Bupropion
blue mood, blackened lungs
J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
In de lekenpers is enige tijd geleden reeds melding gemaakt van een nieuwe antirookpil. De werkzame stof, bupropion, is oorspronkelijk als antidepressivum ontwikkeld, maar blijkt ook significant effectiever dan placebo en nicotinepleisters als hulpmiddel bij het stoppen met roken. Bupropion is geen wondermiddel. De meerderheid van de rokers blijkt ook met dit middel niet in staat te zijn om te stoppen of valt terug binnen een jaar. Naast farmacotherapeutische hulpmiddelen zullen dus ook motivatie en steun vanuit de omgeving een belangrijke rol blijven spelen bij pogingen om te stoppen met roken.
Abstract
Some time ago the popular press wrote about a new anti-smoking pill. The active ingredient, bupropion, was originally developed as antidepressant but turned out to be significantly more effective than placebo or nicotine patches as an aid for stopping smoking. Bupropion is not a wonder drug, and even with it most smokers are not able to stop smoking or start again within a year. In addition to pharmacotherapeutic aids, motivation and support from friends and family still remain very important in the attempt to stop smoking.
Pharm Sel 1999;15:76-79.
Inleiding
De mens onderscheidt zich niet alleen van andere diersoorten door zijn verstand, maar ook door het roken van tabak; hetgeen de eerstgenoemde bewering weer wat minder geloofwaardig maakt. Dankzij onder andere onderzoek naar en voorlichting over de gezondheidsondermijnende effecten van roken is het aantal rokers onder personen van 15 jaar en ouder in Nederland tussen 1958 en 1997 gedaald van 60% naar 33%. Met name bij de mannen daalde het percentage aanmerkelijk en wel van 90% naar 37%. Het percentage rokende vrouwen blijft redelijk constant tussen de 30% en 40%.[1]
Sinds enkele jaren staat op elke tabaksverpakking dat roken de gezondheid in ernstige mate kan schaden. Vier groepen ziekten - longkanker, astma/COPD, coronaire hartziekten en CVA's - zijn in belangrijke mate toe te schrijven aan roken. Van de sterfgevallen van personen van 20 jaar en ouder aan een van deze aandoeningen kan 49% worden toegeschreven aan het roken. Dit getal is een ondergrens, aangezien ook ander vormen van kanker met roken in verband worden gebracht. Ook passief roken kan ziekte en sterfte veroorzaken. Volgens schattingen van het Nederlands Kanker Instituut overlijden jaarlijks 110 tot 270 Nederlanders aan longkanker ten gevolge van passief roken.[1] Dat kennis over de schadelijke effecten van het roken niet de belangrijkste reden is om te stoppen, mag blijken uit het feit dat ongeveer één op de vier Nederlandse artsen en bijna één op de twee verpleegkundigen rookt. Daarnaast ontbreekt volgens deskundigen in Nederland een krachtig ontmoedigingsbeleid, getuige het feit dat van de 4 miljard ontvangen guldens aan tabaksaccijns er slechts 1 promille aan de Stichting Volksgezondheid en Roken (Stivoro) wordt gegeven om een ontmoedigingsprogramma op te zetten en uit te voeren. Aan aidspreventie, drugs- en alcoholbestrijding wordt een veelvoud uitgegeven van het budget voor de ontmoediging van roken.[2]
Van de rokende Nederlanders is circa één op de drie van plan om binnen nu en een half jaar te stoppen met roken. Als belangrijkste motieven hiervoor wordt gesteld dat men de eigen gezondheid niet langer wil schaden, dat men het niet lekker meer vindt en dat de conditie door het roken te ver achteruit gaat. Voor een succesvolle stoppoging is in de eerste plaats een portie wilskracht en motivatie nodig. Daarnaast is er een aantal ondersteunende middelen beschikbaar. Van de personen die in 1997 een stoppoging deden, maakte 13% hierbij gebruik van nicotinepleisters, 7% van nicotinekauwgum, 2% van acupunctuur en 10% van overige middelen, waaronder cursussen, nicotine neusspray, nicotine inhaler, overige antirookpreparaten en hypnosetherapie.[3]
In de lekenpers is inmiddels al veel aandacht besteed aan bupropion, een nieuwe antirookpil, waarvan de registratie binnenkort ook in Nederland verwacht wordt. In dit artikel zal de toegevoegde waarde van dit middel nader worden bekeken.
Dynamiek
Bupropion is oorspronkelijk in diverse landen als antidepressivum op de markt gebracht onder de merknaam Wellbutrin®. Het is een bekend gegeven dat er een duidelijk verband bestaat tussen het roken van sigaretten en depressie. Epidemiologische studies wijzen uit dat er onder patiënten met een ernstige depressie significant meer mensen blijken te roken dan bij niet-depressieve personen. Bovendien neemt de kans op een succesvolle stoppoging significant af naarmate de ernst van de depressie toeneemt. Als mogelijke verklaringen hiervoor worden gegeven:
- zelfmedicatie van depressie met nicotine;
- een gemeenschappelijke predisponerende factor, bijvoorbeeld een verlaagd zelfbewustzijn, bij zowel depressie als roken;
- een verband tussen predisponerende genen;
- roken leidt tot depressie (weinig plausibel);
- nicotine-onttrekking geeft depressieve verschijnselen.[4 5 6]
Het werkingsmechanisme van bupropion is niet geheel opgehelderd. Het middel geeft geen remming van MAO-activiteit en heeft ook geen significant effect op de release van monoamines uit de synaps. Bupropion is wel een relatief zwakke remmer van de neuronale reuptake van noradrenaline, serotonine en dopamine. Vermoedelijk spelen zowel noradrenerge als dopaminerge mechanismen een rol bij de werking van bupropion.[7 8]
Kinetiek
Bupropion is een racemisch mengsel. De farmacologische activiteit en de farmacokinetiek van de individuele enantiomeren is niet bestudeerd. De biologische beschikbaarheid van bupropion is 5-20% in de rat en de hond. Gegevens bij de mens zijn niet bekend. Bupropion heeft een halfwaardetijd van 21 uur. Maximumspiegels na eenmalige inname worden bereikt na ongeveer 3 uur. In een single dose studie werden de AUC en de Cmax beide verhoogd tijdens inname met voedsel. Deze verhoging was echter klinisch niet significant. De stof wordt voor 84% aan bloedeiwitten gebonden.
Bupropion wordt uitgebreid gemetaboliseerd. Er worden drie actieve metabolieten gevormd: hydroxybupropion, threohydrobupropion en erythrohydrobupropion. Hydroxybupropion wordt gevormd door het cytochroom-P450-isoenzym CYP2B6 en is ongeveer even effectief als bupropion. De andere metabolieten zijn minder effectief. Slechts 0,5% van de totale dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Bupropion en metabolieten worden voor 87% met de urine en 10% met de faeces uitgescheiden.[8]
De effectiviteit van bupropion als hulpmiddel bij het stoppen met roken is aangetoond in twee dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde studies.
De eerste studie was een dose-finding studie waarin 615 rokers werden geïncludeerd die minimaal 15 sigaretten per dag rookten gedurende minimaal één jaar en gemotiveerd waren om te stoppen. Exclusiecriterium was onder andere de aanwezigheid van een depressie. Een ernstige depressie in de historie was geen exclusiecriterium. De geïncludeerde personen kregen placebo, 100 mg bupropion, 150 mg bupropion of 300 mg bupropion per dag gedurende zeven weken. De deelnemers moesten zelf de beoogde stopdatum kiezen in de tweede behandelweek en rapporteerden zelf of ze wel of niet rookten. Deze gegevens werden gevalideerd door meting van het koolmonoxidegehalte in de uitademingslucht. Personen werden als stopper beschouwd wanneer ze de zeven dagen voorafgaand aan het controlebezoek niet hadden gerookt. De mate van nicotine-afhankelijkheid werd gemeten met de Fagerström Tolerance Questionnaire.[9] Met de Beck Depression Inventory werden de depressieve symptomen beoordeeld.
Aan het einde van de behandelingsfase, zes weken na de beoogde stopdatum, waren in alle behandelingsgroepen significant meer personen gestopt dan in de placebogroep; namelijk 28,8%, 38,6% en 44,2% voor respectievelijk de 100, 150 en 300 mg bupropiongroepen, tegenover 19,0% in de placebogroep. Na een jaar waren de percentages in alle groepen gedaald tot 12,4% in de placebogroep en 19,6%, 22,9% en 23,1% voor de 100, 150 en 300 mg bupropiongroepen. De stopscores waren na een jaar significant beter in de 150 en 300 mg bupropiongroep vergeleken met placebo. Wanneer gekeken werd naar personen die vanaf de beoogde stopdatum niet meer rookten, de continue onthouders, dan bleek alleen de score in de 300 mg bupropiongroep significant beter dan placebo te zijn. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de verschillende groepen in de mate waarin depressieve symptomen voorkwamen. Hieruit werd geconcludeerd dat het werkingsmechanisme van bupropion waarschijnlijk niet berust op het antidepressief effect. De groep die 100 mg bupropion kreeg had significant meer last van abstinentieverschijselen dan de placebogroep. In de andere behandelingsgroepen werden niet meer abstinentieverschijnselen waargenomen dan in de placebogroep.[10]
In de tweede studie werden bupropion, een nicotinepleister en bupropion plus een nicotinepleister vergeleken met placebo. 244 rokers kregen twee maal daags 150 mg bupropion gedurende negen weken; 244 anderen kregen een nicotinepleister vanaf de stopdag gedurende acht weken. De pleisters bevatten de eerste zes weken 21 mg, de zevende week 14 mg en de achtste week 7 mg nicotine. 245 rokers kregen zowel bupropion als een nicotinepleister. De placebogroep bestond uit 160 personen. De behandelperiode duurde negen weken. De beoogde stopdata werden in week 2 (meestal dag 8) gekozen. Alle behandelde personen werden gedurende een jaar gevolgd.
Na vier weken bleek het percentage stoppers in alle drie behandelgroepen significant hoger dan in de placebogroep. Na week 4 werden alleen in de bupropiongroep en in de combinatiegroep significant hogere stoppercentages gevonden dan in de placebogroep. Na een jaar rookte 30,3% in de bupropiongroep en 35,5% in de combinatiegroep nog steeds niet, tegen 15,6% in de placebogroep. De beide bupropiongroepen scoorden ook significant beter na 1 jaar dan de nicotinepleistergroep, waar na een jaar nog 16,4% gestopt was. De resultaten in beide bupropiongroepen verschilden niet significant van elkaar. Hoewel in alle vier groepen de onttrekkingsverschijnselen, gemeten met de Fagerström Tolerance Questionnaire, significant toenamen vanaf het moment van stoppen, was deze toename bij alle drie behandelgroepen significant kleiner dan placebo. Ook in deze studie werden geen veranderingen in de Beck Depression Inventory-scores gevonden.[11] Het succespercentage in de nicotinepleistergroep was in deze studie opvallend laag ten opzichte van andere studies waarin de nicotinepleister werd vergeleken met placebo. In andere studies worden na één jaar stoppercentages gevonden van 18 tot 26% voor nicotine, tegen 5 tot 23% voor placebo.[12] Therapie met nicotinepleisters is normaal gesprokentweemaal effectiever dan therapie met placebo en driemaal effectiever dan helemaal geen therapie.[9]
Bijwerkingen die het meest frequent worden gemeld, zijn agitatie, slapeloosheid, droge mond, hoofdpijn of migraine, gewichtsverlies, misselijkheid en braken, obstipatie en tremoren. Toevallen (epilepsie) zijn voorgekomen, met name bij mensen met een voorgeschiedenis van epilepsie.[8]
Stoppen met roken wordt veelvuldig in verband gebracht met gewichtstoename. Bij gebruik van bupropion werd aan het einde van de behandelperiode een negatief verband gevonden tussen de gewichtstoename en de hoogte van de dosis bupropion. De gewichtstoename bij placebo was gemiddeld 2,9 kg, terwijl de behandelde personen gemiddeld 2,3, 2,3 en 1,5 kg aankwamen bij gebruik van respectievelijk 100, 150 en 300 mg bupropion. Overigens bleken er na zes maanden geen significante verschillen in gewichtstoename meer te bestaan bij de personen die gestopt waren met roken. In alle groepen was echter wel sprake van gewichtstoename.[10]
Interacties kunnen worden verwacht met geneesmiddelen die ook door het CYP2B6 worden gemetaboliseerd, zoals cyclofosfamide. Het metabolisme van bupropion kan potentieel worden geïnduceerd door carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne en potentieel worden geïnhibeerd door cimetidine. Bupropion en hydroxybupropion inhiberen het CYP2D6-isoenzym in vitro. Potentiële interacties kunnen verwacht worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door dit isoenzym, zoals de meeste antidepressiva, ß-blokkers en antipsychotica. Daarnaast zijn interacties waargenomen met MAO-remmers, levodopa en geneesmiddelen die de insultdrempel verlagen.[8]
Bupropion is gecontraïndiceerd bij patiënten met epilepsie, bij patiënten met boulimia of anorexia nervosa en bij overgevoeligheid voor bupropion of andere bestanddelen van de toedieningsvorm. Gelijktijdig gebruik van bupropion en een MAO-remmer is gecontraïndiceerd. Na staken van de MAO-remmer dient een uitwastijd van tenminste veertien dagen in acht gehouden te worden.[8]
In dierproeven bij ratten en konijnen zijn geen bewijzen gevonden dat bupropion fertiliteitsstoornissen geeft of schadelijk is voor de foetus. Over de eventuele schadelijkheid bij de mens zijn nog geen gegevens bekend. Aangeraden wordt om bupropion niet te gebruiken tijdens de zwangerschap. Zwangere vrouwen wordt aangeraden om met behulp van gedragstherapie te stoppen met roken. Bupropion en metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Afhankelijk van het belang van het geneesmiddel voor de moeder moet een keuze worden gemaakt om ofwel te stoppen met het geven van borstvoeding, ofwel het gebruik van het geneesmiddel te staken.[8]
Bupropion wordt door de firma GlaxoWellcome geproduceerd onder de merknaam Zyban®. Zyban® is verkrijgbaar als tablet met gereguleerde afgifte in een sterkte van 150 mg. De aanbevolen en maximumdosis is 300 mg per dag, gegeven als twee maal daags een dosis van 150 mg. Gezien de halfwaardetijd van circa 21 uur lijkt het echter logischer om een maal daags twee tabletten te doseren. De eerste drie dagen dient een dagdosis van 150 mg te worden gegeven. Aangezien steady state bloedspiegels na ongeveer een week worden bereikt, dient het middel te worden gegeven wanneer de patiënt nog rookt.
Registratie in Nederland wordt omstreeks september 1999 verwacht. Het is nog niet bekend of het middel voor vergoeding in aanmerking zal komen. Evenmin is er iets bekend over de verkoopprijs.
Stoppen met roken is een zware opgave die gepaard kan gaan met ernstige ontwenningsverschijnselen. De roker moet zich realiseren dat slechts een beperkt percentage van de mensen die zich voornemen om te stoppen met roken hierin daadwerkelijk slaagt. Het is daarom van belang dat men werkelijk gemotiveerd is om te stoppen. Ook dient men zich te realiseren dat het gebruik van hulpmiddelen om te stoppen met roken, zoals nicotinepreparaten of bupropion, het percentage succesvolle stoppogingen slechts matig vergroot.
Bupropion dient gedurende zeven tot twaalf weken te worden gebruikt. Het is niet duidelijk hoe men aan de termijn van twaalf weken komt, aangezien het middel alleen bestudeerd is bij een behandelingsduur van 7 tot 9 weken. Aanbevolen wordt om de stopdatum in de tweede behandelingsweek te plannen en in de agenda te noteren. Indien gewenst kan bupropion worden gecombineerd met nicotinepreparaten. De combinatie levert echter geen succesvoller resultaat op.
Bupropion is een reeds enige jaren bestaand antidepressivum, waarvoor een nieuwe indicatie is gevonden: als hulpmiddel bij het stoppen met roken. Het werkingsmechanisme van het middel is niet bekend, maar berust waarschijnlijk niet op een antidepressief effect. Hoewel de effectiviteit van het middel significant beter is dan placebo of nicotinepleisters, moet men zich realiseren dat ruim tweederde van de stoppogingen niet succesvol is en dat succes onder andere afhangt van de motivatie van de roker. De toegevoegde waarde ten opzichte van reeds bestaande behandelmethoden is dus beperkt. Het verkoopsucces van het middel in Nederland zal in grote mate afhangen van de vergoedingsstatus die eraan zal worden toegekend. Gezien de ernstige gezondheidsschade die roken met zich meebrengt, zou de overheid zich meer moeten inspannen om een krachtiger ontmoedigingsbeleid te voeren. Het vergoeden van (farmacotherapeutische) hulpmiddelen die het stoppen met roken kunnen vergemakkelijken, zou een van de methoden kunnen zijn om het percentage rokers te verlagen.
1 Stivoro (1998), Jaarverslag '97, Den Haag: Stivoro (Stichting Volksgezondheid en Roken).
2 Knol K. De toekomst van de strijd tegen het roken. Medisch Contact 1997;25.
3 Stivoro (1998), De Harde Feiten: volwassenen 1997, Den Haag: Stivoro (Stichting Volksgezondheid en Roken).
4 Glassman AH et al. Smoking, Smoking Cessation, and Major Depression. JAMA 1990;264:1546-1549.
5 Anda RF et al. Depression and the Dynamics of Smoking. JAMA 1990;264:1541-1545.
6 Editorial. Blue Mood, Blackened Lungs, Depression and Smoking. JAMA 1990;264:1583-1584.
7 Ascher JA, Cole JO et al. Bupropion: A Review of Its Mechanisms of Antidepressant Activity. J Clin Psychiatry 1995;56:395-401.
8 Product Information Zyban® (bupropion hydrochloride) Sustained-Release Tablets (Amerikaanse versie), Glaxo-Wellcome US.
9 Henningfield JE. Nicotine medications for smoking cessation. New Engl J Med 1995;333:1196-1203.
10 Hurt RD, Sachs DPL et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. New Engl J Med 1997;337:1195-1202.
11 Jorenby DE, Leischow SJ et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch or both for smoking cessation. New Engl J Med 1999;340:685-691.
12 Benowitz NL. Nicotine replacement Therapy, What Has Been Accomplished-Can We Do Better? Drugs 1993;45:157-170.