Montelukast en zafirlukast
astma-aanpak bij de bron
L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De inzichten in de pathogenese van astma zijn de laatste jaren toegenomen. Dit heeft evenwel nog niet geleid tot belangrijke doorbraken in de therapie. Cysteïnylleukotriënen (cysLT's) lijken een rol te spelen in de pathogenese, zowel bij de bronchoconstrictie als bij de pro-inflammatoire verschijnselen. De cysteïnylleukotrieenantagonisten (cysLTA's) montelukast en zafirlukast remmen de werking van de cysLT's. Deze middelen verminderen de benauwdheidsverschijnselen bij mild tot ernstig persisterende astma en bij inspannings-geïnduceerd astma. Ze kunnen de behandeling met inhalatiecorticosteroïden niet vervangen; een combinatie ermee kan wel een verbetering van het effect van de astmabehandeling geven. De bijwerkingen lijken van milde aard. Het optreden van het Churg-Strauss syndroom bij behandeling met cysLTA's moet goed worden gevolgd. Met name met zafirlukast kunnen klinisch relevante interacties optreden. Er is nog geen plaats voor de cysLTA's bij de standaard-behandeling.
Abstract
Our understanding of the pathogenesis of asthma has increased greatly in the last few years, but this has not yet led to major breakthroughs in asthma treatment. Cysteinyl leukotrienes seem to have a role in the pathogenesis of asthma with regard to both bronchoconstriction and pro-inflammatory events. Montelukast and zafirlukast are cysteinyl leukotriene antagonists and reduce the breathlessness associated with mild or severe persistent asthma and exercise-induced asthma. Although they cannot replace inhaled corticosteroids as treatment, in combination with corticosteroids they increase treatment efficacy. Side effects appear to be mild. The development of Churg-Strauss syndrome during treatment with cysteinyl leukotriene antagonists should be closely monitored. Zafirlukast appears to have clinically relevant interactions. As yet these antagonists should not be used as standard treatment.
Pharm Sel 1999;15:69-72.
Inleiding
Bij astma treedt een verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen op de voorgrond met als gevolg een reversibele luchtwegobstructie.[1] De aandoening komt reeds voor bij zeer jonge kinderen.[2] Meer inzicht in de pathogenese van astma heeft nog niet geleid tot belangrijke wijzigingen in de behandelingsstrategieën (NHG-standaard, CBO-consensus).[3 4] De nieuwe klasse van geneesmiddelen bij astma, de cysLTA's, zijn (nog) niet opgenomen in deze richtlijnen. Deze groep geneesmiddelen is in de lekenpers ook wel omschreven als 'de pil tegen astma'. Dit toont de hooggespannen verwachtingen, die echter tot nu toe niet zijn uitgekomen. De cysLTA's remmen de bronchoconstrictie en de pro-inflammatoire werking van cysLT's.[5]
De LTA montelukast is geregistreerd voor de behandeling van licht tot matig chronisch astma bij volwassenen en kinderen vanaf zes jaar, die niet uitkomen met inhalatie-corticosteroïden en kortwerkende bèta-agonisten. Het is ook geregistreerd als profylaxe bij astma waarbij inspannings-gerelateerde bronchoconstrictie op de voorgrond staat.[6 7]
Zafirlukast is in Nederland (nog) niet geregistreerd. Het is wel in een aantal andere landen, waaronder de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, geregistreerd; de indicaties zijn per land verschillend.[8] De rol van cysLTA's bij astma en de plaats van montelukast en zafirlukast in de farmacotherapie worden hier besproken.
Dynamiek
De farmacologisch actieve leukotriënen (LT's) zijn het LTB4 en de cysLT's te weten LTC4, LTD4 en LTE4. Het zijn alle lipidederivaten van arachidonzuur.[9]
De cysLT's lijken een rol te spelen in de pathofysiologie van astma. Het zijn potente ontstekingsmediatoren die verhoging van de microvasculaire permeabiliteit, ontstekingscel- chemotaxis, mucushypersecretie en constrictie van bronchiaal glad spierweefsel kunnen veroorzaken. Verder zijn cysLT's gevonden in lichaamsvloeistoffen (urine en bronchoalveolaire lavagevloeistof) van astmapatiënten.[8] De cysLT's grijpen aan op de cysLT1-receptor. De cysLT1-receptor-antagonisten antagoneren het effect van cysLT's op het niveau van deze receptor.[9]
Het is moeilijk de cysLTA's te typeren als bronchusverwijders of anti-inflammatoire middelen. Een betere specificatie is dat deze middelen de cysLT-activiteit moduleren.[10]
Kinetiek
Bij orale inname van de 10 mg tablet montelukast wordt de piekplasmaconcentratie na ongeveer 3 uur bereikt; van de 5 mg kauwtablet is dit na 2 uur. Het verdelingsvolume is 8 tot 11 liter. De biologische beschikbaarheid (62%) is voor de 10 mg tablet niet afhankelijk van voedselinname; van de kauwtablet neemt deze af van gemiddeld 73% (nuchtere maag) tot 63% (met voedsel). Het effect houdt tot 24 uur aan.[11] Evenals voor de plasmahalfwaardetijd (5-6 uur) geldt dat de biologische beschikbaarheid niet afhankelijk is van de leeftijd. Montelukast wordt in het plasma voor meer dan 99% aan eiwit gebonden. Het wordt voor een belangrijk deel gemetaboliseerd in de lever. De klaring vindt voornamelijk plaats via de gal. Bij lichte tot matige leverinsufficiëntie is dosisaanpassing niet nodig. Over toepassing bij patiënten met ernstige leverschade zijn geen gegevens bekend.[6 7]
De plasmaconcentratie van zafirlukast is eveneens na 3 uur maximaal; de biologische beschikbaarheid van zafirlukast neemt met 40% af bij inname met voedsel. Het effect houdt minstens 12 uur aan.[12] De plasmahalfwaardetijd bedraagt 10 uur; de plasma-eiwitbinding is ook meer dan 99%.[13] De uitscheiding is vergelijkbaar met die van montelukast; minder dan 10% wordt via de nier geklaard. In een kinetiekstudie bij gezonde vrijwilligers werd een verdubbeling van de AUC en de Cmax gevonden bij ouderen (> 66 jaar) in vergelijking met jongeren (19-35 jaar). Bij patiënten met alcoholische levercirrose zijn deze parameters ook verhoogd. Het lijkt niet waarschijnlijk dat dosisaanpassing voor montelukast noch voor zafirlukast bij nierpatiënten noodzakelijk is. Beide middelen worden gemetaboliseerd in de lever door cytochroom-P450-enzymen. De metabolieten van montelukast waren bij steady state niet meetbaar in plasma; van zafirlukast zijn de metabolieten niet tot nauwelijks werkzaam.[6 7 13]
Voor een schematisch overzicht van de resultaten van de meeste van de genoemde studies wordt verwezen naar het artikel van Diamant in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.[9]
Montelukast, studies bij volwassenen
placebo-gecontroleerd
Uit drie gerandomiseerde studies met montelukast bij in totaal 1072 volwassen astmapatiënten blijken de volgende resultaten.[14 15 16] De behandeling met 10 mg montelukast gaf een significante verbetering ten opzichte van placebo op de FEV1 (geforceerd expiratoir 1 secondevolume) en PEF (expiratoire piekstroomsterkte) ochtend en avond.[14 15] Co-medicatie met corticosteroïden had geen invloed op de toename van de FEV1 die werd teweeggebracht door montelukast.[15]
Bij patiënten met inspannings-geïnduceerd astma nam de FEV1 na inspanning significant minder af in de montelukastgroep vergeleken met placebo. Ook de hersteltijd was significant korter in de behandelde groep. Er was een grote variatie in het effect.[16]
vergelijkend
In vergelijking met corticosteroïd-inhalatietherapie bij 895 patiënten was het effect van beclomethason twee maal daags 200 µg op de meeste eindpunten significant groter dan dat van montelukast 10 mg. De FEV1 van de patiënten die met montelukast werden behandeld nam met 6,9% toe ten opzichte van placebo; in de beclomethasongroep werd een toename gezien met 13,1%.[17] Het effect van montelukast trad in de verschillende studies reeds na één dag op. Tijdens de duur van de studies bleef het effect op gelijk niveau. Er werd geen verslechtering gezien ten opzichte van de uitgangssituatie (rebound effect) na stoppen van de behandeling.
Montelukast, studies bij kinderen
Bij kinderen (6-14 jaar) met inspannings-geïnduceerde bronchoconstrictie is een significante verbetering van montelukast 5 mg ten opzichte van placebo gevonden wat betreft de maximale FEV1 en de hersteltijd.[18] In een studie met 336 kinderen (6-14 jaar) werd een verbetering van de FEV1 gevonden bij de patiënten die met montelukast 5 mg voor de nacht werden behandeld ten opzichte van placebo. Ook werd een gunstig effect gezien op het aantal exacerbaties en het gebruik van kortwerkende bèta-agonisten. Echter de day-time symptom score en het aantal malen ontwaken in de nacht waren niet statistisch verschillend. Er werd geen verschil gezien tussen patiënten die wel of geen inhalatiecorticosteroïd gebruikten.[19] Bij beide studies leek leeftijd geen invloed te hebben op het effect.[18 19]
Zafirlukast, studies bij volwassenen en kinderen
In vier studies werden totaal 1638 patiënten in de leeftijd vanaf 12 jaar (of 18 jaar) met milde tot matige astma geïncludeerd. Het betreft in alle gevallen placebo-gecontroleerde studies. Fase-3-studies zijn niet in artikelvorm beschikbaar. Zafirlukast twee maal daags 20 mg werd vergeleken met placebo. Er werd in de verschillende studies een significante verbetering gezien van één of meer van de volgende eindpunten: de FEV1, de day-time symptom score, de nachtelijk astmaverschijnselen, het bèta-agonistgebruik en de PEF.[12 20 21] Verder is gevonden dat zafirlukast het aantal dagen zonder astmasymptomen en het aantal dagen zonder bèta-agonistinhalatie significant vergrootte.[22]
Ernstig persisterende astma
In de huidige behandelingsstrategieën wordt reeds in een mild persisterend stadium van astma gestart met corticosteroïdinhalatie-onderhoudstherapie. Dit is met name in de Verenigde Staten lange tijd niet gebruikelijk geweest. Dit is de reden dat er studies uitgevoerd konden worden met cysLTA's bij patiënten met ernstig persisterende astma die niet behandeld werden met inhalatiecorticosteroïden. De resultaten van vier studies met zafirlukast waar een subgroep van de 261 geïncludeerde patiënten (12 jaar en ouder) aan de kwalificaties van ernstig persisterend astma voldeed, zijn samengevat.[18 23] Het is onduidelijk of de resultaten van deze vier studies ook afzonderlijk zijn gepubliceerd. De behandeling met zafirlukast 20 mg twee maal daags verbeterde de astmasymptomen significant ten opzichte van placebo. De verschillen zijn echter relatief klein vergeleken met wat men zou verwachten wanneer deze patiënten optimaal behandeld zouden zijn met inhalatiecorticosteroïden.[23]
Cysteïnylleukotrieenantagonisten en bèta-2-agonisten
De cysLTA's geven een luchtwegverwijding boven op die van bèta-2-agonisten bij patiënten met licht tot matig persisterende astma.[24] De cysLTA's en de langwerkende bèta-2-agonisten geven beide bronchoprotectieve effecten bij inspannings-geïnduceerd astma. Bij de langwerkende bèta-2-agonisten neemt dit effect in tegenstelling tot bij de cysLTA's in enige mate af tot een stabiel niveau.[25]
Cysteïnylleukotrieenantagonisten en corticosteroïden
Reeds eerder is genoemd dat het effect van de behandeling met montelukast 10 mg éénmaal daags onafhankelijk was van corticosteroïd-comedicatie.[15 19] Het eventuele additionele effect van combinatie van middelen uit beide groepen is onderzocht bij 642 volwassen patiënten met mild tot matig persisterend astma. Behandeling met montelukast 10 mg éénmaal per dag had een betere controle van de astmasymptomen tot gevolg dan placebo. Montelukast was minder effectief dan beclomethason 2 dd 200 µg inhalatie; combinatie van montelukast en beclomethason werkte echter beter dan beclomethason-monotherapie.[23] De resultaten van deze studie zijn wel besproken maar de data staan on file bij de firma.
Er zijn aanwijzingen dat het toevoegen van zafirlukast 2 dd aan corticosteroïd-inhalatietherapie even effectief kan zijn als het verdubbelen van de corticosteroïd-inhalatiemedicatie.[26]
De bijwerkingen van montelukast en zafirlukast zijn in het algemeen mild van aard. Montelukast gaf in de verschillende klinische onderzoeken bij kinderen een hogere incidentie van de bijwerkingen koorts (7,5%), diarree (3,0%) en influenza (8,5%) dan placebo.[6 7] Behandeling met hoge doseringen (2 dd 80 mg) zafirlukast had in sommige gevallen reversibele verhoging van de leverenzymwaarden tot gevolg.[13] Verhoogde leverenzymen zijn ook gemeld bij montelukast. Bij postmarketing onderzoek is een aantal malen melding gemaakt van het optreden van het Churg-Strauss syndroom, een potentieel fatale vasculitis. Het aantal meldingen van zafirlukast betreft zoals tot nu toe bekend 42 patiënten. Bij het grootste deel (40) van deze patiënten met ernstig astma werd de orale corticosteroïdtherapie verlaagd of gestopt tijdens de zafirlukastbehandeling. Er zijn ook meldingen gemaakt van deze bijwerking bij montelukast en een ander middel uit deze groep, pranlukast. Het is nog onduidelijk of deze bijwerking gerelateerd is aan de cysLTA's of dat de afbouw van de corticosteroïden hieraan ten grondslag ligt.[13 27]
Beide middelen worden voor een groot deel gemetaboliseerd in de lever. Bij montelukast spelen de cytochroom-P450-enzymen, CYP3A4, CYP2C9 en CYP2A6, hierbij waarschijnlijk een rol28. Zafirlukast wordt gehydroxyleerd door CYP2C9.[29]
Fenobarbital gaf een significante verlaging van de montelukastspiegels (afname AUC ongeveer 40%), zodat dit ook verwacht kan worden van andere enzyminductoren als carbamazepine en rifampicine. Montelukast had geen klinisch significante invloed op de spiegels van digoxine, orale anticonceptiva, prednison/prednisolon, terfenadine, theofylline of warfarine.[6 7]
Zafirlukast inhibeert in therapeutische concentraties het CYP3A en CYP2C9. Dit is waarschijnlijk de reden van de klinisch relevante toename van de protrombinetijd die werd gevonden bij combinatie met warfarine. Verder verlaagden theofylline, terfenadine en erytromycine de zafirlukastspiegels. Andere middelen waarmee mogelijk een interactie kan optreden, zijn tolbutamine, fenytoïne en carbamazepine (CYP2C9), dihydropyridines (b.v. nifedipine), ciclosporine, cisapride en astemizol (CYP3A). Acetylsalicylzuur verhoogt de zafirlukastspiegel. Combinatie met orale anticonceptiva gaf geen significante spiegelveranderingen.[13]
De hoge eiwitbinding in combinatie met het kleine verdelingsvolume van beide middelen zou ook aanleiding kunnen geven tot interactie met middelen als sulfonylureumderivaten (tolbutamide), orale anticoagulantia en fenytoïne. Aanwijzingen hiervoor zijn in de literatuur echter niet gevonden.
Overgevoeligheid voor één van de componenten van de producten vormt een contra-indicatie.
Er is in dierexperimenten geen teratogeen effect gezien door montelukast in doseringen die ver boven de therapeutische lagen. Montelukast gaat over in de moedermelk. In verband met onvoldoende beschikbare gegevens mag montelukast niet worden toegepast tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven.[6 7]
Ook voor zafirlukast zijn geen teratogene effecten gevonden bij dierexperimenteel onderzoek; het wordt eveneens uitgescheiden in de moedermelk. Voor de toepassing van zafirlukast tijdens zwangerschap of lactatie geldt hetzelfde als voor montelukast.[29]
Montelukast is geregistreerd onder de naam Singulair®. Het is in Nederland nog niet commercieel verkrijgbaar. Dit heeft te maken met het opnemen in het GVS. In trial-verband wordt het middel zeer beperkt toegepast. Voor gebruik buiten trial-verband verwijst de firma naar het buitenland. Het is onduidelijk hoelang deze situatie zal blijven bestaan.
Zafirlukast in het buitenland geregistreerd onder de naam Accolate®.
Montelukast moet voor de nacht worden ingenomen. Zafirlukast moet twee maal daags 1 uur voor het eten of 2 uur na het eten worden ingenomen. De patiënt moet gewezen worden op de verlengde stollingstijd die kan optreden bij combinatie met orale antistollingmedicatie.
De cysLTA's montelukast en zafirlukast zijn effectief bij de behandeling van inspannings-geïnduceerde astma. Bovendien hebben ze een verbetering van de longfunctie, een vermindering van de astmagebonden klachten, een vermindering van het bèta-2-agonistgebruik en een afname van het aantal exacerbaties tot gevolg bij patiënten met mild tot ernstig persisterend astma. In vergelijking met therapie met inhalatiecorticosteroïden zijn de cysLTA's minder effectief. Toevoeging van een LTA aan corticosteroïdinhalatie kan een groter effect hebben dan de corticosteroïdinhalatie alleen. De cysLTA's kunnen de corticosteroïdtherapie per inhalatie of per os echter niet vervangen. Vergeleken met andere additionele therapie als de langwerkende bèta-2-agonisten is er mogelijk een voordeel voor de cysLTA's wat betreft een gering ontstekingsremmend effect en het achterwege blijven van tolerantie. Op basis van de nu bekende klinische resultaten is er echter geen plaats voor de cysLTA's als eerste-lijn-behandeling bij de meeste astmapatiënten. De literatuur bevat onvoldoende aanwijzingen die een plaats in de therapie bij inspannings-geïnduceerd astma onderbouwen.
De orale toediening en de beperkte bijwerkingen zijn mede gezien het effect op de therapietrouw een voordeel van deze groep van geneesmiddelen. Nadelig is het risico van het Churg-Strauss syndroom van de cysLTA's en de interactie met voedsel en orale antistollingmiddelen van zafirlukast.
Met dank aan R.E. Jonkers, afdeling longziekten AMC, voor het
zinvolle commentaar op dit artikel.
1 Molen T van der. Onderhoudsbehandeling van astma. Geneesm Bul 1998;32:135-141.
2 Ufkes JGR. Van cara naar astma en COPD. Pharm Weekbl 1998;133:411-413.
3 Tan PR. Nieuwe standaard wijst geneesmiddelen een duidelijke plaats. Pharm Weekbl 1998;133:846-852.
4 Vogel EM de. Terecht geen plaats meer voor deptropine. Pharm Weekbl 1998;133:1420-1421.
5 Jonkers RE. Nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van de astmapatiënt. Pharm Weekbl 1997;132:1552-1566.
6 1B-tekst Singulair® 10 mg, Merck Sharp & Dohme b.v., 3 november 1998.
7 1B-tekst Singulair® junior, Merck Sharp & Dohme b.v., 3 november 1998.
8 Lipworth BJ. The emerging role of leukotriene antagonists in asthma therapy. Chest 1999;115:313-316.
9 Diamant Z et al. Nieuwe therapie van astma bronchiale: toepassing van leukotrieenreceptorantagonisten en leukotrieensyntheseremmers. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:72-78.
10 Horwitz RJ et al. The role of leukotriene modifiers in the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1363-1371.
11 Lepeleire I de et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma. Clin Pharmacol Ther 1997;61:83-92.
12 Spector SL et al. Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219, a leukotriene D4 receptor antagonist, in subjects with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:618-623.
13 Adkins JC et al. Zafirlukast, a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of asthma. Drugs 1998;55(1):121-144.
14 Noonan MJ et al. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Eur Respir J 1998;11:1232-1239.
15 Reiss TF et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.
16 Leff JA et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N Eng J Med 1998;339:147-152.
17 Malmstrom K et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. Ann Intern Med 1999;130:487-495.
18 Kemp JP et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr 1998;133:424-428.
19 Knorr B et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14- year old children. JAMA 1998;279:1181-1186.
20 Fish JE et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma: a 13-week multicenter study. Clin Ther 1997;19(4):675-690.
21 Nathan RA et al. Zafirlukast improves symptoms and quality of life in patients with moderate reversible airflow obstruction. J Allergy Clin Immunol 1998;102:935-942.
22 Suissa S et al. Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma. Ann Intern Med 1997;126:177-183.
23 Kemp JP et al. Therapeutic effect of zafirlukast as monotherapy in steroid-naive patients with severe persistent asthma. Chest 1999;115:336-342.
24 Gaddy JN et al. Bronchodilatation with a potent and selective leukotriene D4 (LTD4) receptor antagonist (MK-571) in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1992;146:358-363.
25 Nelson JA et al. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Eng J Med 1998;339:141-146.
26 Nayak AS et al. Equivalence of adding zafirlukast versus double-dose inhaled corticosteroids in asthmatic patients symptomatic on low-dose inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1998;101(pt2):S233.
27 Do antileukotrienes uncover Churg-Strauss syndrome? Drugs Ther Persp 1999;13:14-16.
28 Markham A et al. Montelukast. Drugs 1998;56(2):251-256.
29 Accolate®, UK summary of product characteristics, Zeneca Pharma. 5 june 1998.