als dyspepsie, misselijkheid en braken, stomatitis, maagpijn en zuurbranden, gevolgd door nierfunctiestoornissen, huidreacties, overgevoeligheidsreacties en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel. Effecten op de lever, zoals hepatitis, stijging van ASAT, ALAT en GGT kunnen in zeldzame gevallen optreden.[9 ;21] In een twaalf maanden durende studie naar de veiligheid van aceclofenac op langere termijn ondervonden van de 112 patiënten 43 een of meerdere bijwerkingen (38,4%). Vanwege deze bijwerkingen staakten 15 patiënten de medicatie (13,4%). Endoscopisch onderzoek werd niet verricht. Gezien de incidentie van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen van ongeveer 1 per 10.000 patiëntenmaanden gebruik,³ is deze studie te klein om deze bijwerkingen aan het licht te laten komen.[22]

Interacties

Vanwege de hoge eiwitbinding zijn interacties met andere geneesmiddelen die in hoge mate aan albumine gebonden worden, zoals orale antidiabetica en cumarinederivaten, niet uitgesloten. Door remming van de trombocytenaggregatie en het ulcerogeen effect kunnen de werking en de bijwerkingen van cumarinen bovendien nog worden versterkt. De toxiciteit van methothrexaat kan worden versterkt, met name bij een dosering groter dan 10 mg per week. De bloedspiegel van lithium kan worden verhoogd en dient dus tijdens behandeling met aceclofenac en na staken ervan nauwlettend te worden gecontroleerd. De nefrotoxiciteit van ciclosporine en tacrolimus en de ulcerogeniteit van glucocorticosteroïden kunnen worden versterkt. De werking van lisdiuretica en mogelijk van RAAS-remmers en ² -blokkers kan worden verminderd.[9 ;21]

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties zijn een actief ulcus ventriculi of duodeni, maagdarmbloedingen of andere bloedingen, zoals cerebrovasculaire bloedingen en gastritis, overgevoeligheid of het optreden van een astma-aanval na gebruik van acetylsalicylzuur of een ander NSAID. Voorzichtigheid is geboden bij porfyrie, colitis ulcerosa, ulcus ventriculi of duodeni in de anamnese, bij lever- en nierfunctiestoornissen, bij stollingsstoornissen en bij patiënten met (ernstige) vochtretentie.[8 ;9 ;21]

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik van aceclofenac tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Van andere NSAID's is bekend dat ze een vroegtijdige sluiting van de ductus Botalli, weeënremming en vertraging van de partus kunnen geven. Het is niet bekend of aceclofenac in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het gebruik van aceclofenac tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding wordt daarom ontraden.[9 ;21]

Handelspreparaat, dosering en prijzen

Aceclofenac wordt op de markt gebracht door de firma UCB Pharma B.V. onder de merknaam Biofenac^®. Het middel is beschikbaar als 100 mg tablet in verpakkingen van 10 en 60 stuks. De aanbevolen dosering bedraagt tweemaal daags 100 mg, bij voorkeur tijdens de maaltijd in te nemen. Apotheek-inkoopprijzen, excl. BTW en WTG, KNMP-taxe maart 1999

Voorlichting aan de patiënt

Bij reumatische aandoeningen is het van belang dat de patiënt, afhankelijk van de pijn en de zwelling van de gewrichten, oefeningen uitvoert onder matige inspanning en op tijd de gewrichten rust gunt. Het oefenen kan worden vergemakkelijkt door hydrotherapie of door het aanbrengen van warmte- of koudepakkingen.[23]

Ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals aceclofenac dienen bij chronisch-degeneratieve gewrichtsaandoeningen dagelijks te worden gebruikt en niet zonodig, zoals vaak ten onrechte geadviseerd wordt. Bij ernstige maagklachten en bij bloed in of zwarte verkleuring van de ontlasting, dient het gebruik van aceclofenac te worden gestaakt en moet de behandelend arts worden geraadpleegd.

Conclusie

Uit diverse onderzoeken is gebleken dat aceclofenac effectiever is dan placebo en vergelijkbaar effectief met andere reeds langer op de markt zijnde NSAID's, bij de behandeling van pijn en zwelling ten gevolge van chronische gewrichtsontstekingen. De toegevoegde waarde die de fabrikant van het middel claimt, remming van de kraakbeendegeneratie en stimulering van de kraakbeensynthese, is slechts uit één in vitro onderzoek geëxtrapoleerd. Deze resultaten betekenen uiteraard niet dat dit effect ook in vivo optreedt en zegt niets over de kwaliteit van het aangemaakte kraakbeen. Tot op heden is niet overtuigend aangetoond dat aceclofenac een gunstiger veiligheidsprofiel heeft dan de andere NSAID's. Hiervoor dienen meer onderzoeksresultaten beschikbaar te komen, waaronder vergelijkingen met COX-2-selectieve NSAID's. Ook moet een goede meta-analyse op deze resultaten worden uitgevoerd. Geconcludeerd kan worden dat aceclofenac niets nieuws te bieden heeft en dus een zinloze en dure toevoeging aan het toch al uitpuilende arsenaal NSAID's is. Het advies aan de voorschrijver luidt: niet voorschrijven.

Literatuur

1 ;Productinformatiefolder Biofenac^®. UCB Pharma, maart 1998.

2 ;Stichting Farmaceutische Kengetallen. 's-Gravenhage, persoonlijke mededeling, januari 1999.

3 ;Tytgat GNJ. Nieuwe niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID's) met minder bijwerkingen, en vrij verkrijgbare laaggedoseerde preparaten. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142(31):1757-1761.

4 ;Ziekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas 1998, 874-875.

5 ;Wal J van der. Nabumeton, pijnvrij zonder maagpijn? Pharm Sel 1994;10:82-84.

6 ;Jansman FGA. Meloxicam, een COX-2-selectieve cyclo-oxygenaseremmer. Pharm Sel 1996;12:99-102.

7 ;Dingle JT. The Effect of NSAID's on Human Articular Cartilage Glycosaminoglycan Synthesis. Eur J Rheumatol Inflam 1996;16(1);47-52.

8 ;Biofenac^® productmonografie. UCB Pharma N.V., Brussel, juni 1998.

9 ;Informatorium Medicamentorum 1999. KNMP, Den Haag, 261-262.

10 ;Bort R et al. Metabolism of aceclofenac in humans. Drug Metabolism and Disposition 1996;24(8):834-841.

11 ;Yamazaki R et al. Aceclofenac blocks prostaglandin E2 production following its intracellular conversion into cyclooxygenase inhibitors. Eur J Pharmacol 1997;329:181-187.

12 ;Hunter JA et al. Aceclofenac in Rheumatoid Arthritis: A Useful and Novel Anti-Inflammatory. Clin Rheumatol 1996;15(4):329-334.

13 ;Dawson AJ et al. Aceclofenac in the treatment of Rheumatoid Arthritis: A Multicentre, Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Study. Eur J Rheumatol Inflam 1996;16(1):23-28.

14 ;Kornasoff D et al. Aceclofenac is a Well-tolerated Alternative to Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997;16(1):32-38.

15 ;Perez Busquier M et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997;16(2):154-159.

16 ;Batlle-Gualda E et al. The Efficacy and Tolerability of Aceclofenac in the Treatment of Patients with Ankylosing Spondylitis: A Multicenter Controlled Clinical Trial. J Rheumatol 1996;23:1200-1206.

17 ;Villa Alcázar LF et al. Aceclofenac Is As Safe and Effective As Tenoxicam in the Treatment of Ankylosing Spondylitis: a 3 Month Multicenter Comparative Trial. J Rheumatol 1996;23:1194-1199.

18 ;Perez-Ruiz F et al. Comparative Study of the Efficacy and Safety of Aceclofenac and Tenoxicam in Rheumatoid Arthritis, Clin Rheumatol 1996;15(5):473-477.

19 ;Diaz C et al. Efficacy and Tolerability of Aceclofenac versus Diclofenac in the Treatment of Knee Osteoarthritis: a Multicenter Study. Eur J Rheumatol Inflam 1996;16(1):17-22.

20 ;Peris F et al. Treatment Compliance and Safety of Aceclofenac versus Standard NSAID's in Patients with Common Arthritic Disorders: A Meta-Analysis. Eur J Rheumatol Inflam 1996;16(1):37-46.

21 ;1B-tekst Biofenac^® 100, UCB Pharma B.V., goedgekeurd 25 maart 1998.

22 ;Accardo S et al. Long Term Safety Profile of Aceclofenac in the Treatment of Articular Pain. Eur J Rheumatol Inflam 1996;16(1):29-35.

23 ;Buurma H. Het juiste medicijn. Utrecht: Kosmos-Z&K Uitgevers, 1998:143.