Zaleplon
korter dus beter?
C. van der Veen en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Zaleplon is een ultrakortwerkend slaapmiddel. De molecuulstructuur van zaleplon verschilt wezenlijk van die van andere GABA-receptoragonisten, zoals de benzodiazepines. Ook met de andere niet-benzodiazepines, zolpidem en zopiclon, is zaleplon wat molecuulstructuur betreft niet te vergelijken. Zaleplon heeft een extreem korte halfwaardetijd. Zaleplon verkort de tijd tot inslapen maar niet de totale slaaptijd, terwijl bijwerkingen bij normale doseringen op placeboniveau liggen. Motoriek, coördinatie en leervermogen zijn de ochtend na inname normaal. Rebound slapeloosheid lijkt na kortdurend gebruik niet voor te komen. Deze eigenschappen maken zaleplon echter niet overtuigend beter dan de huidige eerste-keuzemiddelen.
Abstract
Zaleplon is an ultra short-acting hypnotic. The molecular structure of zaleplon is different from that of other GABA receptor agonists such as the benzodiazepines and is also not comparable with that of the non-benzodiazepines zolpidem and zopiclon. Zaleplon has an extremely short half-life. It reduces the time taken to fall asleep but not the total sleep time. At normal doses its side-effects are similar to those of placebo. The next day motor function, coordination, and learning ability are normal. Rebound sleeplessness appears not to occur with short-term use. Even so, these properties do not make zaleplon convincingly better than the drugs currently used as first choice.
Pharm Sel 1999;15:146-149.
Inleiding
Goede slaap is noodzakelijk voor een goed functioneren overdag. De slaap dient voldoende diep, voldoende lang en voldoende stabiel te zijn.
De normale slaap kent vier tot vijf cycli van anderhalf uur, waarbij in elke cyclus vijf verschillende slaapstadia worden doorlopen. Naast de REM (Rapid Eye Movement)-fase, onderscheidt men vier non-REM-stadia. Een cyclus begint met fase 1, gevolgd door fase 2. Fase 1 en 2 bestaan uit lichte slaap. Aan het begin van de nacht volgen hierop fase 3 en 4; dit zijn diepe slaapstadia, de slow wave sleep. Hierna wordt via de non-REM-stadia in omgekeerde volgorde uiteindelijk de REM-slaap bereikt. Tijdens de REM-slaap werken de hersenen neurofysiologisch nagenoeg even snel als overdag als men wakker is. Naarmate de nacht vordert, wordt de slaap minder diep en is er meer REM-slaap. Het droomleven speelt zich voornamelijk af tijdens de REM-slaap. Tijdens de slow wave sleep vindt waarschijnlijk herstel van cellen plaats.
Een normale slaapduur varieert van vijf tot tien uur. Kortslapers hebben even veel diepe slaap als langslapers. Het is normaal om een aantal keren per nacht wakker te worden.[1]
Slaapproblemen kunnen veroorzaakt worden door een onjuiste leefwijze, psychologische problemen, psychiatrische problemen, cardiovasculaire en respiratoire factoren, andere somatische ziektes en pijn. In deze gevallen geldt dat behandeling van de onderliggende klacht en het geven van voorlichting over een goede slaaphygiëne nuttiger is dan het voorschrijven van een slaapmiddel.[1 2]
In die gevallen waar toch een hypnoticum voorgeschreven wordt, is het belangrijk om te denken aan: de duur van de werking van het middel, de invloed op het prestatievermogen de volgende dag, de snelheid van inwerken, het gevaar van ontstaan van afhankelijkheid, rebound slapeloosheid, beïnvloeding van de slaapcycliciteit en de slaapfasen, interacties met andere farmaca en de toxiciteit.
Temazepam en nitrazepam zijn middelen van voorkeur, beide in zo laag mogelijke dosering van 10 respectievelijk 2,5 mg. Met beide stoffen bestaat grote ervaring en van beide is aangetoond dat de volgende dag verstoring van motorische vaardigheid, de alertheid en het concentratievermogen bij incidenteel gebruik nagenoeg afwezig is. Als het middel meer dan drie dagen achter elkaar wordt ingenomen, gaat de voorkeur uit naar temazepam vanwege het mogelijke risico op cumulatie bij nitrazepam in verband met de langere halfwaardetijd.
Ultrakortwerkende hypnotica, brotizolam, midazolam en triazolam, hebben meer nadelen. Zoals een grotere kans op rebound slapeloosheid waardoor de maximale gebruiksduur is gesteld op twee weken. Bovendien zijn er voor midazolam en triazolam aanwijzingen dat anterograde amnesie mogelijk vaker voorkomt dan bij andere benzodiazepines. De niet-benzodiazepines, zolpidem en zopiclon, beïnvloeden het normale patroon van slaapstadia in mindere mate, maar of dit klinisch relevant is, is niet zeker.[1]
Dynamiek
Zaleplon is een pyrazolopyrimidine. Het is een zwakke maar selectieve agonist van de GABAA-v1-receptor waarvan de werking geantagoneerd kan worden door de benzodiazepine-antagonist flumazenil.
Benzodiazepines binden aan de GABA (γ aminoboterzuur)-receptor en zorgen ervoor dat de affiniteit voor GABA toeneemt. Van de drie soorten GABA-receptoren, GABAA, GABAB en GABAC wordt alleen de GABAA-receptor gestimuleerd. Binding van GABA aan de receptor leidt tot opening van een ionkanaal, dat selectief chloride-ionen doorlaat. Hierdoor vindt hyperpolarisatie van het membraan plaats en remming van de neuronale activiteit. De GABAA- receptor is opgebouwd uit vijf sub-units: α, β, γ, δ en r. Vier van deze sub-units worden in de GABAA-receptor gevonden. Hoewel vele verschillende combinaties mogelijk zijn, komen deze in de praktijk niet voor. In het centrale zenuwstelsel komen type I en type II voor. Deze worden ook wel als w1 en w2 aangeduid. Type w1 wordt voornamelijk in het cerebellum aangetroffen maar niet in het ruggenmerg en w2 komt voor in het ruggenmerg, de hippocampus en het striatum, maar niet in het cerebellum. Behalve deze twee centrale receptoren is er ook één perifeer type w3. Onduidelijk is of de verschillende benzodiazepine-receptorsubtypen correleren met verschillende farmacologische effecten.[1 3]
Benzodiazepines hebben gelijke affiniteit voor beide soorten receptor. Niet-benzodiazepines zoals zolpidem, zopiclon en zaleplon hebben een vijf tot tien keer zo hoge affiniteit voor w1 als voor w2.[1 4]
Kinetiek
Na inname wordt zaleplon snel en volledig geresorbeerd. De maximale plasmaspiegel wordt na 1,1 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 30% ten gevolge van een groot first pass effect.
Na inname van zaleplon tegelijkertijd met voedsel wordt de maximale plasmaspiegel na 2 uur (1,4 - 3,7) bereikt. De maximale concentratie is dan ongeveer 35% lager maar AUC en halfwaardetijd zijn onveranderd.
Zaleplon wordt snel afgebroken door aldehyde-oxidase tot het farmacologisch inactieve 5-oxo-zaleplon. Het 5-oxo-zaleplon wordt vervolgens gegluconideerd en uitgescheiden. Zaleplon wordt ook gemetaboliseerd door het enzym CYP3A4 tot desethyl-zaleplon, dat snel wordt omgezet in 5-oxo-desethyl-zaleplon en vervolgens wordt gegluconideerd. Alle metabolieten bleken in dierstudies onwerkzaam te zijn. De halfwaardetijd van zaleplon bedraagt ongeveer 1 uur (0,8 - 1,4) bij gezonde vrijwilligers en het verdelingsvolume is 1,3 l/kg.
Minder dan 0,1% van de hoeveelheid zaleplon wordt onveranderd uitgescheiden. Ongeveer 88% van de dosis werd binnen vijf dagen uitgescheiden; 71% in de urine en 17% in de faeces.[4-7]
Bij ouderen tussen 65 en 75 jaar is de Cmax en de AUC 11% en 8% lager dan bij jongeren. Bij ouderen boven de 75 jaar bleken Cmax en AUC 12% en 28% hoger te zijn dan bij jongere vrijwilligers.
Bij leverinsufficiëntie wordt zaleplon minder snel gemetaboliseerd en zijn Cmax en de AUC hoger. Nierinsufficiëntie bleek geen invloed te hebben op de kinetische parameters.[4]
De invloed van zaleplon op het slapen is onderzocht in een tweetal studies.[8 9]
In de eerste studie werden 132 personen geïncludeerd die last hadden van slapeloosheid. Slapeloosheid werd in deze studie gedefinieerd als de situatie waarin minimaal twee van de volgende verschijnselen zich voordoen en in ieder geval één van de eerste twee genoemde: tijd tot inslapen 45 minuten of meer, drie keer of vaker per nacht wakker worden, minder dan 6,5 uur per nacht slapen. Bovendien moesten de gevolgen van slecht slapen ook overdag aanwezig zijn, bijvoorbeeld in de vorm van moeheid, irritatie en verminderd functioneren. De deelnemers kregen zaleplon 5 mg, 10 mg, triazolam 0,25 mg of placebo gedurende 14 dagen. Hierna werd de medicatie gestopt.
De tijd tot inslapen bleek verkort te zijn bij zaleplongebruikers in vergelijking met placebo, terwijl de totale slaaptijd niet anders was. De triazolamgebruikers sliepen langer tijdens nacht 4 en 5 ten opzichte van de zaleplon- en placebogebruikers. Tijdens nacht 16 en 17 bleek dit verschil niet meer aanwezig te zijn. Wat betreft het aantal keren dat de deelnemers 's nachts wakker werden, was er geen verschil tussen zaleplon en placebo. Hoe vaak de triazolamgebruikers 's nachts wakker werden, is niet bekend. De tijd die in verschillende slaapstadia werd doorgebracht, bleek niet te verschillen tussen de groepen. Subjectieve beleving van de slaap, getoetst middels vragenlijsten, bleek van nacht 4 tot 14 voor de zaleplongebruikers significant beter te zijn dan voor placebo. Voor triazolam bleek alleen verschil met placebo te bestaan na nacht 4 en 5, maar niet voor de andere nachten. De slaapbeleving was gelijk voor alle groepen voor de nachten 15 en 16.[8]
Een tweede onderzoek werd uitgevoerd met 615 personen, die last hadden van slapeloosheid. Slapeloosheid werd op dezelfde manier gedefinieerd als bij het vorige onderzoek. Na een wash-out van één tot drie weken kregen de deelnemers de eerste week placebo, gevolgd door 28 dagen zaleplon 5, 10 of 20 mg, zolpidem 10 mg of placebo. Hierna volgden drie dagen placebo voor iedereen. Tijd tot inslapen was voor zaleplon 10 en 20 mg gedurende de hele studie korter dan voor placebo. Voor zaleplon 5 mg was dit alleen tot week 3 het geval. Zaleplon 20 mg verlengde bovendien de slaaptijd ten opzichte van placebo, behalve in week 3. Na stoppen van de medicatie traden bij de zaleplongebruikers geen rebound slapeloosheid en ontwenningsverschijnselen op. Zolpidem verbeterde het inslapen en de slaapkwaliteit en verlengde de totale slaaptijd. Na staken van zolpidem bleek dat inslapen moeilijker ging en dat personen vaker wakker werden gedurende de nacht.[9]
Onderzoek naar de invloed van zaleplon op de motoriek, het leervermogen en de coördinatie heeft in een drietal studies plaatsgevonden. In een kleine studie met in totaal twaalf deelnemers werd zaleplon in een dosering van 20 mg vergeleken met lorazepam in een dosering van 2 mg en met placebo. Alle deelnemers hebben alle stoffen eenmaal getest. Tussen het testen van twee stoffen zat tenminste een periode van zes dagen. Voor inname na 1, 3 en na 5 uur werden de deelnemers onderworpen aan een aantal tests. Bij deze tests werd gekeken naar verschillende motorische en geheugenfuncties. Het bleek dat zowel lorazepam als zaleplon invloed hadden op diverse motorische en geheugenfuncties. In alle gevallen bleek echter dat zaleplon minder lang werkte en dat na 3 en 5 uur de resultaten van zaleplongebruikers overeen kwamen met die van placebo.[10]
In een tweede klein onderzoek werd zaleplon vergeleken met zolpidem en placebo. In totaal werden tien personen afwisselend behandeld met 10 mg zaleplon, 20 mg zaleplon, 10 mg zolpidem, 20 mg zolpidem en placebo. Tussen twee behandelingen lag telkens 48 uur. Om de verschillen tussen de stoffen en doseringen te kunnen meten, werden ook deze deelnemers onderworpen aan diverse tests waarbij het geheugen, de motoriek en de coördinatie werden gemeten. Anderhalf uur na inname van de medicatie werd een leertest uitgevoerd. Ook werd de deelnemers gevraagd hoe zij zich voelden. Zaleplon in een dosering van 10 mg bleek overeen te komen met placebo. Bij gebruik van 20 mg zaleplon werden minder fouten gemaakt dan bij zolpidem 10 en 20 mg. Significant verschil was wel aanwezig met placebo. Leren bleek significant slechter te gaan bij gebruik van zolpidem in beide sterktes.[7]
In een derde onderzoek werd zaleplon vergeleken met zopiclon. In dit onderzoek, dat onder 28 deelnemers werd uitgevoerd, namen de deelnemers voor het slapen gaan en vijf uur later na te zijn gewekt hun medicatie in. De medicatie kon bestaan uit: zaleplon 10 mg of 20 mg, zopiclon 7,5 mg gevolgd door placebo of andersom of beide keren placebo. Drie uur na inname van de tweede capsule werden de deelnemers gewekt. Eén uur na het ontwaken werden de slaapkwaliteit en de stemming beoordeeld middels vragenlijsten en werden het evenwicht en het geheugen getest. Het geheugen werd getest met behulp van een leertest. Verder werden coördinatie en logisch nadenken bekeken. Tussen vijf en zes uur na inname van de tweede dosering werd door de deelnemers een rijtest uitgevoerd. Gemeten werd in welke mate de deelnemer zich slingerend over de weg bewoog. In alle gevallen vonden de deelnemers dat zij beter sliepen na inname van medicatie dan na inname van placebo. Het effect van zopiclon in de nacht had invloed op evenwicht en op elke andere test die gedaan werd om geheugen, coördinatie en logisch nadenken te beoordelen. Zaleplon had alleen invloed op de geheugentest als het 's nachts ingenomen was.
De rijtest die werd uitgevoerd, werd in 3,6% van de gevallen niet afgemaakt omdat of de rij-instructeur vijf keer of de deelnemer twee keer het onveilig vonden om verder te gaan. De deelnemers die 's avonds en 's nachts 7,5 mg zopiclon kregen, slingerden significant meer in het verkeer ten opzichte van de overige doseringen. De toename van slingeren na inname van zopiclon de avond ervoor, 10 uur tussen inname en rijden, bleek overeen te komen met de toename van slingeren bij proefpersonen die dezelfde rijtest deden met een alcoholpromillage van ongeveer 1.[11]
De meest voorkomende bijwerkingen waren: hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, gestoord concentratievermogen, gestoorde coördinatie en nystagmus.[4 5]
Uit de studie waarbij eenmalige doseringen van zaleplon in hoeveelheden tot 60 mg vergeleken werden met placebo, bleek dat alle gebruikers van 60 mg zaleplon last hadden van bijwerkingen: concentratieverlies, onscherp zien en verminderde coördinatie. Drie van de vijf personen die 30 mg zaleplon kregen, rapporteerden in totaal zeven keer bijwerkingen, te weten duizeligheid (4), concentratieverlies (1) en twee keer iets anders. Van de 14 gebruikers die zaleplon in de range van 1 tot 15 mg kregen, ondervonden vier een bijwerking. Bij placebo was dit drie van de elf. De bijwerkingen traden op een half uur na inname, bereikten een maximum 1 tot 2 uur na inname en waren na 4 tot 8 uur verdwenen.[5]
In het placebogecontroleerde onderzoek met in totaal 132 deelnemers, die zaleplon 5 of 10 mg, triazolam 0,25 mg of placebo kregen, bleek 35% (12 personen) bijwerkingen te ondervinden op 5 mg zaleplon en 42% (14 personen) op 10 mg zaleplon. In de triazolamgroep werden door 55% (17 deelnemers) en in de placebogroep door 38% van de deelnemers (13 personen) bijwerkingen gemeld. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn en duizeligheid.[8]
Personen met misbruik van benzodiazepines en barbituraten in het verleden vonden de effecten van hoge doseringen zaleplon (50 - 75 mg) aangenaam.[12] Bij deelnemers die in het verleden geen misbruik van dergelijke stoffen maakten, kwam geen duidelijk beeld naar voren over het wel of niet als prettig ervaren van de werking van zaleplon.[5]
In dierstudies werd gevonden dat zaleplon in gelijke mate afhankelijkheid veroorzaakte in ratten en apen als triazolam en zolpidem. Het risico van tolerantie wordt iets minder hoog geacht.[4]
Doordat zaleplon door het enzym CYP3A4 wordt afgebroken, wordt de werking beïnvloed door remmers en induceerders van dit enzym. Bij gelijktijdig gebruik van cimetidine en zaleplon blijken plasmaspiegels van zaleplon met 85% verhoogd te worden. Cimetidine remt zowel de omzetting door CYP3A4 als de omzetting door aldehyde oxidase. Aanpassing van de dosering wordt niet nodig geacht bij gebruik van doseringen tot 10 mg zaleplon. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ketoconazol of erytromycine, stoffen die CYP3A4 sterker en selectiever remmen dan cimetidine; de plasmaspiegel van zaleplon kan dan stijgen.
Combinatie van zaleplon met induceerders van CYP3A4 zoals rifampicine, carbamazepine en fenobarbital, leidt tot lagere plasmaspiegels en een mogelijke afname van de werkzaamheid van zaleplon.
Gelijktijdig gebruik van alcohol en zaleplon potentieert het effect van zaleplon en verlengt de reactietijd. Hetzelfde geldt voor andere combinaties van centraal-depressieve stoffen met zaleplon.[4]
Het gebruik van zaleplon is gecontraïndiceerd bij personen die leiden aan een ernstige leverinsufficiëntie, myasthenia gravis, ernstige respiratoire insufficiëntie, bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen en bij personen jonger dan 18 jaar. Het gebruik van zaleplon is gecontraïndiceerd bij personen met COPD en slaap-apnoe, hoewel geen verandering in zuurstofverzadiging is vastgesteld.[4]
In dierexperimenten bleek zaleplon de vruchtbaarheid en foetale ontwikkeling te beïnvloeden bij toxische doses. Over gebruik tijdens de zwangerschap van de mens is onvoldoende bekend. Derhalve dient zaleplon niet gebruikt te worden door zwangeren.
Zaleplon is lipofiel en wordt uitgescheiden in de moedermelk. De concentraties in de moedermelk zijn ongeveer de helft van de plasmaspiegel. Het geven van borstvoeding is bij gebruik dan ook gecontraïndiceerd.[4 6]
Handelspreparaat dosering en prijs
Zaleplon zal in Nederland in de handel worden gebracht door Wyeth-Lederle op een nader bekend te maken tijdstip onder de naam Sonata®. Zaleplon zal geregistreerd worden voor de behandeling van ernstige inslaapstoornissen die het normale functioneren verstoren of waaronder ernstig geleden wordt, met een maximale termijn van 14 dagen. De dosering voor volwassenen zal 10 mg voor het slapen gaan zijn. Voor ouderen boven 65 jaar en personen met een milde leverinsufficiëntie is de dosering 5 mg voor het slapen. Over de prijs is op dit moment nog niets bekend. Om ongewenste toediening aan anderen te voorkomen is de capsule zo geformuleerd dat hij bij aanraking met vloeistof deze blauw kleurt en vertroebelt.[4]
Het is, zoals bij elk slaapmiddel, van belang om de patiënt erop te wijzen dat de medicamenteuze behandeling van slaapstoornissen slechts gedurende korte tijd zinvol is en dat bij langdurige slapeloosheid een slaapmiddel niet de juiste keus is. Verder is het belangrijk om, ondanks de korte halfwaardetijd, de gebruiker te wijzen op de invloed van het middel op het reactievermogen.
Zaleplon is een nieuw slaapmiddel. Slaapmiddelen kunnen worden ingezet als kortdurende behandeling van ernstige slaapstoornissen die het normale functioneren verstoren of waaronder ernstig geleden wordt. Zaleplon verkort vooral de inslaaptijd, terwijl de invloed op de totale slaaptijd niet groot is. Dit komt door de extreem korte halfwaardetijd. Voordeel hiervan is dat het prestatievermogen de volgende dag niet beïnvloed wordt. Uit kortdurend onderzoek blijkt dat zaleplon geen rebound slapeloosheid geeft. Deze eigenschappen van zaleplon zijn niet overtuigend beter dan die van de huidige middelen van eerste keus bij slapeloosheid.
1 Ziekenfondsraad, Kompas 1999.
3 Wesseling H et al. Algemene farmacotherapie. 1999.
5 Beer B et al. A placebo controlled evaluation of single, escalating doses of CL 284,846, a non benzodiazepine hypnotic. J Clin Pharmacol 1994;34:335-344.
6 Darwish M et al. Rapid disappearance of zaleplon from breast milk after oral administration to lactating women. J Clin Pharmacol 1999;39:670-674.
7 Greenblatt DJ et al. Comparative kinetics and dynamics of zaleplon, zolpidem and placebo. Clin Pharmacol Therap 1998;64:553-561.
8 Walsh JK et al. Efficacy and tolerability of 14 day administration of zaleplon 5 mg and 10 mg for the treatment of primary insomnia. Clin Drug Invest 1998;16(5):347-354.
9 Elie R et al. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. J Clin Psychiatry 1999;60:536-544.
10 Allen D et al. The effects of single doses of CL 284,846, lorazepam and placebo on psychomotor and memory functions in normal male volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1993;45:313-320.
11 Vermeeren A et al. Residual effects of evening and middle of the night administration of zaleplon 10 and 20 mg on memory and actual driving performance. Hum Psychopharmacol Clin Exp 1998;13:(S)98-107.
12 Rush CR et al. Zaleplon and triazolamin humans: acute behavioral effects and abuse potential. Psychopharmacology 1999;145:39-51.