Infliximab
effectief maar ook veilig?
H. Mulder en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Infliximab is geregistreerd voor de behandeling van de therapieresistente ziekte van Crohn met en zonder fistulae. Registratie voor de behandeling van therapieresistente reumatoïde artritis in combinatie met methotrexaat lijkt een kwestie van tijd. Infliximab geeft uitbehandelde patiënten met de ziekte van Crohn of reumatoïde artritis uitzicht op sterke verlichting van hun klachten. Onduidelijk is of infliximab de kans op ernstige bijwerkingen als lymfoproliferatieve aandoeningen en ernstige infecties vergroot. Lange-termijnresultaten moeten meer duidelijkheid geven ten aanzien van de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel. Vanwege de hoge kosten moeten duidelijke afspraken gemaakt worden met de gastro-enteroloog (en reumatoloog) over welke patiënten in aanmerking komen voor therapie.
Abstract
Infliximab is registered for the treatment of therapy-resistant Crohn’s disease with or without fistulas. In the future, the drug will probably also be registered for use with methotrexate to treat therapy-resistant rheumatoid arthritis. Infliximab offers therapy-resistant patients with Crohn’s disease and rheumatoid arthritis the prospect of a pronounced decrease in symptoms. It is not known whether the drug increases the risk of severe side-effects such as lymphoproliferative disorders and severe infections. Long-term results should provide more clarity about its efficacy and side-effect profile. Because of its cost, gastroenterologists and rheumatologists should make clear agreements about which patients should be treated with infliximab.
Pharm Sel 2000;16:31-34.
Inleiding
Sinds een aantal jaren is opwinding ontstaan over nieuwe medicamenteuze mogelijkheden bij de behandeling van inflammatoire ziektes als de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis. Uit experimenteel onderzoek is gebleken dat pro-inflammatoire cytokinen als tumor necrosis factor-± (TNF-± ), interleukine-1, interleukine-6 en interleukine-8 in grote hoeveelheden aanwezig zijn op ontstekingsplaatsen die gerelateerd zijn aan de twee voornoemde ziektes. De immuunrespons lijkt daarmee een belangrijke rol te spelen bij de pathogenese van deze ziektebeelden. De werking van TNF-± berust onder andere op het activeren van het immuunsysteem en het stimuleren van de adhesie en activatie van bloedplaatjes. TNF-± -antagonisten kunnen daardoor theoretisch de activatie van het immuunsysteem voorkomen waardoor een inflammatoir proces geremd of misschien wel gestopt kan worden. Daarnaast hebben deze verbindingen theoretisch mogelijk een effect bij bijvoorbeeld hart- en vaatziekten.[1 ;2]
In dit artikel wordt de recent in Nederland geregistreerde TNF-± -antagonist infliximab behandeld. Infliximab is geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Crohn met en zonder fistulae. Registratie is verkregen voor patiënten die niet adequaat hebben gereageerd op een volledige therapiekuur met een corticosteroïd en/of een immunosuppressor (bijvoorbeeld azathioprine en methotrexaat).[3] Daarnaast zullen resultaten van infliximab bij de behandeling van reumatoïde artritis worden besproken.
Infliximab is een chimerisch humaan-muis monoklonaal antilichaam. Het bindt met hoge specificiteit en affiniteit aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF-± maar niet aan lymfotoxine-± (TNF-² ). Het remt de functionele activiteit van TNF-± door de vorming van complexen met humaan TNF-± .
Infliximab heeft na een dosering van 5 mg/kg een Cmax van 180 µg/ml, een verdelingsvolume van 3,0 liter en een terminale halfwaardetijd van 9,5 dagen. Het is niet onderzocht via welk mechanisme infliximab geëlimineerd wordt, maar er worden geen grote verschillen in kinetiek gevonden bij milde lever- en nierinsufficiëntie.[4 ;5]
Ziekte van Crohn
Infliximab is onderzocht in twee multicenter dubbelblinde placebogecontroleerde studies.
In de eerste studie werden 108 patiënten geïncludeerd met de ziekte van Crohn die onvoldoende reageerden op standaardtherapie met mesalazine, corticosteroïden en/of azathioprine.[6] Alle deelnemers hadden een score tussen de 220 en 400 op de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI). De CDAI is een scoringssysteem waarop de activiteit van de ziekte beoordeeld kan worden. De score varieert tussen 0 en 600. Hoe hoger de score des te actiever de ziekte. Een score beneden de 150 betekent remissie, een score boven de 450 betekent zeer ziek. Deelnemers werden gerandomiseerd in een placebogroep en drie groepen met verschillende doseringen infliximab die éénmalig werd toegediend (5 mg/kg, 10 mg/kg of 20 mg/kg). Lopende medicatie met bovengenoemde geneesmiddelen werd voortgezet. Primair eindpunt van de studie was een daling van 70 punten op de CDAI vier weken na het toedienen van infliximab. Deelnemers die na vier weken geen klinische respons te zien gaven werden in een open label studie geïncludeerd en kregen een tweede dosering infliximab van 10 mg/kg toegediend waarna zij twaalf weken gevolgd werden. Het primaire eindpunt werd significant vaker gehaald in de behandelgroepen in vergelijking met placebo. De percentages waren respectievelijk 81% (p <0,001) voor de 5 mg/kg-groep, 50% (p<0,05) voor de 10 mg/kg-groep, 64%(p<0,01) voor de 20 mg/kg-groep en 17% voor de placebogroep. Voor de 5 mg/kg-groep betekent dit een Number Needed to Treat (NNT) van 1,6. Daarnaast was het aantal patiënten in remissie (CDAI <150) significant groter in het gemiddelde van de behandelgroepen (33%) in vergelijking met placebo (4%). Er werd geen relatie gevonden tussen dosering en effect. Na twaalf weken bleef de klinische respons significant hoger in de behandelgroepen in vergelijking met placebo. Er werd echter geen significant verschil meer gevonden in het aantal patiënten in remissie in de behandelgroepen 20/83 (24%) in vergelijking met placebo 2/25 (8%). Nonresponders uit de infliximabgroepen reageerden ook in de open label studie minder goed in vergelijking met het gemiddelde van de behandelgroepen uit de geblindeerde studie. Een tweede toediening van infliximab bij nonresponders lijkt dan ook niet zinvol.
In de tweede studie is het effect van infliximab onderzocht op de behandeling van fistels bij 94 patiënten met de ziekte van Crohn die niet adequaat behandeld konden worden met mesalazine, corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine en/of antibiotica.[7] Patiënten (n=94) tussen 18 en 65 jaar met één of meer fistels zijn gerandomiseerd in een placebogroep en twee groepen met verschillende doseringen infliximab (5 en 10 mg/kg) die drie keer (t = 0, 2 en 6 weken) werd toegediend. Lopende medicatie met bovengenoemde geneesmiddelen werd gecontinueerd. Primair eindpunt was een daling van 50% van het aantal drainerende fistels gedurende tenminste twee achtereenvolgende bezoeken aan de behandelend arts. Secundaire eindpunten waren onder andere de afwezigheid van fistels gedurende tenminste twee achtereenvolgende bezoeken aan de behandelend arts en verandering in CDAI. Primair eindpunt werd significant vaker bereikt in de infliximabgroepen in vergelijking met placebo. De percentages waren respectievelijk 68% (p<0,002) voor de 5 mg/kg-groep, 56% (p<0,02) voor de 10 mg/kg-groep en 26% voor de placebogroep. Voor de 5 mg/kg-groep betekent dit een NNT van 2,4. Daarnaast werd afwezigheid van fistels significant vaker bereikt in de infliximabgroepen in vergelijking met placebo (55% (5 mg/kg) versus 38% (10 mg/kg) versus 13% (placebo)). Het effect treedt sneller op in de infliximabgroepen in vergelijking met placebo (veertien dagen versus 42 dagen) en houdt gemiddeld drie maanden aan in zowel de behandelgroepen als placebogroep. De CDAI is na twee weken significant lager in vergelijking met placebo voor het gemiddelde van beide infliximabdoseringen maar na achttien weken is het verschil niet meer significant.
Reumatoïde artritis
Infliximab is tot op heden niet geregistreerd voor toepassing bij reumatoïde artritis.
Recent zijn echter de resultaten van een grote dubbelblinde placebogecontroleerde trial gepubliceerd.[8] In deze studie (n= 428) is behandeling met methotrexaat > 12,5 mg/week vergeleken met het effect van methotrexaat (> 12,5 mg/week) in combinatie met vier verschillende doseringsschema’s infliximab (3 of 10 mg/kg iedere vier of acht weken) bij patiënten met actieve reumatoïde artritis die niet voldoende behandeld konden worden met methotrexaat. Primair eindpunt was een verbetering van 20% volgens het American College of Rheumatology (ACR) na 30 weken. Secundaire eindpunten waren onder andere het bereiken van de klinisch meer relevante ACR 50% en ACR 70%. Het primaire eindpunt werd significant vaker gehaald voor de infliximab/methotrexaatgroepen in vergelijking met de methotrexaatgroep. De oddsratio’s (95% CI) waren respectievelijk 3,9 (2,0-7,6) voor de 3 mg/kg elke acht weken, 3,9 (2,0-7,6) voor de 3 mg/kg elke vier weken, 4,2 (2,1-8,1) voor de 10 mg/kg elke acht weken en 5,4 (CI) voor de 10 mg/kg elke vier weken. Er was geen significant verschil in de infliximabgroepen onderling. Meer dan de helft van de patiënten uit de infliximabgroepen haalden het primaire eindpunt op het eerste beoordelingspunt van twee weken. Respons bleef vervolgens behouden tussen de 50-60% versus 20% placebo gedurende de 30 weken follow-up. Naast de ACR 20% werd na 30 weken ook de ACR 50% en de ACR 70% significant vaker gehaald voor alle doseringsschema’s in vergelijking met placebo (respectievelijk ±28% versus 5% en ±12% versus 0%).
In voorgaande studies is gekeken naar de geschikte dosering infliximab in combinatie met methotrexaat of als monotherapie.[9 ;10] Meervoudige toediening van 3 of 10 mg/kg als monotherapie of in combinatie met methotrexaat (7,5 mg p/wk) lijken het meest effectief. Een dosering van 1 mg/kg lijkt minder effectief al wordt in combinatie met methotrexaat een synergie-effect gevonden.
Op basis van de meest recente publicatie zal waarschijnlijk registratie worden aangevraagd voor combinatietherapie met methotrexaat.[8] Registratie wordt verwacht in mei 2000.
Bijwerkingen3 ;4
De meest voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn: virale infecties, hypertensie, flushing, luchtweginfecties, dyspnoe, sinusitis, maag-darmklachten, urticaria, rash, pruritus, zweten, droge huid, urineweginfecties, moeheid en pijn op de borst. De meest voorkomende oorzaak voor het staken van de therapie is het optreden van urticaria en dyspnoe.
Gezien het werkingsmechanisme bestaat de kans op het verminderen van de immuunrespons waardoor infectieziekten een grotere kans krijgen (26% infliximab versus 16% placebo). Bij 4% van zowel placebo- en infliximabgroepen werden ernstige infecties gerapporteerd.
Antilichamen tegen infliximab werden gevormd bij 37% van de patiënten behandeld met infliximab en bij 24% van de patiënten behandeld met infliximab in combinatie met een immunosuppresivum. Hoge titers antilichamen kunnen de effectiviteit en veiligheid nadelig beïnvloeden. Uitgestelde overgevoeligheid werd vastgesteld bij 25% van patiënten tijdens herbehandeling na meer dan twee jaar. Op basis van de gepubliceerde data wordt herbehandeling binnen vijftien weken veilig geacht. Om de vorming van antilichamen te verminderen lijkt combinatie met immunosuppresiva een voordeel. Combinatietherapie met immunosuppresivum (methotrexaat) is vooral onderzocht voor de indicatie reumatoïde artritis. Antinucleaire antilichamen (ANA) en de vorming van antilichamen tegen dubbelstrengig DNA kunnen lupusachtige syndromen veroorzaken. Ten opzichte van placebo (24%) is 36% van de patiënten behandeld met infliximab ANA-positief. Indien lupusachtige symptomen optreden in combinatie met een positieve ANA dient de therapie met infliximab gestopt te worden.
Lymfoproliferatieve aandoeningen zijn gerapporteerd (n=18) na het gebruik van infliximab. Het is moeilijk te bepalen of deze aandoeningen veroorzaakt worden door infliximab of door de onderliggende ziekte. Het is op dit moment niet duidelijk of het risico op lymfoproliferatieve aandoeningen verhoogd is na het gebruik van infliximab.
Bij reumatoïde artritis is een tweede TNF-± -antagonist onderzocht, namelijk het etanercept (Enbrel®).[11] Etanercept is een oplosbare TNF-± -receptor die het probleem van de vorming van antilichamen niet lijkt te hebben. De effectiviteit lijkt vergelijkbaar met infliximab als monotherapie en in combinatie met methotrexaat. Etanercept wordt twee maal per week subcutaan toegediend. Etanercept is sinds februari 2000 geregistreerd. Vergelijkende studies zijn niet beschreven.
Interacties met andere geneesmiddelen zijn niet beschreven.
Er is geen ervaring met gebruik van infliximab tijdens de zwangerschap of lactatie. Infliximab zou op basis van het werkingsmechanisme de immuunrespons van de pasgeborene negatief kunnen beïnvloeden. Het gebruik van infliximab bij zwangerschap en lactatie moet daarom worden afgeraden. Er wordt geadviseerd geschikte anticonceptie te gebruiken tot tenminste zes maanden na de laatste toediening van infliximab.
Infliximab moet niet gegeven worden aan patiënten met sepsis, klinisch zichtbare infecties en/of abcessen en leeftijd <18 jaar.
Dosering, handelspreparaat en prijs
Infliximab wordt geproduceerd door Centocor (registratiehouder) en gedistribueerd door Schering-Plough met als merknaam Remicade®.
Infliximab is beschikbaar in een flacon met poeder voor 100 mg
infuusconcentraat. Het poeder wordt opgelost in 10 ml water voor
injecties en vervolgens verdund met NaCl 0,9% tot een volume van 250
ml. Het is belangrijk dat de oplossing niet wordt geschud! Infliximab
wordt in minimaal twee uur toegediend via een infuus in een dosering
van 5 mg/kg. Corticosteroïden en adrenaline moeten voorhanden zijn voor
de behandeling van een eventuele anafylactische shock. Voor de
behandeling van fistulae bij de ziekte van Crohn moet na twee en zes
weken opnieuw een dosering van 5 mg/kg gegeven worden. Een flacon
infliximab kost ƒ 1.441,–. De behandeling van de ziekte van Crohn bij
een patiënt van 70 kg kost ƒ 5.764,– (vier flacons), het behalen van
een primair eindpunt bij een NNT van 1,5 kost ƒ 8.646,–. De behandeling
van fistulae bij de ziekte van Crohn bij een patiënt van 70 kg kost ƒ
17.294,– (3x4 flacons), het behalen van een primair eindpunt bij een
NNT van 2,4 kost ƒ 41.505,–!
Infliximab wordt reeds
aangeboden aan reumatologen. De fabrikant adviseert hierbij een
dosering van 3 mg/kg die wordt toegediend op t= 0, 2, 6, 14 en 22 weken
waarna eventueel kan worden overgegaan op een onderhoudsdosering van 3
mg/kg elke acht weken. De behandeling van reumatoïde artritis bij een
patiënt van 70 kg zou daarmee in het eerste jaar ƒ 25.938,- kosten.
Infliximab is de eerste geregistreerde TNF-± -antagonist voor de behandeling van de ziekte van Crohn. De resultaten lijken veelbelovend waarbij voorzichtig gesproken mag worden over een belangrijke doorbraak. De langetermijneffectiviteit van deze verbindingen moeten echter afgewacht worden voordat de vlag gehesen kan worden. Daarnaast is nog niet duidelijk of een aantal ernstige bijwerkingen door infliximab veroorzaakt worden. Mogelijke bijwerkingen moeten dan ook onmiddellijk gemeld worden bij het LAREB.
In de toekomst zal blijken of lagere doseringen en toedieningsfrequenties van infliximab dezelfde resultaten leveren als onderhoudstherapie. De kosten kunnen daarmee aanzienlijk worden verminderd. Infliximab zal op korte termijn waarschijnlijk geregistreerd worden voor gebruik bij reumatoïde artritis. Daarnaast is bij reumatoïde artritis het etanercept geregistreerd. Etanercept lijkt het probleem van de vorming van antilichamen niet te hebben. Dit lijkt een voordeel ten aanzien van het veiligheidsprofiel en de werkzaamheid op de lange termijn.
Infliximab geeft uitbehandelde patiënten met de ziekte van Crohn of reumatoïde artritis uitzicht op sterke verlichting van hun klachten. Vanwege de hoge kosten moeten duidelijke afspraken gemaakt worden met de gastro-enteroloog en reumatoloog waarin wordt vastgelegd welke patiënten in aanmerking komen voor therapie. Alleen patiënten die niet reageren op standaardtherapie komen in aanmerking. Bij herbehandeling moet rekening gehouden worden met de termijnen die genoemd worden in de registratieteksten. Herbehandeling bij patiënten met de ziekte van Crohn zonder fistulae die niet reageerden op de eerste behandeling lijkt niet zinvol.
Literatuur
1 ;Hogezand van A et al. The future role of anti-tumour necrosis factor-± products in the treatment of Crohn’s disease. Drugs 1998;56(3):299-305.
2 ;O’Dell JR. Anticytokine therapy; a new era in the treatment of rheumatoid arthritis? N Engl J Med 1999;340(4):310-312.
3 ;Rampton DS. Clinical review: Management of Crohn’s disease. Br Med J 1999;319:1480-1485.
4 ;http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Remicade/Remicade.htm">http://www.eudra.org/humandocs/Humans/EPAR/Remicade/Remicade.htm (februari 2000).
5 ;1B-tekst Remicade®, Centocor b.v. september 1999.
6 ;Targan et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor-± for Crohn’s disease. N Engl J Med 1997;337:1029-1035.
7 ;Pesent D et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-1405.
8 ;Maini R et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis fac-tor-± monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-1939.
9 ;Maini R et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumour necrosis factor ( monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41(9):1552-1563.
10 ;Elliott M et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor-± (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;334:1105-1110.
11 ;Weinblatt ME et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-259.