Glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorant agonisten
de ultieme ontstolling?
H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonisten vormen een nieuwe ontwikkeling binnen de behandeling van patiënten voor percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) en/of acute coronaire aandoeningen. Deze verbindingen remmen de plaatjesaggregatie door onderlinge binding van plaatjes via fibrinogeen te voorkomen. Abciximab, eptifibatide en tirofiban zijn de verbindingen die op dit moment in Nederland geregistreerd zijn. Ze laten alledrie een gering effect zien op vaak gecombineerde eindpunten waarbij geen duidelijk onderscheid is te maken tussen de verschillende middelen. Hoog-risicopatiënten lijken het meeste baat te hebben bij therapie. Toediening dient plaats te vinden op basis van een strikt behandelprotocol waarbij hoog-risicopatiënten duidelijk zijn gedefinieerd. Onderling vergelijkend onderzoek zal aan moeten tonen welke glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonist de voorkeur heeft.
Abstract
Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists are a new development in the treatment of patients with acute coronary disorders or who have to undergone percutaneous coronary angioplasty. These drugs prevent platelet aggregation by preventing platelet-platelet binding via fibrinogen. Abciximab, eptifbatide, and tirofiban are three such drugs currently licensed in the Netherlands. All three have a limited, indistinguishable effect on often combined end-points. High-risk patients will probably benefit the most from these drugs. Drug administration should be according to a strict protocol which gives a clear definition of high-risk patients. Comparative research will have to show which of these glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists is to be preferred.
Pharm Sel 1999;15:141-144.
Inleiding
Atherosclerose is een van de belangrijkste oorzaken van (acuut) coronair lijden. Atherosclerotische plaques vernauwen het arteriële lumen waardoor wervelingen ontstaan in de bloedstroom. Deze wervelingen kunnen fissuren in plaques veroorzaken. Daarnaast kunnen fissuren ook gemakkelijk ontstaan bij het uitvoeren van een percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA; 'dotteren').
Het lichaam herkent fissuren als vaatwandschade en reageert door de stollingscascade in gang te zetten. Vaatwandschade stelt langsstromend bloed bloot aan de onderliggende collagene membraan. De daaropvolgende adhesie, activatie en aggregatie van trombocyten wordt weergegeven in de onderstaande figuur.
|
Activatie van trombocyten leidt uiteindelijk tot het ontstaan van actieve glycoproteïne-IIb/IIIa-receptoren op het membraanoppervlak van de trombocyt. Deze receptoren fungeren als de final common pathway (zie figuur) die leidt tot de vorming van het plaatjesaggregaat (thrombus) door onderlinge binding van plaatjes via fibrinogeen. De ontstane thrombus kan het reeds vernauwde bloedvat afsluiten. De resulterende ischemie kan leiden tot acute coronaire aandoeningen zoals instabiele angina pectoris of een acuut myocardinfarct.
Het verwijderen van bloedstolsels is de belangrijkste medicamenteuze therapie bij acute coronaire aandoeningen. Toediening van heparine of laagmoleculaire heparines gecombineerd met een trombocytenaggregatieremmer is een belangrijk onderdeel van de therapie. Er zijn op dit moment drie soorten trombocytenaggregatieremmers geregistreerd: tromboxaan-A2-syntheseremmers (acetylsalicylzuur), ADP-receptorantagonisten (clopidogrel) en glycoproteïne (GP)-IIb/IIIa-receptorantagonisten (abciximab, eptifibatide, tirofiban). GP-IIb/IIIa-receptorantagonisten hebben theoretisch het grootste effect doordat zij de final common pathway blokkeren.
In dit artikel worden de recent in Nederland geregistreerde
GP-IIb/IIIa-receptor-antagonisten behandeld. Het gaat hierbij om het
synthetische cyclische peptide eptifibatide (Integrilin®) en het
synthetische nonpeptide tirofiban (Aggrestat®). Deze middelen zijn
alleen geschikt voor intraveneuze toediening. Naast de geregistreerde
verbindingen zal binnen afzienbare tijd lamifiban geregistreerd worden. Het
oraal toepasbare 'superaspirientje' sibrafiban lijkt op basis van
voorlopige data niet effectiever in vergelijking met acetylsalicylzuur
en zal waarschijnlijk van het toneel verdwijnen. Het monoklonale
antilichaam abciximab (Reopro®) werd eerder in Pharma Selecta
beschreven.[1 2 3]
Farmacologie
Eptifibatide en tirofiban zijn specifieke,
competitieve remmers van de GP-IIb/IIIa-receptor. Het effect treedt snel in
na de eerste bolustoediening en verdwijnt snel na het stoppen van de
therapie (herstel plaatjesfunctie binnen 8 uur). Dit is in overeenkomst met
de korte eliminatiehalfwaardetijd van eptifibatide (2,5 uur) en
tirofiban (2 uur).[4 5]
Abciximab is een niet-specifieke, niet-competitieve remmer van de GP-IIb/IIIa-receptor. Abciximab bindt ook vitronectine en leucocyt Mac-1-receptoren. Het mogelijk klinisch voordeel van deze binding is niet duidelijk. Het effect treedt snel in na de eerste bolustoediening en blijft lang aanhouden na het stoppen van de therapie (herstel plaatjesfunctie binnen 24-48 uur). Het effect van abciximab is echter snel te antagoneren met trombocytensuppletie vanwege de niet-competitieve binding aan de GP-IIb/IIIa-receptor en de snelle verwijdering van niet gebonden abciximab uit het lichaam.[6] Farmacologische parameters zijn opgenomen in de overzichtstabel.
Er zijn geen onderling vergelijkende studies beschikbaar van de voornoemde verbindingen.
Abciximab is geregistreerd als adjuvans naast heparine en acetylsalicylzuur ter preventie van cardiale ischemische complicaties tijdens PTCA en bij niet te stabiliseren patiënten met instabiele angina pectoris die op de wachtlijst staan voor PTCA. In de dubbelblind gerandomiseerd, placebogecontroleerde studies EPIC7 en de EPILOG8 is gekeken naar de effecten van abciximab (0,25 mg/kg bolus 10-60 min voor interventie + infuus max 10 µg/min gedurende 12 uur) bij patiënten die een PTCA of atherectomie moesten ondergaan. De EPIC-studie includeerde alleen hoog-risicopatiënten (o.a. acute coronaire aandoeningen), terwijl bij de EPILOG-studie hoog-risicopatiënten werden uitgesloten (geen patiënten met acute coronaire aandoeningen). Significante absolute risicoreductie (ARR) van het gecombineerde eindpunt (dood, myocardinfarct en revascularisatie) werd gevonden in de EPIC-studie na 30 dagen (ARR 4,5%), zes maanden (ARR 8,1%) en na drie jaar (ARR 6,1%).[7 9 10] Hetzelfde geldt voor de EPILOG-studie na 30 dagen (ARR 6,3%) en na zes maanden (ARR 3,5%). Er werd geen significante reductie van mortaliteit alleen gevonden. Subgroepanalyses uit de EPIC-studie lieten zien dat patiënten met zeer hoog risico (instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct) in vergelijking met een lager risico (anatomisch hoog risico) het meeste profijt lijken te hebben van therapie met abciximab.
Naast de toepassing tijdens en na PTCA is abciximab in de CAPTURE-studie11 onderzocht ter preventie van cardiale ischemische complicaties bij patiënten met instabiele angina pectoris die een PTCA moeten ondergaan. Abciximab (0,25 mg/kg bolus + 10 µg/min infuus) werd gestart 18-24 uur voor de PTCA en gestopt een uur na de interventie. Significante ARR (4,6%) van het gecombineerde primaire eindpunt (dood, myocardinfarct of urgente behandeling van ischemische complicaties) werd bereikt na 30 dagen. Significantie werd niet meer bereikt na zes maanden.
Uit de CAPTURE-studie bleek tevens dat verhoogde serum troponine-T-spiegels een goede voorspellende waarde hebben voor het effect van abciximab bij patiënten met instabiele angina pectoris.[12]
Eptifibatide is geregistreerd als adjuvans naast acetylsalicylzuur en heparine ter preventie van vroegtijdig myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een non-Q-wave myocardinfarct. Patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA moeten ondergaan, komen onder andere in aanmerking voor behandeling met eptifibatide. In de PURSUIT-studie13 zijn meer dan 10.000 patiënten met een instabiele angina pectoris of een non-Q-wave myocardinfarct (MI) dubbelblind gerandomiseerd in een placebogroep en twee eptifibatidegroepen (180 µg/kg bolus gevolgd door 2 of 1,3 µg/kg/min gedurende maximaal 72 uur). De lage dosering eptifibatide is gestopt volgens het protocol na een tussentijdse analyse vanwege de goede tolerantie van de hoge dosering eptifibatide. Eptifibatide reduceert ten opzichte van placebo (heparine en aspirine) de kans op mortaliteit of niet-fataal non-Q-wave MI. ARR van 1,5% wordt bereikt na 96 uur en houdt aan tot 3013 en 180 dagen (alleen in abstract).[14] Subgroepanalyse laat een niet-significante ARR van 5,1% zien bij patiënten (n=1250) die een PTCA ondergaan hebben binnen 72 uur na randomisatie. In de IMPACT II-studie15 is eptifibatide (135 µg/kg gevolgd door 0,5 of 0,75 µg/kg/min gedurende 24 uur) onderzocht bij meer dan 3900 patiënten die een PTCA moesten ondergaan. Een niet-significante ARR (op basis van intention to treat) van 2,5% werd bereikt op primair gecombineerde eindpunt (mortaliteit, niet-fataal MI, urgente coronaire interventie, stent-implantatie en CABG) voor de lage dosering. Op basis van analyse volgens protocol (3,5% werd teruggetrokken van de studie omdat de PTCA uiteindelijk niet werd uitgevoerd) wordt wel significantie bereikt. De hoge dosering bereikt geen significantie in beide gevallen.
Tirofiban is geregistreerd als adjuvans naast acetylsalicylzuur en heparine ter preventie van ischemische complicaties bij patiënten met instabiele angina of non-Q-wave myocardinfarct in combinatie met aspirine en heparine. Patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA moeten ondergaan, komen onder andere in aanmerking voor behandeling met tirofiban. In de PRISM-PLUS-studie16 zijn meer dan 1900 patiënten met een instabiele angina pectoris of een non-Q-wave myocardinfarct geïncludeerd. Intraveneuze toediening van tirofiban (0,4 µg/kg/min oplaaddosering gedurende 30 min gevolgd door 0,10 µg/kg/min gedurende gemiddeld 71 uur) in combinatie met heparine en aspirine reduceerde, in vergelijking met alleen aspirine en heparine, na zeven dagen (ARR 5%) de kans op het gecombineerde eindpunt refractaire ischemie, dood en MI. Dit resultaat bleef behouden na 30 (ARR 3,8%) en 180 (ARR 4,4%) dagen. Een doseringsregime met tirofiban zonder heparine werd gestopt vanwege verhoogde mortaliteit na zeven dagen. Dit resultaat komt niet overeen met de gegevens uit de PRISM-studie.[17] In deze dubbelblind, gerandomiseerde studie werd gekeken naar verschillen tussen tirofiban en aspirine enerzijds en heparine en aspirine anderzijds bij meer dan 3200 patiënten met instabiele angina pectoris op hetzelfde primaire eindpunt als in PRISM-PLUS. Reductie van de kans op refractaire ischemie, dood of MI werd bereikt na 48 uur in de tirofibangroep ten opzichte van de heparinegroep. Na zeven dagen was de reductie echter niet meer significant. Op basis van deze gegevens is registratie verkregen in combinatie met heparine. Tenslotte is in de dubbelblind, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde RESTORE-studie18 het effect onderzocht van tirofiban bij meer dan 2100 patiënten die PTCA ondergingen binnen 72 uur na presentati e met een acuut coronair syndroom. Er werd t.o.v. standaardbehandeling met aspirine en heparine een niet-significante ARR van 1,9% gevonden van het gecombineerde primaire eindpunt (refractaire ischemie, stent-plaatsing op spoedindicatie, niet-fatale MI, herhaalde revascularisatie-ingrepen en herhaalde angioplastiek) na 30 dagen. Significantie werd alleen bereikt na twee dagen.
Bijwerkingen
Referenties:[4 5 6]
Bloedingen vormen de belangrijkste complicatie
bij alle glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorenantagonisten. In de EPIC-studie
werd voor abciximab een standaard, niet op gewicht aangepast,
heparineschema gebruikt. Dit resulteerde in meer grote bloedingen
(abciximab 14% vs placebo 7%). In andere studies werd vervolgens een op
gewicht aangepast heparineschema en/of monitoren van de heparinetherapie
toegepast, maar bloedingen (significant ten opzichte van
standaardbehandeling met heparine en acetylsalicylzuur) blijven
optreden. Bloedingen zijn vaak geassocieerd met de arteriële
introductieplaats in de lies. Speciale aandacht is dan ook vereist bij het
inbrengen en verwijderen van de sheath (omhulsel van de
katheter). Een onderlinge vergelijking van het optreden van bloedingen is
moeilijk te maken, maar grote verschillen lijken niet aanwezig. De dosering
en infusieduur van eptifibatide en tirofiban bij toepassing rond PTCA is
nog niet duidelijk en de eventuele bijdrage aan bijwerkingen bij hogere
doseringen zal moeten blijken. Indien urgente interventie gewenst is
(bijvoorbeeld urgente CABG (coronary artery bypass grafting)) kan het
effect van abciximab geantagoneerd worden door toediening van trombocyten.
Het effect van eptifibatide en tirofiban verdwijnt snel na het stoppen van
de therapie als gevolg van de korte eliminatiehalfwaardetijden. De tijd
tussen stoppen van de therapie en het uitvoeren en beëindigen van de
urgente interventie bepaalt echter of de eliminatiehalfwaardetijden kort
genoeg zijn. Bij abciximab verschijnen humane antichimere antilichamen bij
ongeveer 5-6% van de patiënten na twee tot vier weken.
Preparaten, doseringen en prijzen
Referenties:[19 20 21]
* ACA = acute coronaire aandoeningen
**niet-geregistreerde indicaties
| abciximab | eftifibatide | tirofiban | |
| fabrikant | Centocor/Eli Lilly | Schering-Plough | Merck |
| merknaam | Reopro® | Integrilin® | Aggrastat® |
| geregistreerd bij ACA * | nee | ja | ja |
| zonder geplande PTCA | |||
| geregistreerd tijdens PTCA | ja (incl. instabiele angina pectoris | ||
| en geroosterde PTCA) | nee | nee | |
| werkingsduur | langwerkend | kortwerkend | kortwerkend |
| T1/2 | 10-30 min voor vrijeplasma- | ||
| spiegels maar gedurende 14 | |||
| dagen gebonden aan trombocyten | 2,5 uur (bij coronair lijden) | 2 uur (bijcoronair lijden) | |
| dosering | 0,25 mg/kg bolus gevolgd | ACA: 180µg/kg gevolgd | ACA: 0,4 µg/kg/min gedurende 30 |
| door 10µg/min | door 2µg/kg/min | min gevolgd door 0,1µg/kg/min | |
| Niet geregistreerd: | Niet geregistreerd: | ||
| PTCA: 135 µg/kg gevolgd door | PTCA: 10µg/kg in 3 min gevolgd | ||
| 0,5 µg/kg/min | 0,15 µg/kg/min | ||
| interacties | zie 1B-tekst | zie 1B-tekst | zie 1B-tekst |
| contra-indicaties | zie 1B-tekst | zie 1B-tekst | zie 1B-tekst |
| zwangerschap/lactatie | nauwelijks gegevens; | nauwelijks gegevens; | nauwelijks gegevens; |
| niet gebruiken | niet gebruiken | niet gebruiken | |
| bewaren in koelkast | ja | ja | nee |
| toediening via filter | ja | nee | nee |
| aflevereenheid | injectievloeistof 2 mg/ml | injectievloeistof 2 mg/ml flacon | inf vlst conc 0,25 mg/ml |
| (+ inkoopprijs excl. BTW) | flacon 5 ml (f810,-) | 10 ml (f 50,-) +injectievloeistof | flacon 50 ml (f 451,-) |
| 0,75 mg/ml) flacon 100 ml (f 156,-) | |||
| infusieduur rond PTCA | 60 -10 min voor ingreep tot 12 uur | 24 uur (IMPACT II) ** | 36 uur uur(RESTORE) ** |
| na ingreep (EPIC, EPILOG) | |||
| kosten behandeling rond | f 2050,- | ** | ** |
| PTCA (70 kg) | |||
| infusieduur bij ACA (70 kg) | - | 72 uur (PURSUIT) | 71 uur (PRISM-PLUS) |
| kosten behandeling ACA | - | f 1284,- | f 1100,- |
Glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonisten vormen een nieuwe ontwikkeling binnen de behandeling van patiënten voor PTCA en/of acute coronaire aandoeningen. De resultaten van de verschillende studies laten een klein effect zien op vaak gecombineerde eindpunten. Deze verbindingen vormen dan ook niet de ultieme ontstolling zoals gesuggereerd in de titel van dit artikel. Er moet gewaakt worden voor 'modernisme' waarbij per definitie wordt gekozen voor de 'spannende, nieuwe en dure' GP-IIb/IIIa-receptorantagonisten. Toepassing moet alleen plaatsvinden bij hoog-risicopatiënten. Deze patiënten moeten gedefinieerd worden in een strikt behandelprotocol. Bepaling van het serum troponine T kan onderdeel zijn van dit protocol vanwege de mogelijke voorspellende waarde op het effect.
Een keuze voor het abciximab, eptifibatide of tirofiban is moeilijk te maken. Eptifibatide en tirofiban zullen zich moeten bewijzen ten opzichte van het langer geregistreerde abciximab in onderling vergelijkend onderzoek. Opvallend is het grote prijsverschil tussen abciximab enerzijds en eptifibatide en tirofiban anderzijds. De uiteindelijke kosten worden echter mede bepaald door factoren zoals het effect, de dosering en de infusieduur en deze zijn nog niet geheel duidelijk voor eptifibatide en tirofiban bij dezelfde indicaties als abciximab.
De klinische relevantie van de niet-specifieke binding en de langere werkingsduur van abciximab moet blijken uit verder onderzoek. In de toekomst zal blijken of de registraties voor eptifibatide en tirofiban uitgebreid worden naar de behandeling tijdens PTCA. Indien dit gebeurt, zal abciximab bij vergelijkbare resultaten zijn plaats verliezen op basis van prijsoverwegingen. De indicaties van deze verbindingen kunnen in de toekomst worden uitgebreid. Gegevens uit grote studies waarin het effect van GP-IIb/IIIa-receptorantagonisten bij stenting, acuut myocardinfarct en in combinatie met trombolytica is onderzocht, zijn reeds gepubliceerd of worden snel gepubliceerd. De discussie over deze middelen is dus eigenlijk pas begonnen. Discussie en onderzoek blijven daarbij belangrijk om (hoog-risico-) patiënten te selecteren die het meeste baat hebben bij therapie met een GP-IIb/IIIa-receptorantagonist.
Met dank aan M. de Leeuw, afdeling cardiologie Wilhelmina Ziekenhuis Assen, voor het commentaar op dit artikel.
1 Hirsh J et al. New antithrombotic agents. Lancet 1999;353:1431-1436.
2 Peters RJG et al. Trombocytenreceptoren: huidige inzichten en behandelingsmethoden. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143(39):1952-1957.
3 Troost SJ. Abciximab. Op weg naar het super-aspirine? Pharm Sel 1998;14(26):157-161.
4 Goa L et al. Eptifibatide. Drugs 1999;57(3):349-462.
5 McClellan KJ et al. Tirofiban. Drugs 1998;56(6):1067-1080.
6 Foster RH et al. Abciximab. Drugs 1998;56(4):629-665.
7 EPIC Investigators. Use of a monocolonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994;330:956-961.
8 EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997;336:1689-1696.
9 Topol EJ et al. Randomised trial of coronary intervention with antibody against platelet IIb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six months. Lancet 1994;343:881-886.
10 EPIC Investigators. Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin beta3 blockade with percutaneous intervention. JAMA 1997;278:479-484.
11 CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary interventions in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429-1435.
12 CAPTURE Investigators. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. N Engl J Med 1999;340:1623-1629.
13 PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998;339(7):436-443.
14 Harrington RA et al. Maintenance of clinical benefit at six-months in patients treated with platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide versus placebo during an acute ischemic coronary event (abstract 1887). Circulation 1998; Suppl I:359.
15 IMPACT-II Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT II. Lancet 1997;349:1422-1428.
16 PRISM-PLUS Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave Myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338:1488-1497.
17 PRISM Study Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998;338:1498-1505.
18 RESTORE Investigators. Effect of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Blockade With Tirofiban on Adverse Cardiac Events in Patients With Unstable Angina or Acute Myocardial Infarction Undergoing Coronary Angioplasty. Circulation 1997;96:1445-1453.
19 1B-tekst Reopro®, Centocor b.v., 7 januari 1998.
20 1B-tekst Integrilin®, SP Europe, 1 juli 1999.
21 1B-tekst Aggrastat®, Merck Sharp & Dohme b.v., 7 juli 1999.