het betere alternatief

C.B. van der Veen, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Wereldwijd worden verschillende 'nood-anticonceptiemethoden' gehanteerd. Niet alleen voor wat betreft de werking maar ook qua bijwerkingen verschillen deze sterk van elkaar. Het blijkt dat nieuwere methoden minder bijwerkingen geven dan de bekende 'twee-maal-twee-methode' en minstens even effectief zijn. Deze methoden zouden ook in Nederland moeten verschijnen.

Abstract
Different 'morning after' contraceptives are used in different countries. These methods differ greatly not only in their efficacy but also in their side effects. The newer methods appear to have fewer side effects than the well-known 'two plus two' method and are at least as effective. These methods should be made available in the Netherlands.

Pharm Sel 1999;15:56-59.

De kans op zwangerschap na onbeschermde geslachtsgemeenschap is ongeveer 33% per cyclus als om de dag geslachtsgemeenschap plaats vindt. Als één maal per week geslachtsgemeenschap plaats vindt, is de kans op zwangerschap nog slechts 15%. In de meeste gevallen zal één enkele onbeschermde geslachtsgemeenschap dan ook niet leiden tot een zwangerschap. Bevruchting van een eicel kan slechts plaatsvinden rondom het tijdstip van ovulatie. De eicel kan slechts 24 uur na de ovulatie overleven, terwijl zaadcellen tot vijf dagen na ejaculatie een eicel kunnen bevruchten. Op grond hiervan zou slechts gedurende zes dagen van de cyclus bevruchting kunnen optreden.[1]

Na bevruchting van de eicel vindt transport plaats naar de baarmoeder, alwaar het embryo zich innestelt. Innesteling in de baarmoeder zal op zijn vroegst gebeuren zeven dagen na de ovulatie en pas vanaf dat moment is er sprake van een zwangerschap. De morning after-methoden die in Nederland op dit moment verkrijgbaar zijn, moeten binnen 72 uur na een onbeschermde coïtus worden ingenomen. Omdat op dat moment nog geen innesteling heeft plaatsgevonden, wordt door het toepassen van een morning after-methode een zwangerschap voorkomen en niet onderbroken.[2]

Verschillende middelen

Als morning after-methode zijn verschillende middelen geschikt. Tot op dit moment wordt in Nederland met name de methode van Haspels gebruikt. Bij deze zogenaamde 'vijf-maal-vijf-methode' worden op vijf achtereenvolgende dagen vijf tabletten met 1 mg ethinylestradiol (Lynoral^®) ingenomen. De hoeveelheid ethinylestradiol die op deze manier ingenomen wordt, is gelijk aan die uit bijna 40 strips van een pil met 30 µg ethinylestradiol. Deze methode is alleen in Nederland gebruikelijk en zal verdwijnen nu Lynoral^® uit de handel is. De tweede veelgebruikte methode in Nederland is de zogenaamde 'twee-maal-twee-methode', waarbij twee tabletten met 100 µg ethinylestradiol en 0,5 mg levonorgestrel (Stediril D^® of Neogynon^®) worden ingenomen, 12 uur later gevolgd door nog twee tabletten. Deze methode, die ook onder de naam Yuzpe bekend is, is in een groot aantal landen geregistreerd.

Voor beide methoden geldt dat binnen 72 uur na een onbeschermde coïtus de eerste tabletten moeten worden ingenomen. Een groot nadeel is dat bij de tot nu toe gebruikte methoden misselijkheid en braken veel voorkomt. Verder is trombose een absolute contra-indicatie voor deze methoden.

In enkele Aziatische landen en in Oost-Europa is het gebruik van twee maal 750 µg levonorgestrel, gegeven met een tussenpoos van 12 uur, gebruikelijk. In China wordt veel gebruik gemaakt van mifeproston, een antihormoon waarvan een eenmalige dosering van 600 mg tot en met 49 dagen na de laatste menstruatie gebruikt kan worden om de zwangerschap af te breken. Bij gebruik van mifeproston tot 72 uur na een onbeschermde coïtus zal geen sprake zijn van abortus. Bij gebruik na innesteling is wel sprake van abortus.

Het gebruik van danazol, ook een antihormoon als morning after-methode is omstreden. Uit studies komt de werkzaamheid van dit middel niet overtuigend naar voren. Danazol wordt dan ook nergens ter wereld als morning after-methode gebruikt.[2 ;3]

Ook het plaatsen van een spiraaltje binnen vijf dagen na ovulatie is een mogelijkheid om zwangerschap te voorkomen. Een nadeel van het spiraaltje is dat voor plaatsing onderzoek moet plaatsvinden om een eventuele infectie of SOA uit te sluiten. Tevens wordt de plaatsing bemoeilijkt door de grootte van de baarmoeder bij nullipara, een grote groep van diegenen die om nood-anticonceptie vragen.[4]

Werking

Een morning after-methode kan op verschillende niveaus aangrijpen om zwangerschap te voorkomen. De ovulatie kan verstoord of voorkomen worden, de bevruchting van de eicel kan voorkomen worden, het transport van het embryo naar de baarmoeder kan verstoord worden of de innesteling kan voorkomen worden. Het is tot op heden niet duidelijk hoe nood-anticonceptie precies werkt.

Mifeproston voorkomt ovulatie als het gegeven wordt voor de ovulatie, stelt het de volgende menstruatie uit. Hetzelfde is soms gezien bij het gebruik van oestrogeen gecombineerd met progestageen en bij danazol.

Voorkomen van bevruchting van de eicel is niet waarschijnlijk, behalve bij gebruik van het spiraaltje. Dit vanwege mogelijke spermicide eigenschappen van een spiraaltje. Mifeproston en het spiraaltje voorkomen innesteling. Mifeproston omdat het de ontwikkeling van het baarmoederslijmvlies onderdrukt en het spiraaltje omdat het baarmoederslijmvlies erdoor verandert. De andere stoffen die als morning after-methode in gebruik zijn, voorkomen innesteling niet. Alleen mifeproston is werkzaam nadat innesteling is opgetreden.[2]

Vergelijkende onderzoeken

Vergelijkend onderzoek is, nu de ethinyloestradiol tabletten van 1 mg uit de handel zijn, alleen nog interessant tussen de 'twee-maal-twee-methode' en de nieuwere methoden met levonorgestrel, mifeproston en danazol.

Yuzpe versus levonorgestrel

Vergelijkend onderzoek tussen de 'twee-maal-twee-methode' en de twee maal 750 mg levonorgestrel is verricht in één groot en in één wat kleiner onderzoek. Het grote onderzoek betrof 1998 deelneemsters. De groep werd verdeeld in 997 vrouwen die de Yuzpe-methode kregen, terwijl de rest levonorgestrel kreeg toegediend. De gebruikte tabletten waren speciaal voor deze studie gemaakt en waren uiterlijk identiek. Bij de groep die levonorgestrel kreeg, was bovendien een extra placebo-tablet bijgevoegd die uiterlijk ook niet van de werkzame tabletten te onderscheiden was. Elke deelneemster kreeg de eerste dosis onder toezicht. De tweede dosis werd thuis ingenomen. Voor het geval dat misselijkheid en braken op zouden treden, werd aan iedereen één extra dosis meegegeven.

In bijna 50% van de gevallen werd binnen 24 uur na de onbeschermde coïtus begonnen met de morning after-methode. Meer dan 80% van de deelneemsters begon binnen 48 uur aan de behandeling.

Van de beide groepen bleken uiteindelijk 42 vrouwen zwanger te zijn. Hiervan bleken echter vier al bij het begin van de behandeling zwanger geweest te zijn. Van nog eens vijf vrouwen was onduidelijk of zij aan het begin van de behandeling al zwanger waren. Zij zijn in de analyse meegenomen.

Van de groep die de Yuzpe-methode gebruikte, was van 18 personen de uitkomst niet zeker, terwijl dit bij 25 personen uit de levonorgestrel-groep het geval was. De redenen hiervoor zijn verschillend: de tabletten werden niet ingenomen, de deelneemsters kregen alsnog een andere morning after-methode (niet gespecificeerd) en overlijden. De meeste vrouwen van wie de uitkomst onzeker was, 14 respectievelijk 21 personen, werden niet teruggevonden voor de follow-up.

In de Yuzpe-groep bleek uiteindelijk 3,2% (95% CI 2,2 - 4,5) van de deelneemsters zwanger te zijn en van de levonorgestrel-groep 1,1% (95% CI 0,6 - 2,0). De vrouwen die niet voor de follow-up gevonden werden, zouden deze uitkomsten kunnen beïnvloeden. Maar de aantallen zwangerschappen in deze groepen die nodig zouden zijn om deze getallen te beïnvloeden, zijn onrealistisch hoog.

Behalve dat het aantal zwangerschappen geteld werd, werd ook het percentage voorkomen zwangerschappen berekend. Hiervoor werd eerst de kans op zwangerschap berekend door te kijken op welke dag van de cyclus geslachtsgemeenschap plaats vond. In de Yuzpe-groep hadden theoretisch 72 zwangerschappen voor moeten komen. Het gevonden aantal bedroeg 31; het percentage voorkomen zwangerschappen bedroeg derhalve 57%. Bij het starten binnen 24, 48 en 72 uur waren deze waarden respectievelijk 77%, 36% en 31%.

Bij de levonorgestrel-methode waren 75,3 zwangerschappen voorspeld, terwijl er 11 werden gevonden; 85% werd voorkomen. Deze cijfers waren bij het starten binnen 24, 48 en 72 uur 95%, 85% respectievelijk 58%.

Bij de vrouwen die de Yuzpe-methode gebruikten, had ruim de helft last van misselijkheid terwijl braken bij 18,1% voorkwam. Duizeligheid en moeheid kwamen bij 16,7% respectievelijk 28,5% voor. Bij de levonorgestrel-groep waren de cijfers voor dezelfde bijwerkingen 23,1%, 5,6%, 11,2% en 16,9%.

Tussen de twee groepen was geen verschil zichtbaar voor wat betreft het begin van de menstruatie. De volgende menstruatie was bij 13% van de deelneemsters zeven dagen later dan verwacht, bij 15% drie tot vijf dagen later dan verwacht, bij 57% binnen drie dagen van het verwachte begin, terwijl bij 15% de menstruatie eerder dan verwacht begon.[5]

In het kleinere onderzoek kregen 424 vrouwen de Yuzpe-methode en 410 de levonorgestrel. Van de deelneemsters bleek bij de Yuzpe-methode 3,5% zwanger te zijn, terwijl dit bij de levonorgestrel-groep 2,9% was. Na correctie voor diegenen die nog verdere onbeschermde geslachtsgemeenschap in dezelfde cyclus hadden gehad, waren deze cijfers 2,6% en 2,4%. De effectiviteit van de Yuzpe-methode en de levonorgestrel-methode nog wat betreft het voorkomen van zwangerschap, uitgegaan van het theoretisch aantal te verwachten zwangerschappen aan de hand van de kans op bevruchting, was 59% voor beide groepen. Het bleek ook in deze studie dat eerder beginnen met nood-anticonceptie de kans op zwangerschap verder doet afnemen. Voor wat betreft de bijwerkingen van de methoden waren de resultaten overeenkomstig met die uit het grotere onderzoek. Misselijkheid, braken, duizeligheid en moeheid kwamen bij 46,5%, 22,4%, 23,1% en 36,8% van de Yuzpe-groep voor. Bij de levonorgestrel waren de cijfers voor deze bijwerkingen 16,1%, 2,7%, 18,5% en 23,9%. Het tijdstip van optreden van de volgende menstruatie was in dit onderzoek niet verschillend van het andere onderzoek.[6]

Yuzpe versus mifeproston en danazol

De effectiviteit van de Yuzpe-methode en die van mifeproston is in twee onderzoeken met elkaar vergeleken. In het ene onderzoek met in totaal 800 deelneemsters, kregen398 vrouwen de Yuzpe-methode en 402 vrouwen een eenmalige dosering van 600 mg mifeproston. Geen enkele mifeproston-gebruikster werd zwanger, dit in tegenstelling tot vier uit de Yuzpe-groep. Voor beide groepen bedroeg het aantal verwachte zwangerschappen 23. Het verschil in effectiviteit tussen de beide behandelingen was niet significant. Het aantal zwangerschappen dat optrad in vergelijking met het theoretisch verwachte aantal was dat wel.

In de mifeproston-groep werd minder vaak de bijwerking misselijkheid en braken gemeld dan in de Yuzpe-groep. De cijfers waren 40% en 3% respectievelijk 60% en 17%. De volgende menstruatie was echter onder de mifeproston-gebruiksters bij 42% later dan verwacht, dit in tegenstelling tot de 13% van Yuzpe.[7]

In het andere onderzoek werd behalve Yuzpe en mifeproston ook de werkzaamheid van danazol beoordeeld. De Yuzpe-methode werd door 191, danazol door 193 en mifeproston door 195 deelneemsters gebruikt. In de Yuzpe-groep werden vijf zwangerschappen gezien van 11,3 voorspelde. In de danazol-groep werden negen van de 11,7 voorspelde zwangerschappen gezien, terwijl in de mifeprostongroep geen enkele zwangerschap voorkwam. Ook in deze groep waren theoretisch 11,7 zwangerschappen te verwachten. De reductie van het aantal zwangerschappen was voor de Yuzpe-groep en voor de mifeproston-groep significant en voor de danazol-groep niet.

Voor wat betreft de bijwerkingen waren de cijfers als volgt. In de Yuzpe-groep werd door 70% van de deelneemsters misselijkheid gerapporteerd. Bij de danazol-groep werd deze bijwerking door 30% en bij de mifeproston door 37% gemeld. Braken kwam bij 25% van de Yuzpe-gebruiksters voor. Dit in tegenstelling tot 3% in de beide andere groepen. De volgende menstruatie trad onder de Yuzpe-groep bij 38% vervroegd en bij 6% verlaat op. Danazol had minder effect; 30% vervroegd en 9% verlaat. Mifeproston toonde de eigenschap om de menstruatie uit te stellen: 19% vervroegd en 39% verlaat.[8]

Voorlichting aan de patiënt

De voorlichting die aan de gebruikster van de 'twee-maal-twee-methode' gegeven moet worden, is dat zo snel mogelijk de eerste twee tabletten ingenomen moeten worden. Inname zo spoedig mogelijk na de onbeschermde coïtus verkleint de kans op zwangerschap. De volgende tabletten moeten dan 12 uur later geslikt worden. Als binnen drie uur na inname gebraakt moet worden, moeten twee nieuwe tabletten ingenomen worden. Als alternatief kan natuurlijk standaard een anti-emeticum meegegeven worden.

Conclusie

De kans op zwangerschap na eenmalig onbeschermd geslachtsverkeer is vrij klein en afhankelijk van het tijdstip van de coïtus in relatie tot de ovulatie. In veel gevallen zal een morning after-methode dan ook niet noodzakelijk zijn. In het geval dat niet goed is na te gaan wanneer ovulatie had moeten plaatsvinden en als geruststelling is het hebben van een goede nood-anticonceptie van groot belang. Zoals in de hierboven beschreven onderzoeken is aangetoond, geeft de levonorgestrel-methode minder bijwerkingen dan de Yuzpe-methode die al sinds 1973 in gebruik is. De effectiviteit van deze methode is zelfs iets beter. De methode is elders op de wereld al langere tijd in gebruik. Het zou daarom goed zijn als ook in Nederland een handelspreparaat met de juiste hoeveelheid levonorgestrel per tablet zou verschijnen. Op dit moment is in Nederland niets in de handel wat hierop lijkt.

Bij een éénmalige orale dosis mifeproston van 600 mg blijkt de effectiviteit net zo hoog te zijn als bij de levonorgestrel-methode. Het grote nadeel van dit middel voor de gebruiksters is dat het de volgende menstruatie uitstelt en daarmee reden tot ongerustheid kan geven. Een verder probleem is dat mifeproston als enige middel de mogelijkheid heeft om een al bestaande zwangerschap af te breken. Dit maakt dat het tijdstip van toedienen bepaalt of het middel een morning after-methode is of dat het om een abortus gaat. Hierdoor kan dit middel voor bepaalde groepen een niet aanvaarbaar alternatief worden. Van danazol is op grond van bestaand onderzoek nog niet te zeggen of het middel effectief als morning after-methode is of niet. Verder onderzoek hiernaar is dan ook noodzakelijk.

Het plaatsen van een spiraaltje is ook een mogelijkheid, maar doordat voor plaatsing een eventuele infectie uitgesloten moet worden en doordat de grootte van de baarmoeder bij nullipara plaatsing van een spiraaltje bemoeilijkt, wordt deze methode niet veel gebruikt.

Literatuur

1 ;Wilcox AJ et al. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. N Engl J Med 1995;333:1517-1521.

2 ;Glasier A. Emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1997;337:1058-1064.

3 ;Informatorium Medicamentorum1999, KNMP, Den Haag, blz 208.

4 ;Kompas 1998, Ziekenfondsraad, Zoetermeer, blz 523-524 en 807.

5 ;Task force on postovulatory methods of fertility regulation. Randomised controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 1998;352:428-433.

6 ;Ho PC et al. A prospective randomized comparison of levonorgestrel with the Yuzpe regimen in post-coital contraception. Hum Reproduction 1993;8:389-392.

7 ;Glasier A et al. Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1992;327:1041-1044.

8 ;Webb AMC et al. Comparison of Yuzpe regimen, danazol, and mifepristone (RU 486) in oral postcoital contraception. Br Med J 1992;305:927-931.