Fluorochinolonen

eerste keus of reserve antibiotica?

M. Eppinga en H.J.M. van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De nieuwere fluorochinolonen hebben een breed antimicrobieel spectrum. De onderlinge verschillen zijn betrekkelijk gering. De bijwerkingen komen niet geheel overeen. Met name fototoxiciteit en verlenging van het QTc-interval komen bij sommige middelen meer voor. De ontwikkeling van resistentie wordt onder andere veroorzaakt door het uitgebreide veterinaire gebruik. Fluorochinolonen moeten als reserve-antibiotica worden beschouwd en alleen op strikte indicatie worden gebruikt.

 

Abstract
The new fluoroquinoles have a broad spectrum of antimicrobial activity. The differences between the fluoroquinoles are minor, although the adverse effects do differ. Especially photosensitivity and increased duration of the QTc interval occur more often with some of the fluoroquinoles. The development of resistance is due, in part, to the widespread use of these drugs in veterinary medicine. Fluoroquinoles should be held in reserve and only be used for specific, well-defined indications.

 

Pharm Sel 1999;15:50-53.

Inleiding

Nalidixinezuur was het eerste (niet-gefluorideerde) chinolon dat op de markt verscheen. Het werd alleen toegepast bij ongecompliceerde urineweginfecties (UWI's) vanwege het beperkte spectrum en de ongunstige kinetiek; deze resulteerde in lage plasmaspiegels en hoge concentraties in de urine. Er bleek snel resistentie te ontstaan tegen nalidixinezuur. Voor het wat later geïntroduceerde pipemidinezuur geldt eigenlijk hetzelfde. Nalidixinezuur is inmiddels niet meer verkrijgbaar.

Begin jaren tachtig werden de eerste gefluorideerde afgeleiden van nalidixinezuur geïntroduceerd. Het spectrum van deze fluorochinolonen was aanzienlijk breder en de farmacokinetiek gunstiger voor de behandeling van systemische infecties. Norfloxacine vormt een uitzondering op deze groep en wordt alleen toegepast bij gonorroe, UWI's en gastro-intestinale infecties. Norfloxacine en ofloxacine zijn ook geregistreerd voor oculair gebruik.

Met name de activiteit tegen P. aeruginosa en een aantal (multi)resistente stammen is van belang.

De afgelopen jaren is een aantal nieuwe vertegenwoordigers van deze groep geïntroduceerd. Verder zijn de inzichten over de plaats in de therapie gewijzigd. Er zijn dus voldoende redenen om de fluorochinolonen anno 1999 eens op een rijtje te zetten.

In tabel 1 zijn de meeste nieuwe fluorochinolonen opgenomen

Tabel 1

stofnaam	merknaam	toed. weg	dosering**	T1/2	prijs***
ciprofloxacine	Ciproxin® tab 250/500/750 mg	po/iv	2 dd 500 mg	3-5 uur	f 92,64
fleroxacine*		po	1 dd 400 mg	11 uur
grepafloxacine	Raxar® tab 400/600 mg	po	1 dd 600 mg	12 uur	115,79
levofloxacine	Tavanic® tab 250/500 mg	po/iv	1 dd 500 mg	6-8 uur	89,32
lomefloxacine*		po	1 dd 400 mg	8 uur
moxifloxacine*		po	1 dd 400 mg	12 uur
norfloxacine	Noroxin® tab 400 mg	po	2 dd 400 mg	3-4 uur	36,25
	Chibroxol®	oc
ofloxacine	Tarivid® tab 200/400 mg	po/iv	1 dd 400 mg	6 uur	65,74
	Trafloxal®	oc
sparfloxacine*		po	1 dd 200 mg****	20 uur
trovafloxacine	Trovan® 100/200 mg	po	1 dd 200 mg	11 uur	77,20
alatrofloxacine		iv

 

* (nog) niet in Nederland verkrijgbaar
** de meest gebruikelijke dosering voor lage-luchtweginfectie (behalve norfloxacine)
*** voor een 10-daagse kuur po
**** 1e dag 400 mg oplaaddosis

Klinische toepassing

Het indicatiegebied voor de oraal en parenteraal toepasbare fluorochinolonen is breed. Naast gecompliceerde urineweginfecties kunnen ook (ernstige) luchtweginfecties, maagdarminfecties en andere weefselinfecties met deze middelen behandeld worden.

Voordeel van zowel een orale als een intraveneuze toedieningsvorm is de mogelijkheid om na enkele dagen van de iv-toediening over te schakelen op orale toediening (switch-therapie).

Het antibacteriële spectrum van de verschillende fluorochinolonen komt in grote lijnen overeen, hoewel de nieuwere stoffen een grotere activiteit tegen grampositieve bacteriën hebben. In tabel 2 zijn de belangrijkste gegevens van de hierverkrijgbare preparaten samengevat.[5]-10 De nieuwere fluorochinolonen zijn ook actief tegen Mycobacteriën. Hier wordt in dit kader niet verder op in gegaan.

Goed vergelijkend onderzoek is schaars. Vaak betreft het niet (volledig) gepubliceerd onderzoek zoals over sparfloxacine⁵ en trovafloxacine.[7 ;10] Het is wel opmerkelijk dat in zeven studies onder patiënten met een thuis opgelopen pneumonie, waarin sparfloxacine werd vergeleken met o.a. amoxicilline, amoxicilline/clavulaanzuur, erytromycine, cefaclor en ofloxacine, gevonden werd dat sparfloxacine qua effectiviteit vergelijkbaar was met alle referentie-antibiotica. Voor andere lage-luchtweginfecties werd hetzelfde gevonden voor sparfloxacine ten opzichte van amoxicilline/clavulaanzuur, cefuroxim, claritromycine en ofloxacine. Voor deze indicaties voegt sparfloxacine kennelijk niets toe ten opzichte van de gangbare therapie.

Van trovafloxicine is nauwelijks klinisch onderzoek te vinden.

Behalve in de humane geneeskunde worden chinolonen op zeer grote schaal in de veterinaire geneeskunde en de bio-industrie toegepast.[1 ;2] Dit geeft nu al aanleiding tot problemen met resistente Campylobacter-stammen³ en resistentieontwikkeling bij Salmonella typhimurium.[4] Via vlees kan besmetting van de mens met deze resistente stammen plaats vinden.

Uit onderzoek is gebleken dat meer dan 60% van de patiënten die besmet zijn met Salmonella spp en die een verminderde gevoeligheid of resistentie voor fluorochinolonen hebben, nog nooit is blootgesteld geweest aan chinolonen. De besmetting met deze resistente stammen moet dus wel via voeding ontstaan zijn.[1]

Tabel 2

	ciprox	grepa	levo	norflox	oflox	sparflox	trovafl
grampositief	+	++	+++	+	+++	+++	+++
S. aureus	+	++	++	+	++	++	++
S. pneum.	+	++	++	?	++	++	+++
gramnegatief	+++	++	+++	+++	+++	+++	+++
Ps. Aerug.	+++	++	++	++	++	++	+++
atyp. verwekkers.*	+	+++	+++	?	+++	+++	+++
anaeroben	+	++	+	+	+	+	+++

 

* incl. Chlamydia pneumoniae en Legionella pneumofyla

Resistentieontwikkeling

In weerwil van de optimistische verwachtingen na de introductie van de eerste fluorochinolonen blijkt er wel resistentie tegen deze groep te ontstaan. De resistentieontwikkeling verloopt wel minder snel dan bij de oudere niet-gefluorideerde chinolonen.

Fluorochinolonen werken via twee verschillende enzymen. Bij gramnegatieve bacteriën, zoals E. coli en P. aeruginosa, is DNA-gyrase het primaire aangrijpingspunt en topoïsomerase IV secundair. Bij grampositieve micro-organismen is dit omgekeerd. Beide enzymen bestaan uit vier subunits, aangeduid als gyrA, gyrB, parC en parE. Resistente stammen hebben een of meer mutaties in een klein deel van gyrA of parC. Wanneer een resistent DNA-gyrase is ontstaan, treedt mutatie op in de topoïsomerase-IV-genen (en omgekeerd voor grampositieve bacteriën). Hierdoor ontstaan zeer resistente micro-organismen.

Het is duidelijk dat deze resistentieontwikkeling sterk afhankelijk is van de mate waarin fluorochinolonen worden voorgeschreven. Een andere oorzaak is het hierboven genoemde veterinaire gebruik.

Gezien de toename van multiresistente stammen is het wenselijk de fluorochinolonen te beschouwen als reserve-antibiotica die uitsluitend gebruikt worden op geleide van het gevoeligheidspatroon.[1 ;2] Om het ontstaan van resistentie zoveel mogelijk te beperken, moeten deze middelen niet in de huisartsenpraktijk worden voorgeschreven.[2] In moderne richtlijnen voor antibioticumgebruik worden de fluorochinolonen dan ook niet genoemd.

Het veterinaire gebruik moet beperkt worden en de controle hierop aanzienlijk verscherpt.[1 ;2]

Bijwerkingen

We vermelden hier alleen de meest relevante bijwerkingen.

Alle fluorochinolonen kunnen huidreacties en gastro-intestinale klachten veroorzaken. Vooral bij ouderen kunnen duizeligheid, slapeloosheid, verwardheid, convulsies en hallucinaties optreden. Allergische reacties (onder andere vasculitis en anafylactische reacties) zijn zeldzaam. Het ontstaan van tendinitis en peesruptuur is eveneens gemeld.

Fototoxiciteit komt vooral voor bij sparfloxacine en lomefloxacine. Verlenging van het QTc-interval en torsade de pointes zijn gemeld bij sparfloxacine en grepafloxacine. In een onderzoek met hoge dosering bij jonge proefdieren is beschadiging van kraakbeen in de gewrichten gevonden. Te snelle iv-toediening kan convulsies veroorzaken.

Interacties

De absorptie van fluorochinolonen kan sterk worden verminderd bij gelijktijdig gebruik van Fe- en Zn-bevattende preparaten, antacida die Al, Ca of Mg bevatten of sucralfaat.[6]-8 De absorptie van trovafloxacine wordt verminderd door gelijktijdige intraveneuze toediening van morfine.[10]

De plasmaspiegels van theofylline kunnen stijgen door onder andere ciprofloxacine en grepafloxacine. De verlenging van het QTc-interval door sparfloxacine en grepafloxacine kan versterkt worden door andere middelen die het QTc-interval kunnen verlengen.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor chinolonen is een contra-indicatie.

Voorzichtigheid is geboden bij ernstige leverfunctiestoornissen, epilepsie en psychiatrische stoornissen in de anamnese.

Gezien de kraakbeenveranderingen bij jonge proefdieren wordt toepassing bij kinderen jonger dan 16 jaar afgeraden. Wanneer andere therapeutische mogelijkheden ontbreken, worden fluorochinolonen incidenteel wel bij kinderen toegepast.

Zwangerschap en lactatie

Vanwege de kraakbeenveranderingen bij jonge proefdieren wordt gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden. Van een aantal fluorochinolonen is bekend dat ze overgaan in de moedermelk. Gezien de mogelijke nadelige gevolgen voor de zuigeling wordt lactatie tijdens gebruik van fluorochinolonen afgeraden.

Handelspreparaten, dosering en prijzen

Een overzicht van preparaten, dosering en prijzen is gegeven in tabel 1 (zie eerder).

De prijzen van de iv-toedieningsvormen zijn niet vermeld, aangezien deze afhankelijk zijn van de inkoopafspraken met de verschillende leveranciers.

Conclusies

De nieuwere fluorochinolonen hebben een zeer breed spectrum, waarbinnen veelal ook problematische micro-organismen, zoals verwekkers van atypische pneumonie, P. aeruginosa en anaeroben (vooral trovafloxacine) vallen. De onderlinge verschillen zijn verder betrekkelijk gering.

De centrale bijwerkingen kunnen een probleem vormen bij alle fluorochinolonen. Fototoxiciteit is vooral gemeld bij sparfloxacine en lomefloxacine. Cardiale bijwerkingen lijken met name voor te komen bij sparfloxacine en grepafloxacine.

Op grond van het bovenstaande lijkt trovafloxacine een zekere voorkeur te hebben gezien de breedte van het antimicrobiële spectrum en het relatief gunstige bijwerkingenprofiel. Deze voorkeurspositie moet bevestigd worden in vergelijkend onderzoek.

Gezien de mogelijkheid van resistentieontwikkeling, waarbij vrijwel volledige kruisresistentie binnen de groep lijkt te bestaan, en de overweging om fluorochinolonen als reserve-antibiotica te beschouwen, moet het gebruik zoveel mogelijk beperkt worden. Dit betekent dat alleen infecties die met andere antibiotica niet (meer) te behandelen zijn, in aanmerking komen voor behandeling met een fluorochinolon. Dit dient bij voorkeur aan de hand van het gevoeligheidspatroon te gebeuren. In de eerste lijn zal er dus nauwelijks een plaats zijn voor deze groep antibiotica.

Het veterinaire gebruik dient beperkt en beter gecontroleerd te worden.

Literatuur

1 ;Piddock LJV. Fluoroquinolone resistance. Brit Med J 1998;317:1029-1030.

2 ;Degener JE, Manson WL. Reservemiddelen bij antibioticumresistentie in het ziekenhuis. Geneesm Bul 1998;32:15-21.

3 ;Gaunt PN, Piddock LJV. Ciprofloxacin resistant campylobacter in humans: an epidemiological and laboratory study. J Antimicrob Chemother 1996;37:747-757.

4 ;Griggs DJ et al. Quinolone-resistance in veterinary isolates of salmonella. J Antimicrob Chemother 1994;33:1173-1189.

5 ;Goa KL et al. Sparfloxacine: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory tract infections. Drugs 1997;53:700-725.

6 ;Wagstaff AJ, Balfour JA. Grepafloxacin. Drugs 1997;53:817-824.

7 ;Haria M, Lamb HM. Trovafloxacin. Drugs 1997;53:435-445.

8 ;Anoniem. Sparfloxacin and levofloxacin. Med Lett Drugs Ther 1997;39:41-43.

9 ;Anoniem. Grepafloxacin-a new fluoroquinolone. Med Lett Drugs Ther 1998;40:17-18.

10 ;Anoniem. Trovafloxacin. Med Lett Drugs Ther 1998;40:30-31.