Etonogestrel implantaat

regelmatige bloedspiegel, onregelmatige bloedingen

P.J.J. Admiraal en J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Etonogestrel implantaat is een nieuw anticonceptivum dat onder de naam Implanon^® in de handel wordt gebracht. Het onderhuids in te brengen implantatiestaafje bevat 68 mg etonogestrel dat langzaam uit een polymeermatrix vrijkomt. Gedurende drie jaar is de afgifte van etonogestrel voldoende voor een betrouwbare anticonceptie. Het anticonceptieve effect is voornamelijk gebaseerd op ovulatieremming. Verdikking van het cervixslijm, waardoor spermapenetratie wordt bemoeilijkt, zorgt voor een extra effect. De voornaamste bijwerkingen zijn amenorroe, onregelmatig bloedverlies, hoofdpijn, pijnlijke borsten en toename van het lichaamsgewicht.

De betrouwbaarheid van het etonogestrel implantaat is groot. Tijdens klinische studies zijn tot op heden geen ongewenste zwangerschappen waargenomen. Na het verwijderen van het implantaat herstelt de vruchtbaarheid zich snel, veelal binnen een maand.

Nadelen van het etonogestrel implantaat zijn het veranderde bloedingspatroon en amenorroe, waardoor vrouwen kunnen denken dat zij toch zwanger zijn. Het percentage vrouwen dat tijdens klinisch onderzoek voortijdig het implantaat liet verwijderen, bedroeg ongeveer 25% in de West-Europese studies en 2% in de studies verricht in Zuidoost-Azië.

Abstract

The etonogestrel implant is a new contraceptive marketed under the name Implanon^®. The subcutaneous implant contains 68 mg etonogestrel that is slowly released from the polymer matrix and provides reliable contraception for 3 years. Inhibition of ovulation is the main contraceptive action, although thickening of the cervical mucus, which makes sperm penetration more difficult, is an additional mechanism. The main side effects are amenorrhoea, irregular bleeding, painful breasts, and weight gain.

The etonogestrel implant is very reliable. Undesired pregnancy has not occurred in any of the clinical studies to date. Fertility is rapidly regained after implant removal, often within a month. The disadvantages are the irregular bleeding and amenorrhoea, which may make women think that they are pregnant. Early implant removal occurred in about 25% of women in studies carried out in West Europe and in about 2% of women in studies carried out in South-east Asia.

Pharm Sel 1999;15:152-155.

Naar regulering van de conceptie wordt al sinds eeuwen gestreefd. De mogelijkheden waren vroeger beperkt tot periodieke onthouding, coïtus interruptus en condooms van dierlijke materialen. De twintigste eeuw heeft een sterke uitbreiding van het aantal mogelijkheden gebracht, waaronder het latex condoom, het pessarium, de orale anticonceptie met verschillende progestageen-oestrogeencombinaties (OAC) of met progestageen alleen, en het koperionen- of progestageen-afgevende spiraaltje (IUD). In Nederland worden vooral OAC's op grote schaal gebruikt. Mits met regelmaat ingenomen, zijn OAC's een betrouwbare methode van anticonceptie. Deze vorm van hormonale anticonceptie heeft echter ook enkele nadelen zoals een verhoogde kans op thrombo-embolische processen, een effect op het cholesterol- en koolhydraatmetabolisme, een volledige verstoring van de normale ovulatiecyclus en enkele interacties met geneesmiddelen.

Het IUD wordt in Nederland minder frequent toegepast. De betrouwbaarheid is lager dan van de OAC's. Het optreden van buikpijn, de 'corpus alienum'-reactie, het tussentijds bloedverlies, het minder makkelijk inbreng en van vooral het progestageen-afgevende IUD bij nulliparae, en de commotie rondom het Dalcon-schildje hebben waarschijnlijk alle bijgedragen aan een relatief geringe populariteit van het IUD in Nederland.

Op de valreep van de twintigste eeuw wordt een nieuw preparaat voor anticonceptie geïntroduceerd: een implantatiestaafje met gereguleerde afgifte van het progestageen etonogestrel, dat gedurende drie jaar een zeer betrouwbare anticonceptie biedt.[2 3]

Farmacologie

Dynamiek

Implanon^® is een niet in het lichaam afbreekbaar kunststof implantatiestaafje met een lengte van 4 cm en een diameter van 2 mm. De werkzame stof, 68 mg etonogestrel, is in colloïdale vorm verdeeld in een kunststofkern van ethyleenvinylacetaat-copolymeer. Etonogestrel is de werkzame metaboliet van desogestrel. De molecuulstructuur is afgeleid van 19-nortestosteron. Een afgiftesnelheid-controlerend membraan rondom het staafje zorgt voor een gelijkmatige afgifte van het progestageen gedurende drie jaren. De initiële afgiftesnelheid bedraagt ongeveer 60 µg/dag; na drie jaar wordt nog 25-30 µg/dag afgegeven.[10] Ter vergelijking: de dagdosering van de desogestrel-bevattende OAC's bedraagt 150 µg. De anticonceptieve werking van het etonogestrel implantaat is voornamelijk gebaseerd op het op centraal niveau onderdrukken van de gonadotropine-uitscheiding (LH en FSH), waardoor de normale ovulatie wordt geremd. De viscositeit van het cervixslijm neemt onder invloed van etonogestrel echter ook toe. Door remming van de spermapenetratie wordt zo een additief anticonceptief effect verkregen.

Kinetiek

Serumconcentraties van etonogestrel zijn gemeten in vijf onderzoeken. De hoogte van de bereikte serumconcentraties bleek voornamelijk afhankelijk te zijn van het lichaamsgewicht.

Acht en 24 uur na insertie werden etonogestrelspiegels gemeten van 266 (bereik 114-340) pg/ml en 526 (364-1020) pg/ml. De spiegels 8 uur na insertie zijn voldoende voor een volledige onderdrukking van de ovulatie. Maximale etonogestrelspiegels werden bereikt na ongeveer vier dagen en bedroegen gemiddeld 813 (472-1270) pg/ml. Aan het eind van het eerste respectievelijk het derde jaar waren de etonogestrelspiegels gedaald tot 196 (150-261) respectievelijk tot 156 (111-202) pg/ml. Na het verwijderen van het implantaat daalden de etonogestrelspiegel binnen een week tot beneden de detectiegrens van 20 pg/ml.[5 10]

Etonogestrel wordt voor 95-99% aan serumeiwitten gebonden, vooral aan albumine en SHBG (sex hormone binding globulin). Etonogestrel wordt in de lever gemetaboliseerd, onder andere via hydroxylatie, reductie en conjugatie tot sulfaten en glucoroniden. De enterohepatische kringloop draagt waarschijnlijk weinig bij aan het handhaven van de etonogestrelspiegels. Na éénmalige intraveneuze toediening heeft etonogestrel een gemiddelde halfwaardetijd van 25 uur en een klaring van 7,5 liter/uur. Etonogestrel en zijn metabolieten worden als vrij en als geconjugeerd steroïd uitgescheiden in de urine en in de faeces. Etonogestrel wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Klinisch onderzoek

Anticonceptieve betrouwbaarheid

In dertien klinische studies, waarvan negen verricht in Zuidoost-Azië en vier in West-Europa/Canada, werden 1716 vrouwen onderzocht gedurende 53.530 cycli (4103 vrouwjaren).[2 3] Zes studies waren open label studies. In zeven studies betrof het open label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met het bestaande levonorgestrel-bevattende implantaat Norplant^® (in Nederland niet in de handel). Tijdens deze onderzoeken traden geen zwangerschappen op (Pearl index = 0; 95% CI = 0,00-0,09).

Ovariële activiteit

In de eerste twee jaar na insertie van het etonogestrel implantaat werden ovulaties geheel onderdrukt. In het derde jaar na insertie werd in 3,1% van de gevallen een ovulatie waargenomen. Hoewel de ovulatieis onderdrukt, is de ovariële activiteit niet nul. Zes maanden na insertie heeft 43% van de onderzochte vrouwen follikels met een diameter > 15 mm. Na een jaar werden follikels van 15-30 mm waargenomen bij een meerderheid van de vrouwen. De grotere follikels veroorzaakten geen klachten en verdwenen spontaan binnen 30 dagen.[2 3] De serum-oestradiolspiegels werden gedeeltelijk onderdrukt en benaderden aan het eind van de gebruiksduur de uitgangswaarden. De serum-LH-pieken bedroegen altijd minder dan 12 IU/L (LH-concentraties benodigd voor ovulatie-inductie bedragen 16-104 IU/l).[2]

Endometrium

De dikte van het endometrium werd geanalyseerd in twee studies en bedroeg gemiddeld 4 mm. In één studie werden endometriumbiopsieën afgenomen. Er werd geen of slechts een geringe proliferatie van het endometrium waargenomen. Aanwijzingen voor hyperplasie of kanker van het endometrium werden niet gevonden.[3 6]

Bijwerkingen

Voornamelijk progestatieve effecten, zoals hoofdpijn, gevoelige borsten, onregelmatig bloedverlies, maar ook acne werden als bijwerking waargenomen. Op de plaats van insertie zijn gerapporteerd pijn en jeuk (1,9%), roodheid (0,3%), bloeduitstorting (0,2%) en zwelling (0,5%).[8] Evenals bij andere 'progestageen-alleen-methoden' kunnen ovariumcysten ontstaan. Een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschappen, zoals waargenomen voor alleen progestageen-bevattende orale anticonceptiva, treedt door de ovulatieremming tijdens gebruik van het etonogestrel implantaat waarschijnlijk niet op.[11]

Bloedingspatroon

Tijdens gebruik van het etonogestrel implantaat treedt bij 21% van de vrouwen amenorroe op. Bij nog eens 26% is sprake van verminderde of onregelmatige bloedingen. Bij 6% respectievelijk 12% treedt juist frequent respectievelijk langduriger bloedverlies op.[1 3] Bij het merendeel van de vrouwen die voor insertie van het etonogestrel implantaat last had van pijn tijdens de menstruatie verdwenen deze symptomen tijdens het gebruik.[1 3]

Acceptatie

In hoeverre bloedingen onregelmatig zijn, is een belangrijk beslissingscriterium op grond waarvan vrouwen tot voortzetting of beëindiging van de behandeling besluiten. In hoeverre gebruiksters bereid zijn onregelmatige bloedingen te accepteren, is mede cultureel bepaald. Tijdens klinisch onderzoek stopten ten gevolge van een verstoord bloedingspatroon minder dan 2% van de vrouwen in Zuidoost-Azië en 23% van de vrouwen in Europa en Canada de behandeling voortijdig. In totaal stopten 30% van de gebruiksters binnen de gebruikstermijn met de behandeling.[1 3] Behalve onregelmatige bloedingen waren de volgende bijwerkingen reden om het etonogestrel implantaat te laten verwijderen. Bij 1,5-5,6% gewichtstoename, 0,3-4,7% hoofdpijn, 0,9-1,0% acne, 0,7% verminderd libido, 0,4% depressie, 0-1,9% duizeligheid.

Lichaamsgewicht

Een klinisch significante toename van het lichaamsgewicht, dat wil zeggen > 10% boven het uitgangsgewicht, werd gerapporteerd bij 20,7% van de etonogestrel-implantaat-gebruiksters.[3] De gemiddelde toename van het lichaamsgewicht bedroeg 1,5-2,0% per jaar. Tijdens een twee jaar durende vergelijkende studie in Indonesië van etonogestrel-implantaat- met IUD-gebruiksters werd een toename van het lichaamsgewicht gezien van 2,6% respectievelijk 2,4%.[9]

Acne

Voor insertie van het implantaat was bij 24% van de vrouwen acne aanwezig. Bij verwijderen van het implantaat was acne ontstaan of verergerd bij 13% van de vrouwen. Daarentegen was bij 14% van de vrouwen de acne verdwenen of verbeterd.[3 9]

Bloeddruk

De systolische respectievelijk diastolische bloeddruk nam klinisch significant toe bij 0,4% respectievelijk 0,7% van de gebruiksters tijdens gebruik van etonogestrel implantaat.[3 9] Een klinisch significante toename van de bloeddruk werd gedefinieerd als systolisch > 140 mm Hg en een toename > 20 mm Hg, of diastolisch > 90 mm Hg en een toename van > 10 mm. De gemiddelde bloeddruk van de totale studiepopulatie etonogestrel-implantaatgebruiksters nam niet significant toe.

Etonogestrel implantaat heeft geen significante effecten op stollingsparameters, op de hemostase, de vetstofwisseling of de leverfunctie.[1 4 7 11] Het kan niet worden uitgesloten dat het gebruik van etonogestrel implantaat leidt tot een milde insulineresistentie.[11]

Interacties

Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd met het etonogestrel implantaat. Op basis van de interacties die zijn gemeld met OAC's, zijn interacties te verwachten bij gelijktijdig gebruik van leverenzym-inducerende farmaca, zoals fenytoïne, barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine. Waarschijnlijk geldt hetzelfde voor oxcarbazepine, rifabutine, troglitazon en griseofulvine.[11] Het is aan te bevelen om vrouwen die met leverenzym-inducerende farmaca worden behandeld te adviseren om naast het etonogestrel implantaat tijdelijk een barrièremiddel of een andere niet-hormonale methode van anticonceptie te gebruiken.

Combinatie-OAC's hebben invloed op de uitslagen van verschillende laboratoriumbepalingen, onder andere lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctieparameters, corticosteroïdbindend globuline, lipide/lipoproteïnefracties en parameters van koolhydraatmetabolisme, coagulatie en fibrinolyse. In welke mate dit ook voor het etonogestrel implantaat geldt, is nog niet bekend.[11]

Contra-indicaties

Contra-inidcaties voor het gebruik van etonogestrel implantaat zijn een actieve veneuze trombo-embolische aandoening, progestageen-afhankelijke tumoren, bestaande of eerder doorgemaakte ernstige leveraandoeningen zolang de leverfunctiewaarden nog niet zijn genormaliseerd. Ook zwangerschap of een vermoeden daarvan is gecontraïndiceerd evenals vaginale bloeding waarvan de oorzaak niet is vastgesteld. Een laatste contra-indicatie is tenslotte overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van het etonogestrel implantaat.

Zwangerschap en lactatie

Het gebruik van Implanon^® bij zwangerschap is zoals gezegd gecontraïndiceerd. Over het gebruik van Implanon^® in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid gedurende een eventuele zwangerschap te beoordelen. Over de effecten in dierproeven bestaan eveneens onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Tot dusver zijn er echter geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij kinderen van wie de moeder een combinatie-OAC gebruikte in de periode voorafgaande aan de zwangerschap. Evenmin zijn er aanwijzingen voor teratogene afwijkingen in gevallen waarin progestageen-bevattende anticonceptiva werden gebruikt zonder dat de gebruikster wist dat zij zwanger was. Hoewel dit waarschijnlijk voor alle OAC's geldt, is het onduidelijk of dit ook het geval is voor Implanon^®.

Er zijn geen gegevens bekend met betrekking tot de veiligheid van het gebruik van Implanon^® bij het geven van borstvoeding. Implanon^® wordt evenals elk ander hormonaal anticonceptivum afgeraden als eerst in aanmerking komend anticonceptivum voor vrouwen die borstvoeding geven, omdat etonogestrel is aangetroffen in de moedermelk. Geadviseerd wordt Implanon^® slechts dan te gebruiken bij moeders die borstvoeding geven, als de mogelijke voordelen voor de moeder groter zijn dan het risico voor het kind. In zo'n geval dient de groei en de ontwikkeling van het kind nauwgezet te worden geobserveerd.[11]

Dosering, handelspreparaat en prijs

Het etonogestrel implantaat dient te worden ingebracht 1 tot 5 dagen na het begin van de menstruatie, 1 tot 7 dagen na het staken van een oraal anticonceptivum, direct na een abortus in het eerste trimester, 3 tot 4 weken na een abortus in het tweede trimester of 3 tot 4 weken na een bevalling. Met een speciale applicatieset wordt het implantaat onderhuids ingebracht aan de binnenzijde van de bovenarm van de niet-dominante arm.[8 11] Verwijdering geschiedt onder lokale verdoving. Artsen kunnen voor het aanleren van de juiste insertie- en verwijderingstechniek een training volgen bij de fabrikant.

Prijzen per 3 jaar

(apotheekinkoop excl. BTW, G-index december 1999)

Implanon^® wordt (nog) niet vergoed door ziektekostenverzekeraars.

Voorlichting aan de patiënt

Ongeveer 30% van de vrouwen heeft bloedingen met een verminderde intensiteit. Daarnaast stoppen bij 20% van de vrouwen de bloedingen geheel. Patiënten dienen goed te worden voorgelicht dat dit niet inhoudt dat er een zwangerschap is opgetreden. Gezien het hoge percentage uitvallers ten gevolge van onregelmatig bloedverlies bij vrouwen uit de westerse landen is een gedegen voorlichting door de arts over dit fenomeen onontbeerlijk.

Desgewenst kan het implantaat op ieder moment worden verwijderd.

Conclusie

Implanon^® is een onderhuids in te brengen implantatiestaafje dat gedurende drie jaar zorgt voor een betrouwbare anticonceptie. De nadelen hangen voornamelijk samen met het veranderde bloedingspatroon. Een succesvolle toepassing van Implanon^® hangt daarom grotendeels af van een goede voorlichting door de arts en van de bereidheid van de vrouw het veranderde bloedingspatroon te accepteren. Alleen als aan deze voorwaarden wordt voldaan, kan Implanon^® een goed alternatief zijn voor vrouwen die de komende drie jaren geen kinderen wensen, vrouwen van wie de therapietrouw gering is of vrouwen die hormonale anticonceptie met OAC's niet verdragen.

Literatuur

1 Affandi B. An integrated analysis of vaginal bleeding patterns in clinical trials of Implanon^®. Contraception 1998;58:99S-107S.

2 Croxatto HB, Mäkäräinen L. The pharmacodynamics and efficacy of Implanon^®. An overview of the data. Contraception 1998;58:91S-97S.

3 Croxatto HB et al and the Implanon^® study group. A multicentre efficacy and safety study of the single contraceptive implant Implanon^®. Human Reproduction, 1998;14:976-981.

4 Egberg N et al. Effects on the hemostatic system and liver function in relation to Implanon^® and Norplant^®. A prospective randomized clinical trial. Contraception 1998;58:93-98.

5 Huber J. Pharmacokinetics of Implanon^®. An integrated analysis. Contraception 1998;58:85S-90S.

6 Mascarenhas L et al. A 2-year comparative study of endometrial histology and cervical cytology of contraceptive implant users in Birmingham, UK. Human Reproduction 1998;13:3057-3060.

7 Mascarenhas L et al. Twenty-four month comparison of apolipoproteins A-I, A-II, and B in contraceptive implants users (Norplant^® and Implanon^®) in Birmingham, United Kingdom. Contraception 1998;58:215-219.

8 Mascarenhas L. Insertion and removal of Implanon®. Contraception 1998;58:79S-83S.

9 Urbancsek J. An integrated analysis of nonmenstrual adverse events with Implanon^®. Contraception 1998;58:109S-115S.

10 Wenzl R et al. Pharmacokinetics of etonogestrel released from the contraceptive implant Implanon^®. Contraception 1998;58:283-288.

11 I-B tekst Implanon^®, 1998, Organon, Oss.