Repaglinide

hypo, hypo, hoera?

J.F.J. Lüers en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Repaglinide is een oraal bloedsuikerverlagend middel uit een nieuwe therapeutische groep. Het middel wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 en dient evenals insuline voorafgaande aan de maaltijden te worden ingenomen. Uit vergelijkend onderzoek met de sulfonylureumderivaten is nog niet gebleken dat repaglinide de kans op hypoglykemieën tussen de maaltijden in vermindert. Evenmin treedt verbetering op van het nuchter bloedsuikergehalte en het percentage geglycosyleerd hemoglobine. De gunstige farmacokinetische eigenschappen van repaglinide zorgen niet voor een klinische verbetering ten opzichte van bestaande therapie bij diabetes mellitus type 2. De meerwaarde van het middel ten opzichte van bestaande therapie zou kunnen zitten in de mogelijkheid tot zelfmanagement, waardoor de patiënt minder sterk aan een dieetregime is gebonden.

Abstract

Repaglinide is an oral, blood sugar-lowering agent from a new therapeutic group. It is used for the treatment of type 2 diabetes mellitus and, like insulin, should be taken before meals. In comparison with sulphonylureas, repaglinide has not yet been shown to reduce the risk of between-meal hypoglycaemia, nor does it improve the fasted blood sugar level or the percentage of glycosylated haemoglobin. The favourable pharmacokinetic properties of repaglinide are not reflected by a better clinical performance in comparison with existing treatment for diabetes mellitus type 2. The advantage of repaglinide in comparison with existing therapies could be the possibility of self-management, so that the patient is bound less to a dietary regimen.

Pharm Sel 1999;15:158-161.

Met het stijgen van de gemiddelde leeftijd van de mens neemt ook de kans op het krijgen van typische ouderdomsziekten toe. Diabetes mellitus type 2, ofwel niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM), is een voorbeeld van een aandoening die meestal op oudere leeftijd optreedt. Om die reden wordt het vaak 'ouderdomsdiabetes' genoemd.

Bij gezonde mensen reageert het lichaam op een verhoogd glucosegehalte in het bloed ten gevolge van een maaltijd met een verhoogde insulinesecretie. Gedurende de dag stijgt de insulinesecretie zeer snel en sterk bij inname van voedsel, terwijl er tijdens de nacht sprake is van een basaal niveau. Het doel van dit systeem is om de glucosespiegel altijd binnen de normale grenswaarden van 4 en 8 mmol/l te houden.

Bij diabetes mellitus type 2 bestaat er een afgenomen gevoeligheid van de perifere weefsels voor insuline (insulineresistentie). Tevens is er sprake van een ß-cel-dysfunctie met als gevolg een trage en onvoldoende hoge postprandiale insulinesecretiepiek. De basale insulinebehoefte is meestal voldoende, de maaltijdgerelateerde niet.

Uit de recent gepubliceerde resultaten van de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) is gebleken dat intensieve behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 het risico op het krijgen van microvasculaire complicaties significant vermindert, maar dat ook de kans op hypoglykemieën toeneemt.[1] Standaardfarmacotherapie bij diabetes type 2 patiënten met een normaal lichaamsgewicht omvat langwerkende sulfonylureum (SU)-derivaten,zoals tolbutamide, glibenclamide, gliclazide en glimepiride.[2 3] Nadeel van deze middelen is dat de fysiologische insulinesecretie niet hersteld wordt. Postprandiaal neemt de insulinesecretie niet (voldoende) toe om in de grotere behoefte te voorzien, terwijl tussen de maaltijden in de insulinesecretie aanhoudt, wat kan leiden tot hypoglykemie.

Kortgeleden is het middel repaglinide geregistreerd, als eerste vertegenwoordiger van een nieuwe groep orale bloedsuikerverlagende medicijnen. In dit artikel zullen de eigenschappen van repaglinide worden vergeleken met bestaande therapie bij diabetes type 2.

Farmacologie

Dynamiek
Repaglinide behoort tot een nieuwe groep orale bloedsuikerverlagende middelen: de carbamoylmethyl-benzoëzuurderivaten (CMBA). In aanwezigheid van glucose sluit repaglinide de ATP-gevoelige K⁺-kanalen in het celmembraan van de ß-cellen van de eilandjes van Langerhans. De uitstroom van K⁺ wordt geremd. Hierdoor depolariseert het celmembraan en treedt Ca²⁺-influx op, waardoor de insulinesecretie gestimuleerd wordt. In tegenstelling tot de SU-derivaten heeft repaglinide geen invloed op intracellulaire processen, zoals transcriptie van DNA, waardoor de synthese van insuline wordt gestimuleerd en directe exocytose van insuline plaats vindt.[4] Een theoretisch verschil tussen repaglinide en de SU-derivaten is dus dat het effect van repaglinide afhankelijk is van de glucoseconcentratie en dat van de SU-derivaten niet.

Kinetiek
Repaglinide wordt na orale inname snel geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid is circa 63%. Maximale plasmaspiegels worden bereikt binnen 1 uur na inname. De uitscheiding is snel, de eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 1 uur. Repaglinide wordt evenals de SU-derivaten sterk aan bloedeiwitten gebonden. De eiwitbinding is groter dan 98%. Dit heeft echter geen klinische consequenties. Inname van voedsel en het innametijdstip ten opzichte van de maaltijd heeft geen invloed op de farmacokinetiek. Repaglinide wordt vrijwel volledig hepatisch gemetaboliseerd. Uitscheiding vindt voor meer dan 90% plaats via de gal. De farmacokinetiek van repaglinide is onafhankelijk van de leeftijd.[5 6 7] Gevallen van overdosering zijn nog niet gemeld, maar verwacht mag worden dat bij overdosering een langdurige hypoglykemie optreedt, vergelijkbaar met de SU-derivaten.[8]

Klinisch onderzoek
De effectiviteit van repaglinide werd onderzocht in een multicenter, dubbelblinde en placebo-gecontroleerde studie onder 94 patiënten. De optimale dosis werd vastgesteld in een zes weken durende titratiefase, waarna de patiënten gedurende twaalf weken werden gevolgd. Aan het einde van de studie was het geglycosyleerde hemoglobine (glyHb) in de repaglinidegroep gedaald van 8,5 naar 7,8%, terwijl het in dezelfde periode in de placebogroep steeg van 8,1 naar 9,3%. Het verschil tussen beide groepen was significant (p<0,0001). De streefwaarde voor glyHb is <7%; een waarde tussen de 7 en 8,5 wordt aanvaardbaar geacht.[2] Ook de eindpunten 'gemiddeld nuchter bloedglucose' en '2-uurs postprandiaal bloedglucose' waren aan het eind van de studie significant (p<0,01) gunstiger in de repaglinidegroep. Maar liefst 36% van de met repaglinide behandelde patiënten ondervond milde tot matige hypoglykemieën. Ernstige hypo's werden niet gemeld. Overigens gebruikte 14% van de patiënten in de repaglinidegroep een hogere dan de maximaal aanbevolen dosis.[9]

Er zijn diverse vergelijkende studies uitgevoerd met repaglinide en standaardtherapie bij diabetes type 2. In een 14 weken durend, dubbelblind onderzoek werden 195 type-2-diabeten behandeld met repaglinide drie maal daags voor de maaltijd of met glibenclamide een of twee maal daags. De individuele dosering werd vastgesteld aan de hand van de nuchtere bloedsuikerwaarde. Er werden geen significante verschillen gevonden in de 2-uurs postprandiale bloedsuikerwaarde, de gemiddelde en nuchtere bloedsuikerwaarde, de daling van het glyHb en de lipidengehaltes. Ook het optreden van hypoglykemieën verschilde niet significant tussen beide behandelingen. Mogelijk is de onderzochte groep te klein en de studieduur te kort om significante verschillen aan het licht te brengen.[10]

In een andere dubbelblinde, multicenter studie werden 424 patiënten ingesteld op drie maal daags repaglinide of een maal daags glibenclamide en gedurende een jaar gevolgd. Van hen maakten 320 patiënten de studie af. Er konden geen significante verschillen worden aangetoond tussen beide behandelgroepen op de primaire eindpunten 'glyHb' en 'nuchter bloedglucose'. Het lichaamgewicht veranderde in beide groepen niet significant, evenals de lipidenspiegels.[11] In een studie met een vergelijkbare opzet onder 576 patiënten werd repaglinide eveneens vergeleken met glibenclamide. 331 patiënten completeerden de studie. Na twaalf maanden behandelen bleken in beide groepen de glyHb-percentages significant te zijn gedaald bij patiënten die vooraf geen farmacotherapie hadden gehad en significant gestegen bij patiënten die voor de studie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen waren behandeld. In z'n totaliteit was de verandering in glyHb niet significant en verschilde ook niet tussen beide behandelgroepen. Ook bij de andere effectiviteitsparameters, gemiddeld bloedglucose, nuchter bloedglucose, nuchter insuline en plasma-lipiden, waren er geen verschillen tussen beide behandelgroepen. In beide groepen staakte 10% de therapie in verband met bijwerkingen, waarvan de belangrijkste hypoglykemie was. Opvallend was dat bij patiënten die een hypo ondervonden de gemeten bloedsuikerwaarden in de repaglinidegroep significant hoger waren dan in de glibenclamidegroep. Kennelijk onderkennen patiënten die repaglinide gebruiken te lage bloedglucosewaarden eerder dan patiënten die glibenclamide gebruiken.[12]

Het effect van het missen van een maaltijd werd onderzocht in een singlecenter, dubbelblind vergelijkend onderzoek tussen repaglinide en glibenclamide onder 83 patiënten. Na een titratieperiode van drie weken werd tijdens de drie- daagse onderzoeksperiode éénmalig een lunch overgeslagen. Geen verschillen werden gemeten in nuchter bloedglucose. Na de gemiste lunch daalden de bloedsuikergehaltes in de glibenclamidegroep echter tot een significant lagere waarde dan in de repaglinidegroep (3,4 versus 4,4 mmol/l, p=0,014). Dit leidde in totaal tot zes hypoglykemieën, alle in de glibenclamidegroep.[13] In een ander onderzoek werd bevestigd dat bij gebruik van repaglinide vóór iedere maaltijd vergelijkbare bloedsuikerwaardes postprandiaal worden gevonden, ongeacht of de patiënt twee, drie of vier maaltijden per dag gebruikt.[14]

Bij patiënten met overgewicht (Quetelet Index > 27) is recent aangetoond dat therapie met metformine, al dan niet toegevoegd aan SU-derivaten, zorgt voor een significante vermindering van het risico op diabetes-gerelateerde eindpunten, minder gewichtstoename en een vermindering van de kans op hypoglykemieën.[15] Ook voor repaglinide is de combinatie met metformine onderzocht. 83 patiënten die voor de studie alleen met metformine werden behandeld, kregen metformine of repaglinide of een combinatie van metformine en repaglinide. Na een titratieperiode van vier tot acht weken werden de patiënten gedurende drie maanden gevolgd. In de monotherapiegroepen werd geen verandering in glyHb en nuchter bloedsuiker gezien. In de groep die combinatietherapie kreeg, daalde het gemiddelde glyHb-gehalte van 8,3 naar 6,9% (p=0,0016) en daalde het nuchter bloedglucose van 10,2 naar 8,0 mmol/l (p=0,0003). Berekend werd dat de incidentie voor het krijgen van een hypo in de combinatiegroep op 3,2 per patiëntjaar lag. In de repaglinide-monotherapie- en de metformine-monotherapiegroep waren deze incidenties respectievelijk 0,97 en 0. Het lichaamsgewicht bleef stabiel in de metformine-monotherapiegroep, terwijl dit in de beide groepen die repaglinide kregen significant steeg met 2,4 tot 3 kg. Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen significant vaker voor bij metformine.[16]

Er is nog niet onderzocht of gebruik van repaglinide in plaats van SU-derivaten kan bijdragen aan het uitstel van het insulinebehoeftig worden van de patiënt.

Bijwerkingen

Hypoglykemie is, evenals bij de andere orale bloedglucoseverlagende middelen, de belangrijkste bijwerking van repaglinide. Daarnaast komen visusstoornissen, maagdarmklachten, allergische reacties en stijging van de leverenzymen voor.[5] Ernstige leverfunctiestoornissen, zoals die bij het gebruik van troglitazon - een ander niet-sulfonylureumderivaat - voorkomen, zijn nog niet gemeld. In studies worden tevens hoofdpijn, tremor, duizeligheid, verhoogde eetlust en hyperglykemie door meer dan 3% van de gebruikers gemeld.[12] Er zijn aanwijzingen dat de frequentie van voorkomen van ernstige hypoglykemieën kleiner is dan bij de SU-derivaten. De onderzoeken waaruit dit zou moeten blijken, zijn echter niet gepubliceerd.[3]

Interacties

Repaglinide geeft een interactie met middelen die het hypoglykemisch effect kunnen versterken, zoals MAO-remmers, niet-selectieve ß-blokkers, ACE-remmers, salicylaten, NSAID's, octreotide, alcohol en anabole steroïden. Orale anticonceptiva, thiazide-diuretica, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica kunnen het bloedsuikerverlagende effect van repaglinide verminderen. Combinatie van repaglinide met een van bovenstaande middelen dient gepaard te gaan met nauwgezette periodieke controle van de bloedsuikerspiegel.

ß-blokkers kunnen de symptomen van een hypo maskeren en dienen daarom met de nodige voorzichtigheid te worden toegepast.

Repaglinide wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Hoewel er geen in vivo onderzoekgegevens bekend zijn, mag verwacht worden dat remmers van CYP3A4, zoals ketoconazol, itraconazol, fluconazol en erytromycine, de plasmaspiegels van repaglinide verhogen. CYP3A4-induceerders, zoals rifampicine en fenytoïne, verlagen naar verwachting de plasmaspiegels van repaglinide. Gebruik van deze middelen gelijktijdig met repaglinide is gecontraïndiceerd.[5 6]

Contra-indicaties

Repaglinide is gecontraïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus type 1, bij diabetische ketocidose - met of zonder coma -, bij ernstige lever- en nierfunctiestoornissen, bij kinderen onder de 12 jaar en bij bekende overgevoeligheid voor repaglinide of een van de overige bestanddelen van de tablet.

In stressrijke situaties als koorts, trauma, infecties of chirurgie kan de bloedsuikerspiegel ontregeld raken. Het kan in die situaties raadzaam zijn het gebruik van repaglinide te staken en tijdelijk te behandelen met insuline.[5 6]

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen gegevens bekend over de toepassing van repaglinide bij zwangere vrouwen en bij borstvoeding. Repaglinide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Toepassing gedurende de zwangerschap en bij borstvoeding wordt afgeraden.[5 6]

Dosering en prijs

Repaglinide wordt door de firma Novo Nordisk op de markt gebracht onder de merknaam NovoNorm^®. Het middel is verkrijgbaar in de sterktes 0,5, 1 en 2 mg. De aanbevolen aanvangsdosering is 0,5 mg direct voorafgaande aan de maaltijd. Patiënten die van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel overgaan op repaglinide, dienen te starten met 1 mg direct voorafgaande aan de maaltijd. Op basis van de bloedglucosespiegels kan de dosering om de 1 à 2 weken verhoogd worden tot maximaal 4 mg vier maal daags. NovoNorm^® wordt op dit moment nog niet vergoed en wordt voorlopig gratis geleverd door de fabrikant.

Prijzen (apotheekinkoop excl. BTW, Z-index december 1999)

Voorlichting aan de patiënt

Repaglinide moet worden ingenomen voorafgaande aan de maaltijd. De patiënt dient er op gewezen te worden dat het overslaan van een maaltijd na inname van repaglinide kan leiden tot hypoglykemie. In geval men een maaltijd wenst over te slaan, dient men de tablet voorafgaande aan de maaltijd ook niet in te nemen.

De gewoonte van veel type-2-diabeten om te lage bloedglucosespiegels tussen de maaltijden door te ondervangen met het eten van tussendoortjes, moet bij gebruikers van repaglinide worden ontraden. Volgens de fabrikant zou de noodzaak hiervoor geringer zijn vanwege het minder vaak optreden van lage bloedsuikerspiegels tussen de maaltijden.

Conclusie

Recent is het bewijs geleverd dat een strenge glykemische controle bij type-2-diabeten het risico op microvasculaire complicaties vermindert. De bestaande standaardbehandeling van diabetes mellitus type 2 met sulfonylureumderivaten heeft als nadeel dat het effect van de medicatie lang aanhoudt, waardoor er tussen de maaltijden een grote kans op hypoglykemieën is. Repaglinide is een oraal bloedsuikerverlagend middel uit een nieuwe klasse, dat een snel effect combineert met een korte halfwaardetijd. Theoretisch zou dit een verminderde kans op hypoglykemieën tussen de maaltijden moeten geven. In klinische studies is dit voordeel (nog) niet overtuigend bewezen, terwijl repaglinide in de meeste onderzoeken is vergeleken met glibenclamide, het SU-derivaat dat bekend staat om een grote kans op hypoglykemieën. Over de ernst van de hypoglykemieën kunnen nog geen uitspraken worden gedaan, omdat gegevens hieromtrent nog niet gepubliceerd zijn. Duidelijke voordelen ten opzichte van de sulfonylureumderivaten zijn wel aangetoond in studies waarin bewust maaltijden werden overgeslagen of extra maaltijden werden gebruikt. De mogelijkheid tot zelfmanagement, zoals die ook bij type-1-diabeten bestaat, is een groot voordeel van repaglinide ten opzichte van de sulfonylureumderivaten.

Literatuur

1 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.

2 Rutten GEHM et al. NHG-standaard Diabetes Mellitus Type 2 (eerste herziening). Huisarts Wet 1999;42(2):67-84.

3 DeFronzo RA. Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303.

4 Fuhlendorff J et al. Stimulation of Insulin Release by Repaglinide and Glibenclamide Involves Both Common an Distinct Processes. Diabetes 1998;47:345-351.

5 European public assessment report (EPAR) Novonorm^®, CPMP/866/98, EMEA 1998, 1-37.

6 NovoNorm^® (repaglinide), Informatie volgens de richtlijnen van de Europese Vereniging van Ziekenhuisapothekers (EAHP), 1999 Novo Nordisk Farma B.V., Alphen aan den Rijn;1-44.

7 Hatorp V et al. Repaglinide Pharmacokinetics in Healthy Young Adult and Elderly Subjects. Clin Ther 1999;21:702-710.

8 Spiller HA. Management of Antidiabetic Medications in Overdose. Drug Saf 1998;19:411-424.

9 Goldberg RB et al. A Randomized Placebo-Controlled Trial of Repaglinide in the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 1998;21:1897-1903.

10 Landgraf R et al. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:165-171.

11 Wolffenbuttel BHR, Landgraf R. A 1-Year Multicenter Randomized Double-Blind Comparison of Repaglinide and Glyburide for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 1999;22:463-467.

12 Marbury T et al. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999;43:155-166.

13 Damsbo P et al. A Double-Blind Randomized Comparison of Meal-Related Glycemic Control by Repaglinide and Glyburide in Well-Controlled Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 1999;22:789-794.

14 Damsbo P et al. Flexible prandial glucose regulation with repaglinide in patients with Type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 1999;45:31-39.

15 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865.

16 Moses R et al. Effect of Repaglinide Addition to Metformin Monotherapy on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 1999;22:119-124.