Angiotensine-II-receptorantagonisten
de Raasernij gestuit?
H.S. Lau, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Angiotensine-II-receptorantagonisten remmen net als ACE-remmers de werking van angiotensine II en werken daardoor bloeddrukverlagend. Zij zijn geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. Deze middelen worden in het algemeen goed verdragen en hebben het voordeel boven ACE-remmers dat hoest veel minder vaak voorkomt. Vanwege het ontbreken van studies met klinisch-relevante eindpunten zijn deze middelen geen eerste keus bij de behandeling van hypertensie. Wel kunnen ze goed in combinatie met een diureticum worden toegepast, indien monotherapie met een diureticum onvoldoende effectief is. Dit is zeker het geval indien een patiënt bijwerkingen heeft van een ACE-remmer.
Hoewel er met losartan bij hartfalen veelbelovende resultaten zijn geboekt, moet de plaats van angiotensine-II-receptorantagonisten bij deze aandoening nog nader onderzocht worden in grotere onderzoeken.
Abstract
Like angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists inhibit the action of angiotensin II and thereby lower blood pressure. They are registered for the treatment of essential hypertension. These drugs are generally well tolerated and have the advantage over ACE inhibitors that cough occurs less often. The lack of studies with clinically relevant endpoints means that these drugs are not the first choice for the treatment of hypertension. They can be combined with a diuretic if monotherapy with the diuretic is insufficiently effective. This is certainly the case if a patient experiences side effects when taking an ACE inhibitor. Although promising results have been achieved with losartan in heart failure, the place of angiotensin II receptor antagonists needs to be determined in larger trials.
Pharm Sel 1999;15:129-133.
Inleiding
Voor de behandeling van hypertensie en hartfalen zijn
vele middelen beschikbaar met verschillende aangrijpingspunten. Met de
komst van de ACE-remmers werd het mogelijk om direct te grijpen in het
renine angiotensine aldosteron systeem (RAAS), en deze middelen hebben
een belangrijke rol gekregen in de huidige behandeling van hypertensie en
hartfalen. Hoewel ACE-remmers weinig bijwerkingen hebben, is prikkelhoest
relatief vaak een complicerende factor. De prikkelhoest en ook het
potentieel levensbedreigende angio-oedeem worden vermoedelijk
veroorzaakt door remming van de afbraaak van bradykinines door ACE-remmers.
De angiotensine-II-receptorantagonisten vormen een groep van nieuwe
middelen die mogelijk de gunstige werking van ACE-remmers combineren met
een gunstiger bijwerkingenprofiel door het ontbreken van invloeden op de
bradykinine-afbraak. Eerder werd in dit tijdschrift irbesartan als
vertegenwoordiger van deze groep besproken.[1] Omdat er sindsdien nog
enkele angiotensine-II-receptorantagonisten beschikbaar zijn gekomen en er
interessante studies verschenen zijn over deze middelen, wordt in dit
artikel nogmaals aandacht besteed aan de
angiotensine-II-receptorantagonisten.
Farmacologie
Dynamiek
Er zijn ten minste twee subtypes bekend van de angiotensine-II-receptor, namelijk AT1 en AT2.[2] Zowel de AT1- als AT2-receptor zijn transmembraanreceptoren. Stimulatie van de AT1-receptor leidt tot intracellulaire vorming van diacylglycerol en inositoltrifosfaat. Inositoltrifosfaat stimuleert het vrijkomen van calcium uit intracellulaire opslagplaatsen. Calcium en diacylglycerol zorgen voor enzymactivatie en zo uiteindelijk voor de fysiologisch waarneembare effecten. Effecten van de AT2-receptor komen via een ander mechanisme tot stand.[3] Er zijn aanwijzingen dat de AT2-receptor de door angiotensine II veroorzaakte groei van de arteriewand moduleert. Verder wordt de AT2-receptor in het foetale stadium in grote hoeveelheden aangetroffen in onder andere de hersenen en de nieren. Het is nog niet duidelijk wat de rol hiervan is.[4]
Angiotensine II heeft vele effecten in het lichaam die voornamelijk gerelateerd zijn aan het verhogen van de arteriële bloeddruk en het handhaven van de glomerulaire filtratie. De bloeddrukverhogende effecten van angiotensine II worden alle gemedieerd via de AT1-receptor. Effecten die binnen seconden of minuten optreden, zijn vasoconstrictie en het stimuleren van de aldosteronafgifte. Op de langere termijn zorgt angiotensine II voor vaatgroei en ventriculaire hypertrofie. Het zijn vooral deze lange-termijneffecten die een rol zouden spelen in de pathogenese van hypertensieve cardiovasculaire aandoeningen. De belangrijkste doelwitorganen van angiotensine II zijn de arteriën (vasoconstrictie en groei), de nieren (remming van de renine-afgifte, stimuleren van prostaglandine-afgifte, vasoconstrictie, toename tubulaire natriumresorptie, beïnvloeding embryogenese), de zona glomerulosa van de bijnier (stimulatie aldosteronafgifte), de hersenen (stimulatie dorst en ADH-afgifte), de sympathicus (toename centrale sympathicustonus, sensibiliseren prikkelgeleiding van de perifere sympathicus, stimulatie noradrenaline-afgifte) en het hart (toename contractiliteit en ventriculaire hypertrofie). 5
De klassieke wijze waarop angiotensine II wordt gevormd, verloopt via diverse enzym-gemedieerde hydrolytische stappen. Allereerst vindt synthese plaats van angiotensinogeen in de lever. Angiotensinogeen wordt door renine omgezet in angiotensine I en vervolgens wordt angiotensine I omgezet in angiotensine II door het angiotensine converting enzyme (ACE). Angiotensine II kan echter ook op niet door ACE-gemedieerde wijze worden gesynthetiseerd.[6]
De beschikbare angiotensine-II-receptorantagonisten remmen alle specifiek het subtype AT1 en daarmee de pressor-effecten van angiotensine II. In Nederland zijn er op dit moment zes angiotensine-II-receptorantagonisten beschikbaar, namelijk losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan en valsartan. Er zijn mogelijk verschillen tussen de diverse middelen in de aard van de binding met de AT1-receptor. Zo zouden losartan en eprosartan een competitieve binding aangaan met de AT1-receptor, terwijl de andere angiotensine-II-receptorantagonisten een niet-competitieve binding aangaan.[7] Het is nog onduidelijk of deze verschillen klinisch-relevante consequenties hebben.
Kinetiek
Alle angiotensine-II-receptorantagonisten zijn werkzaam na orale inname.[8]-13 De biologische beschikbaarheid van de diverse middelen varieert van 13% voor eprosartan tot 60-80% voor irbesartan. Candesartan cilexetil is een prodrug die bij passage door de darmwand volledig wordt omgezet in het werkzame candesartan. De meeste angiotensine-II-receptorantagonisten (valsartan, telmisartan, candesartan en eprosartan) worden voornamelijk onveranderd uitgescheiden via de nieren en de faeces. Irbesartan wordt grotendeels omgezet in inactieve metabolieten via het cytochroom-P450-2C9-isoenzym. Losartan wordt grotendeels via de CYP-2C9- en -3A4-isoenzymen omgezet in een meer actieve metaboliet met een langere halfwaardetijd dan de moederstof. De werkingsduur van alle angiotensine-II-receptorantagonisten maakt een éénmaal daagse toediening mogelijk.
Hypertensie
Klinische studies laten zien dat angiotensine-II-receptorantagonisten ongeveer even of iets minder effectief zijn dan ACE-remmers bij de behandeling van hypertensie.Gainer e.a. toonden met behulp van een bradykinine-antagonist aan dat de bloeddrukverlagende effecten van ACE-remmers deels via remming van de bradykinine-afbraak tot stand komen. Captopril bleek namelijk de gemiddelde arteriële bloeddruk wat sterker te verlagen dan losartan (14,0 vs 11,0 mmHg), maar bij combinatie van captopril met een bradykinine-antagonist was de daling van de gemiddelde arteriële boeddruk (10,5 mmHg) vergelijkbaar met die van losartan.[14]
Behandeling met losartan leidde bij 50% van de patiënten met milde tot matige hypertensie tot normotensie, de gemiddelde bloeddrukdaling was 13/10 mmHg.[15] Er zijn diverse studies die laten zien dat sommige nieuwere angiotensine-II-receptorantagonisten de bloeddruk sterker verlagen dan losartan. Dit werd gevonden voor irbesartan16 en candesartan17, hoewel in het laatste geval een hoge dosering candesartan (16 mg) werd vergeleken met een lage dosering losartan (50 mg). In alle studies blijkt de verdraagbaarheid van angiotensine-II-receptorantagonisten heel goed te zijn, met frequenties van bijwerkingen op placeboniveau.
Combinatie van angiotensine-II-receptorantagonisten met thiazide diuretica in lage doseringen leidt tot additieve bloeddrukdalingen. In een dubbelblind onderzoek waarbij losartan 50 mg in combinatie met hydrochloorthiazide 12,5 mg werd vergeleken met de afzonderlijke componenten, leidde de combinatie bij 78% van de patiënten tot adequate bloeddrukdaling met weinig bijwerkingen. De diastolische bloeddrukdaling daarbij was 13,2 mmHg.[18]
Er zijn geen studies beschikbaar met klinische harde eindpunten. Hierdoor zijn de middelen geen eerste keus bij de behandeling van hypertensie. Vergelijkende studies tussen de nieuwere middelen zijn nog niet uitgevoerd, zodat geen uitspraak kan worden gedaan over eventuele klinische verschillen tussen de diverse middelen.
Hartfalen
Er is nog weinig klinisch onderzoek gedaan naar de effectiviteit van angiotensine-II-receptorantagonisten bij hartfalen. Dat deze middelen bij deze aandoening een plaats kunnen hebben, is af te leiden uit studies met ACE-remmers, die zowel de symptomen als de overleving gunstig beïnvloeden. In de ELITE-studie waarbij captopril werd vergeleken met losartan bij patiënten ouder dan 65 jaar met hartfalen bleek verrassend dat het risico op het primaire eindpunt (sterfte of ziekenhuisopname ten gevolge van hartfalen) met losartan fors lager was dan met captopril (9,4% vs 13,2%, risicoreductie 32%, 95% BI -4% tot +55%).[19] Dit verschil bereikte geen statistische significantie. Deze risicoreductie werd voornamelijk veroorzaakt door een daling in de totale mortaliteit (4,8% vs 8,7%, risicoreductie 32%, 95% BI 5% tot 69%, p=0,035). Omdat deze studie niet primair werd opgezet om de mortaliteit te vergelijken moet een slag om de arm gehouden worden met betrekking tot de interpretatie van de uitkomsten. In deze studie bleek ook dat losartan beter werd verdragen dan captopril, daar in de losartangroep 12,2% van de patiënten de therapie staakten vanwege bijwerkingen, tegen 20,8% in de captoprilgroep. Er waren in de losartangroep geen patiënten die vanwege hoest met de behandeling moesten stoppen. Als mogelijke verklaring voor de resultaten van de ELITE-studie toonden Lynch e.a. in een diermodel, waarbij ventriculaire aritmiën werden opgewekt, aan dat de werkzame metaboliet van losartan, het EXP 3174, anti-aritmische eigenschappen bezit, maar losartan zelf en captopril niet.[20] In tegenstelling tot de gunstige resultaten met losartan werd een studie waarbij candesartan werd vergeleken met enalapril voortijdig gestaakt omdat een interim-analyse een verhoogde mortaliteit met candesartan liet zien. Bij uitgebreidere analyse bleken er echter geen statistisch significante verschillen tussen de behandelingsgr oepen te zijn.[21] Momenteel lopen er twee grote studies (ELITE II met losartan en ValHEFT met valsartan) waarbij de effecten van angiotensine-II-receptorantagonisten op de morbiditeit en mortaliteit bij hartfalen worden onderzocht.
Renale effecten
Omdat het effect van ACE-remmers op de bradykinine-afbraak deels verantwoordelijk zou zijn voor zowel de gunstige (remming proteïnurie bij diabetes-patiënten) als ongunstige effecten (sterke daling van de glomerulaire filtratie) van ACE-remmers op de nier, zou theoretisch de invloed van angiotensine-II-receptorantagonisten op de hemodynamiek van de nieren minder moeten zijn. Echter, van Gansevoort e.a. vonden dat losartan en ACE-remmers gelijke effecten hadden op de proteïnurie en de filtratiefractie bij patiënten met proteïnurie.[22]
Combinatie van ACE-remmers en
angiotensine-II-receptorantagonisten
Omdat noch met ACE-remming, noch met blokkade van de
AT1-receptor afzonderlijk een volledige remming van de
angiotensine-II-effecten bereikt wordt, is onderzoek gaande naar de
mogelijkheden van combinatie therapie van een ACE-remmer en een
angiotensine-II-receptorantagonist bij hypertensie en hartfalen. Hamroff
e.a. toonden aan dat de toevoeging van losartan 50 mg bij patiënten met
hartfalen die, naast conventionele therapie, maximale ACE-remming hadden,
in vergelijking met placebo een verbetering gaf van de maximale
inspanningstolerantie en een verlichting van de symptomen.[23]
Interacties
Tot nog toe zijn er weinig klinisch-relevante farmacokinetische interacties waargenomen met angiotensine-II-receptorantagonisten, waarschijnlijk omdat de meeste stoffen onveranderd worden uitgescheiden. Van fluconazol, een sterke remmer van het CYP450-2C9, is bekend dat het de omzetting van losartan in de sterker werkzame metaboliet vertraagt en daardoor de werkzaamheid kan verminderen.[24] Rifampicine kan door enzyminductie de omzetting van losartan en zijn werkzame metaboliet versnellen en daarmee de effectiviteit en werkingsduur verlagen.[25]
Er zijn diverse farmacodynamische interacties waarmee rekening moet worden gehouden. Net als bij de combinatie van een ACE-remmer met een diureticum kan bij het combineren van een angiotensine-II-receptorantagonist met een diureticum symptomatische hypotensie ontstaan. Dit betekent dat bij mensen die al een diureticum gebruiken, of om andere redenen een gestimuleerd RAAS hebben, men hierop bedacht moet zijn en met lage doseringen moet starten.
Net als ACE-remmers kunnen angiotensine-II-receptorantagonisten de serum kaliumconcentratie verhogen. Dit kan op zich of in combinatie met andere middelen die het serumkalium verhogen tot hyperkaliëmie leiden. Ook kunnen angiotensine-II-receptorantagonisten bij patiënten met lithiumtherapie de uitscheiding van lithium remmen en zo toxiciteit veroorzaken.
In de tot nog toe uitgevoerde klinische studies blijken angiotensine-II-receptorantagonisten een relatief gunstig bijwerkingenprofiel te hebben; de frequenties van bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van placebo.Tot de gemelde bijwerkingen horen duizeligheid, hoofdpijn, dosis-afhankelijke orthostatische effecten, hyperkaliëmie, diarree, infecties van de hogere luchtwegen, migraïne, reversibele levertoxiciteit, angioneurotisch oedeem en myalgiën.
De frequentie waarmee patiënten in de klinische studies de therapie staakten, was vergelijkbaar met die in de placebogroepen. Aangezien angiotensine-II-receptorantagonisten geen invloed hebben op de afbraak van bradykinines, had men aanvankelijk de hoop dat angio-oedeem niet zou worden gezien bij deze middelen. In Nederland zijn echter in de periode 1995 tot mei 1997 dertien aan het gebruik van losatan gerelateerde gevallen van angio-oedeem gemeld bij de nationale bijwerkingenregistraties. Daarbij was er steeds sprake van een waarschijnlijke relatie tussen het gebruik en het optreden van de verschijnselen.[26]
Er zijn vele aanwijzingen dat angiotensine II een rol speelt in de embryogenese, hoewel het onbekend is wat de precieze mechanismen zijn. Gebruik van ACE-remmers tijdens de tweede en derde trimester van de zwangerschap is geassocieerd met morbiditeit (hypotensie, neonatale anemie, hyperkaliëmie, hypoplasie van de schedel, anurie en nierinsufficiëntie) en mortaliteit.[27] Al met al zijn er voldoende redenen om gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens zwangerschap en lactatie te vermijden.
Naast overgevoeligheid voor de middelen en/of hulpstoffen, moet men voorzichtig zijn bij mensen met volumedepletie vanwege het risico op symptomatische hypotensie. Verder is voorzichtigheid geboden bij mensen met aortastenose, nierarteriestenose, hyperkaliëmie en primair hyperaldosteronisme.
De in Nederland verkrijgbare angiotensine-II-receptorantagonisten zijn losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan en valsartan. Al deze middelen zijn alleen geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. Wel is er van diverse middelen ook klinisch onderzoek beschikbaar naar het gebruik bij hartfalen.
| generieke naam |
merknaam |
gebruikelijke doseringen |
kosten/ maand |
|---|---|---|---|
| losartan | Cozaar® | 1x 50-100 mg | f 43,43 |
| candesartan | Atacand® | 1x 8-16 mg | 43,43 |
| eprosartan | Teveten® | 1x 600-800 mg | 43,44 |
| irbesartan | Aprovel® | 1x 150-300 mg | 43,42 |
| telmisartan | Micardis® | 1x 40-80 mg | 43,42 |
| valsartan | Diovan® | 1x 80-160 mg | 43,42 |
| andere antihypertensiva | |||
| amlodipine | Norvasc® | 1x 5-10 mg | 41,84 |
| nifedipine | Adalat Retard® | 20-40 mg/dag | 21,56 |
| hydrochloorthiazide | Esidrex® | 1 x 12,5-25 mg | 4,24 |
| metoprolol | Selokeen® | 100-200 mg/dag | 14,82 |
| atenolol | Tenormin® | 50-100 mg/dag | 15,54 |
| captopril | Capoten® | 5-100 mg/dag | 33,64 |
| enalapril | Renitec® | 10-20 mg/dag | 37,40 |
Angiotensine-II-receptorantagonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. Zij worden in het algemeen goed verdragen en hebben het voordeel boven ACE-remmers dat hoest veel minder vaak voorkomt. Angio-oedeem is echter een bijwerking die ook bij deze groep middelen is waargenomen. Dit betekent dat men bij patiënten die angio-oedeem kregen op een ACE-remmer, zeer terughoudend moet zijn met het starten van een angiotensine-II-receptorantagonist. Er zijn aanwijzingen dat de losartan iets minder effectief de bloeddruk verlaagt dan de nieuwere middelen, maar de klinische relevantie daarvan is nog onduidelijk. Er zijn geen studies bij hypertensie beschikbaar met klinische eindpunten. Hierdoor zijn de middelen geen eeste keus bij de behandeling van hypertensie. Wel kan het goed in combinatie met een diureticum worden toegepast, indien monotherapie met een diureticum onvoldoende effectief is. Dit is zeker het geval indien een patiënt bijwerkingen heeft met een ACE-remmer.
Hoewel er met losartan bij hartfalen veelbelovende resultaten zijn geboekt, moet de plaats van angiotensine-II-receptorantagonisten bij deze aandoening nog nader onderzocht worden in grotere onderzoeken.
1 Doude van Troostwijk LJAE. Irbesartan, bewijs van gelijkheid? Pharma Sel 1998;14:36-40.
2 De Gasparo M et al. Proposed update of angiotensin receptor nomenclature. Hypertension 1995;25:924-927.
3 Namias C, Strosberg AD. The angiotensin AT2 receptor: searching for signal-transducing pathways and physiological function. Trends Pharmacol Sci 1995;16:223-225.
4 Aguilera G et al. Developmental changes in angiotensin II receptor subtypes and AT1 receptor mRNA in rat kidney. Kidney Int 1994;46:973-979.
5 Goodfriend TL et al. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med 1996;334:1649-1655.
6 Liao Y, Husain A. The chymase-angiotensin system in humans: biochemistry, molecular biology and potential role in cardiovascular diseases. Can J Cardiol 1995;11: Suppl F:13F-19F.
7 Voors AA, van Gilst WH. Onderlinge verschillen tussen angiotensine-II-antagonisten. Cardio Actueel 1998; nr 7.
11 IB-tekst candesartan cilexetil.
14 Gainer JV et al. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. N Engl J Med. 1998;339:1285-1292.
15 Gradman AH et al. A randomised, placebo-controlled, double blind, parallel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension. Hypertension 1995;25:1345-1350.
16 Kassler-Taub K et al. Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild-to-moderate hypertension. Irbesartan/Losartan Study Investigators. Am J Hypertens 1998;11:445-453.
17 Andersson K et al. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press. 1998;7:53-59.
18 MacKay JH et al. Losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double-blind, placebo-controlled trial of concomittant administration compared with individual components. Arch Intern Med 1996;156:278-285.
19 Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet. 1997;349:747-752.
20 Lynch JJ Jr et al. EXP3174, the AII antagonist human metabolite of losartan, but not losartan nor the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril, prevents the development of lethal ischemic ventricular arrhythmias in a canine model of recent myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;34:876-884.
21 McKelvie RS et al. Comparison of Candesartan, Enalapril, and Their Combination in Congestive Heart Failure : Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study: The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999;100:1056-1064.
22 Gansevoort RT et al. Is the proteinuric effect of ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotensin system? Kidney Int 1994;45:861-867.
23 Hamroff G et al. Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999 2;99:990-992.
24 Kazierad DJ et al. Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in healthy male volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997;62:417-425.
25 Williamson KM et al. Effects of erythromycin or rifampicin on losartan pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998; 63:316-323.
26 Rijnsoever EW van et al. Arch Intern Med 1998;158:2063-2065.
27 DRUGDEX(R) System: Gelman CR, Rumack BH & Hutchison TA (Eds): DRUGDEX(R) System. MICROMEDEX, Inc., Englewood, Colorado (Edition expires 31 dec 99).