Zanamivir

influences influenza?

D.J. Siersma en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Zanamivir is geregistreerd voor toepassing bij de behandeling van zowel influenza A als B bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder). Zanamivir verhindert de infectie extracellulair door het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes aan het oppervlak van besmette cellen te stoppen en virale spreiding door de slijmlaag in de luchtwegen te voorkomen. Het valt te betwijfelen of er voor dit middel een plaats is bij de behandeling van een ongecompliceerde, zelflimiterende griep. Op een normale ziekteduur van ongeveer een week is één tot twee dagen eerder symptoomvrij zijn geen grote winst. Het middel is alleen effectief indien binnen 36-48 uur na het optreden van typische griepverschijnselen gestart wordt met een kuur. Potentieel zou het van waarde kunnen zijn bij de behandeling van ernstige gevallen en in bepaalde risicogroepen. Op dit punt is echter meer onderzoek nodig.

Abstract

Zanamivir is registered for the treatment of influenza A and B in adults and adolescents (12 years and older). The drug prevents new virus particles from being released from the surface of infected cells and prevents virus transmission via the mucus layer of the airways. It is doubtful whether zanamivir has a role in the treatment of uncomplicated, self-limiting flu. Given that flu normally lasts about 1 week, being symptom-free 1 or 2 days earlier is not a great advantage. Moreover, the treatment is only effective if it is started within 36-48 hours after the start of typical flu-like symptoms. Zanamivir is potentially useful for the treatment of severe cases or certain risk groups, but more research is needed on this.

Pharm Sel 1999;15:118-121.

Griep oftewel influenza is een ziektebeeld waar we onvermijdelijk allemaal wel eens mee te maken krijgen. Ieder jaar zijn er wereldwijd epidemieën met een hoge morbiditeit en mortaliteit, vooral in de risicogroepen. Bekende risicogroepen zijn onder andere mensen die ouder zijn dan 65 jaar of die een chronische ziekte hebben zoals astma, COPD, hart- en vaatziekten, suikerziekte etc. Dit zijn ook de groepen die in aanmerking komen voor de jaarlijkse griepprik ter profylaxe.[1] Influenza vormt in de Westerse landen de zesde doodsoorzaak.[2]

Influenza is een acute virale infectie in de luchtwegen die veroorzaakt wordt door het influenzavirus. Patiënten met de griep zeggen zich echt 'doodziek' te voelen; dit in tegenstelling tot de verschijnselen van een 'gewone' verkoudheid die in de volksmond al snel als griep wordt betiteld (zie tabel 1). Influenzavirussen worden onderverdeeld in drie typen, te weten A, B en C. Influenzatypen A en B zijn verantwoordelijk voor de jaarlijkse epidemieën, terwijl type C niet of nauwelijks symptomen veroorzaakt. Inspanningen op het gebied van influenzabestrijding richten zich daarom ook eigenlijk alleen op de typen A en B.

Het influenzavirus bevat RNA en het kapsel bestaat uit verschillende eiwitten waarbij het hemagglutinine (H-proteïne) en het neuramidase (N-proteïne) het meest interessant zijn. Deze twee eiwitten zijn op electronenmicroscoopfoto's waarneembaar als 'spikes'en zijn betrokken bij de interactie tussen virus en gastheercellen.

Influenzavirussen zijn continu onderhevig aan veranderingen. Influenzavirussen van het type A ondergaan twee soorten veranderingen. Eén verandering is het gevolg van een serie mutaties over een langere periode die een geleidelijke evolutie van het virus veroorzaken. Dit wordt antigene 'drift' genoemd. De andere soort veranderingen zijn abrupte mutaties in de hemagglutinine- en/of de neuraminidaseproteïnen. Dit wordt antigene 'shift' genoemd en veroorzaakt een plotseling ontstaan van een nieuw subtype virus. Het influenza-B-virus kent alleen de langzamere veranderingen. De beide soorten mutaties zorgen ervoor dat de mens gevoelig is voor herinfectie met het influenzavirus gedurende zijn hele leven. Wel is het zo dat 'oudere' antilichamen toch een gedeeltelijke bescherming kunnen geven tegen nieuwe subtypen van het virus.[2]

Naast jaarlijkse vaccinatie zijn er weinig middelen in het arsenaal tegen influenza. Tot voor kort was amantadine het enige, in Nederland geregistreerde, middel voor de behandeling van influenza-type-A-infecties. Rimantadine en ribavirine worden ook gebruikt maar zijn hiervoor in Nederland niet geregistreerd. Amantadine is alleen werkzaam tegen influenza type A en het middel kent een aantal vervelende centrale bijwerkingen als hallucinaties, verwardheid en duizeligheid. Resistentie tegen amantadine en rimantadine is uitvoerig beschreven.[3]

Inmiddels zijn ook andere neuraminidaseremmers in onderzoek, waaronder het oraal toe te dienen oseltamivir. Fabrikant GlaxoWellcome verwacht dat zanamivir (Relenza^®) binnen een paar jaar een stabiele positie zal hebben veroverd op de markt en dan kosteneffectief zal zijn. In dit artikel wordt de plaats van zanamivir bij de behandeling van influenza besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Zanamivir is een selectieve remmer van zowel influenza A als B virus-neuraminidase. De virale neuraminidases helpen bij het vrijmaken van nieuw gevormde virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen en kunnen de virussen ook behulpzaam zijn bij het verschaffen van toegang tot de epitheelcellen. Zanamivir verhindert de infectie extracellulair door het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes aan het oppervlak van besmette cellen te stoppen. Het voorkomt zo virale spreiding door de slijmlaag in de luchtwegen. Zanamivir is selectief voor het virale influenza-neuraminidase en vertoont geen relevante interacties met het menselijke lysosomale neuraminidase.[4]

In proefdierenonderzoek was, in vergelijking met amantadine en ribavirine, intranasale toediening van zanamivir, binnen 24 uur na infectie, 100 tot 1000 maal actiever tegen influenza-A- en B-virussen in het reduceren van virale titers in de neus en het onderdrukken van koorts. De antilichaamrespons tegen infectie werd niet beïnvloed door zanamivir.[4]

Resistentie tegen zanamivir is alleen gemeld in vitro, hoewel een geval van resistentie beschreven is in een ernstig immuungecompromitteerd kind maar nooit in clinical trials.[5]

Er wordt voor gewaarschuwd dat het onjuist gebruik van zanamivir en het gebruik bij non-influenzasymptomen resistentieontwikkeling in de hand zal werken.[6]

Resistentie is wel een probleem gebleken bij amantadine en rimantadine.[3]

Kinetiek

Studies met oraal geïnhaleerd zanamivir duiden erop dat circa 10-20% van de dosis systemisch wordt geabsorbeerd, met in het algemeen maximale serumspiegels binnen 1-2 uur. De slechte absorptie van het geneesmiddel resulteert in lage systemische concentraties en daarom is er geen sprake van significante systemische blootstelling aan zanamivir na orale inhalatie. Er zijn geen aanwijzingen voor modificatie van de kinetiek na herhaalde toediening via orale inhalatie. De serumhalfwaardetijd van zanamivir na toediening via orale inhalatie varieert van 2,6-5,1 uur. Het wordt vrijwel volledig onveranderd uitgescheiden in de urine. De totale klaring varieert van 2,5 tot 10,9 l/uur. Na een intraveneuze dosis van 1 tot 16 mg is de mediane halfwaardetijd 1,6 uur, het verdelingsvolume 16 liter en werd 87% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine. In vitro studies toonden aan dat zanamivir de activiteit van een reeks testsubstraten voor cytochroom-P450-isoenzymen (CYP 1A/2, A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2 E1 en 3A4) in humane levermicrosomen niet beïnvloedt. Evenmin induceert het cytochroom P450 expressie bij ratten. Dit suggereert dat metabole interactie tussen zanamivir en andere geneesmiddelen in vivo onwaarschijnlijk is.[7 8]

Klinisch onderzoek

Van zanamivir zijn in tegenstelling tot veel andere nieuw te introduceren geneesmiddelen veel studies beschikbaar. De gebruikte symptoomscore in deze studies bestaat veelal uit het meten van de koorts, het serologisch aantonen van influenza-infectie en parameters als keelpijn, neusverkoudheid, spierpijn, vermoeidheid, hoofdpijn of verminderde eetlust. Van deze laatste parameters wordt de patiënten gevraagd een dagboek bij te houden. Met name op deze zachte eindpunten worden de conclusies getrokken.

In een studie bij 455 patiënten (> 12 jaar), gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en multicenter, werd het effect van geïnhaleerd zanamivir vergeleken met dat van placebo. Symptomen van influenza mochten niet langer dan 36 uur bestaan. De zanamivirgroep kreeg gedurende vijf dagen twee maal per dag 10 mg zanamivir toegediend. Patiënten werden beoordeeld volgens intention to treat, wel of niet influenza-positief en risico op complicaties. Zeventig procent van de ingesloten populatie bleek serologisch positief op influenza. In vergelijking met placebo verlichtte zanamivir influenzasymptomen met een mediaan van 1,5 dag. Bij patiënten met hoog risico op complicaties (n=76) werden symptomen verlicht met een mediaan van 2,5 dag. Er werden tevens minder complicaties gemeld ten opzichte van placebo.[9]

In twee parallelle studies, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en multicenter, werden 262 patiënten influenzapositieve patiënten, bij wie binnen 48 uur influenza A of B werd vastgesteld, ingedeeld in drie groepen. De volgende indeling werd gemaakt: geïnhaleerd zanamivir 10 mg plus intranasaal placebo, geïnhaleerd zanamivir 10 mg plus intranasaal zanamivir 6,4 mg en een groep waarbij placebo langs beide routes werd toegediend. Alle groepen kregen de medicatie twee maal daags gedurende vijf dagen toegediend. De mediane tijd tot verlichting van influenzasymptomen was vier dagen bij zowel patiënten die alleen oraal geïnhaleerde zanamivir kregen als bij patiënten die oraal en nasaal geïnhaleerde zanamivir kregen. Dit tegenover vijf dagen voor de dubbel-placebogroep. Patiënten die al koorts hadden bij aanvang van de studie (n=111) of die binnen 30 uur na de eerste symptomen van influenza waren begonnen met een behandeling (beide zanamivir-groepen) hadden een mediane verlichting van symptomen van vier dagen tegenover zeven voor de placebogroep.

In deze studie werden alleen patiënten geïncludeerd bij wie serologisch influenza was vastgesteld. In de praktijk zal dit zelden gedaan worden. Tevens waren de patiënten niet afkomstig uit de genoemde risicogroepen. Patiënten met inhalatiemedicatie waren uitgesloten van deelname.[10]

In een dubbelblind, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bij 1256 patiënten (> 13 jaar) werd de effectiviteit en veiligheid van zanamivir twee maal of vier maal daags gedurende vijf dagen vergeleken met die van placebo. 57% van de ingesloten populatie bleek serologisch positief voor influenza. In de totale populatie werd het mediane aantal dagen met griep met een dag verminderd bij gebruik zanamivir ten opzichte van placebo. Ook hier kwam naar voren dat een snellere start met zanamivir en het gebruik van patiënten met hoog risico betere resultaten gaf. Er was geen significant verschil tussen twee en vier maal daagse dosering.[11]

Een adviescommissie voor de FDA stemde op basis van tegenstrijdige resultaten van een Amerikaanse studie tegen toelating van zanamivir totdat meer onderzoek beschikbaar zou zijn. Glaxo antwoordde dat deelnemers het middel te laat innamen. Het is van belang binnen 48 uur te starten. Bovendien gebruikten de Amerikaanse deelnemers veel meer symptoomverlichtende medicatie zoals hoestdranken, paracetamol etc. Dit zou de interpretatie van de studie bemoeilijkt hebben. De FDA heeft een paar maanden later alsnog het middel toegelaten. Ook de meningen over de effectiviteit van zanamivir bij risicogroepen zoals ouderen en carapatiënten lopen uiteen. Zo achtte de National Institute for Clinical Excellence (NICE) in Groot-Brittannië dit niet voldoende bewezen waarop GlaxoWellcome antwoordde met een nieuwe, gepoolde, analyse van haar gegevens.[12] De NICE beraadt zich hier nu op en zal binnenkort uitspraak doen.

Uit diverse studies kwam naar voren dat het profylactisch gebruik van zanamivir, zowel geïnhaleerd als intraveneus, effectief was ten opzichte van placebo in het voorkomen van influenza-infecties.[13 14 15] De duur van de profylactische toediening hangt af van de benodigde bescherming (zolang de epidemie duurt of tot veertien dagen na vaccinatie). Voordat echter overgegaan kan worden tot het profylactisch gebruik van zanamivir dient meer onderzoek gedaan te worden, met name bij risicopatiënten.

Bijwerkingen

In klinische studies werden bijwerkingen gemeld bij 33% van de patiënten op zanamivir, terwijl deze bij 38% van de placebogebruikers werden gemeld. De aard van de meest frequent gemelde bijwerkingen (frequenties tot 4%) zoals neusklachten, hoofdpijn, gastro-intestinale symptomen, bronchitis en hoest, zijn typische klachten van influenza. Het deel van de patiënten dat bijwerkingen meldde waarvan werd gedacht dat ze verband hielden met de behandeling was vrijwel gelijk bij de zanamivir- en placebogebruikers (respectievelijk 13 en 11%).[7 8 16] In een talk paper van FDA wordt echter gewaarschuwd voor het mogelijk optreden van bronchospasmen bij patiënten met mild tot matig astma na inhalatie van zanamivir.[17]

Interacties

Zanamivir is niet eiwitgebonden en wordt niet via de lever gemetaboliseerd. Klinisch significante geneesmiddelinteracties zijn onwaarschijnlijk. Wanneer de stof gedurende 28 dagen werd gegeven, verzwakte zanamivir de beschermende immuunrespons op een vaccinatie niet.[4 8]

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de bestanddelen van het preparaat (lactose) gelden als contra-inidcatie.[8]

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De veiligheid van zanamivir tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld. Bij ratten en konijnen is aangetoond dat zanamivir de placenta passeert. Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Zanamivir moet niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen elk mogelijk risico voor de foetus.[8]

Borstvoeding

Bij ratten is aangetoond dat zanamivir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is geen informatie over uitscheiding in de moedermelk bij de mens. Het gebruik van zanamivir wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven.[8]

Handelspreparaat en prijzen

Zanamivir wordt onder de naam Relenza^® door de firma GlaxoWellcome op de markt gebracht in Rotadisks^TM. Een kuurverpakking Relenza^® bevat vijf Rotadisks^TM met elk vier doses van 5 mg inhalatiepoeder. De aanbevolen dosering is twee maal daags twee (2 x 5 mg) inhalaties met behulp van een bijgeleverde Diskhaler gedurende vijf dagen. Zanamivir is geregistreerd voor toepassing bij de behandeling van zowel influenza A als B bij volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder), die verschijnselen hebben die typisch zijn voor influenza wanneer er influenza heerst in de omgeving.

Relenza^® wordt op dit moment niet vergoed.

Prijzen

(apotheek inkoop excl. BTW, KNMP-taxe september 1999)

Voorlichting aan de patiënt

Het is noodzakelijk de patiënt te leren werken met een diskhaler. Dit vergt een adequate inhalatieinstructie. De ervaring leert dat het gebruik van een diskhaler bij sommige patiënten, met name ouderen, problematisch kan zijn. Tevens dient de patiënt erop gewezen te worden dat, met het oog op mogelijke resistentieontwikkeling, de kuur afgemaakt moet worden.

Conclusie

Zanamivir is in farmacologisch opzicht een interessante stof. Het werkingsmechanisme is geheel nieuw binnen de groep antivirale middelen. Het is echter de vraag of er voor de behandeling van een ongecompliceerde, zelflimiterende griep een duidelijke plaats is voor dit middel in Nederland. Op een normale ziekteduur van ongeveer een week is één tot twee dagen geen grote winst. Het middel is alleen effectief wanneer binnen 36-48 uur wordt gestart, liefst eerder. In die korte tijd moet de patiënt naar de arts zijn geweest, de diagnose influenza zijn gesteld en zanamivir zijn voorgeschreven en het gebruik worden uitgelegd. Het valt te bezien of dit in de praktijk zo zal lopen. Tevens zal men in de praktijk zelden serologisch testen op influenza alvorens zanamivir voor te schrijven. Hierdoor zal zanamivir vaak onnodig voorgeschreven kunnen gaan worden. Met deze nadelen is zanamivir zeker nog niet het Ei van Columbus zoals Glaxo beweert.

Potentieel zou zanamivir van waarde kunnen zijn bij de behandeling van ernstige gevallen en in bepaalde risicogroepen, mits het middel binnen 36-48 uur wordt voorgeschreven. Hiervoor is meer onderzoek welkom.

Tot op heden zijn er geen klinische gevallen van resistentie beschreven in studies waar het een 'normale' patiëntenpopulatie betrof en misschien dat zanamivir hier een aanvulling kan zijn op de bestaande therapie. Het profylactisch gebruik van zanamivir is wellicht een toepassing die in de toekomst geregistreerd gaat worden. De gegevens hierover zijn echter nog uiterst mager. Vooralsnog verdient de griepvaccinatie de eerste en enige plaats bij preventie van influenza bij risicopatiënten.

Literatuur

1 Wiselka M. Influenza: diagnosis, management and prophylaxis. Br Med J 1994;308:1341-1345.

2 Morse SJ et al. Emerging viruses. 1993:37-45, 226-231.

3 Hayden FG. Amantadine and rimantadine, clinical aspects. In: Richman DD, ed. Antiviral drug resistance. Chichester, England: John Wiley, 1996:59-77.

4 Waghorn SL et al. Zanamivir. Drugs 1998;55(5):721-725.

5 Gubavera LV et al. Evidence for zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza B virus. J Infect Dis 1998;178(5):1257-1262.

6 Pillay DZM. Antiviral drug resistance, Br Med J 1998;317:660-662.

7 Aoki FY et al. The pharmacokinetics of zanamivir, A new inhaled antiviral for influenza. Clin Pharm Kin 1999; 36, supplement 1:1-58.

8 Deel 1B van het registratiedossier Relenza^®, Glaxo Wellcome.

9 The MIST Study Group. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. Lancet 1998;352:1877-1881.

10 Hayden FG et al. Efficacy and safety of the neuramidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. N Engl J Med 1997;337:874-880.

11 Monto AS et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections. J Infect Dis 1999;180(2):254-261.

12 Yamey G. NICE to rule on influenza flu drug zanamivir. Br Med J 1999;319:937.

13 Monto AS et al. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282(1):31-35.

14 Calfee DP et al. Safety and efficacy of intravenous zanamivir in preventing experimental human influenza A virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(7):1616-1620.

15 Schilling M et al. Efficacy of zanamivir for chemoprophylaxis of nursing home influenza outbreaks. Vaccine 1998;16(18):1771-1774.

16 Freund B et al. Zanamivir: a review of clinical safety. Drug Saf 1999;21(4):267-281.

17 www.fda.gov. FDA talk paper T99-34, July 27, 1999.