nog geen reden tot juichen

K.J.M. Schimmel en H.J.M. van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Rituximab is een monoklonaal antilichaam dat geregistreerd is voor de toepassing bij gerecidiveerd of chemotherapieresistent non-Hodgkin-lymfoom. Ervaring met dit middel berust met name op fase I- en II-onderzoek waarin monotherapie met rituximab is toegepast. Hieruit blijkt dat rituximab effectief is maar duur en dat volledige genezing ook met rituximab meestal niet wordt verkregen. Combinatie met bestaande chemotherapieregimes (CHOP) lijkt veelbelovend. Het bijwerkingenprofiel is in het algemeen vrij gunstig en de behandeling is relatief kort. Vanwege het ontbreken van fase III-studies dient rituximab in principe alleen in trialverband te worden toegepast.

Abstract

Rituximab is a monoclonal antibody registered for use against recurrent or chemotherapy-resistant non-Hodgkin lymphoma. Experience with this drug is based on phase I and II studies with rituximab as monotherapy. Results show that the drug is effective but expensive, and that complete cure is usually not obtained. Combination with existing chemotherapy regimens (CHOP) seems promising. The side-effect profile is favourable and treatment is relatively short. Because there are no results from phase III studies, in principle rituximab should be used only in trials.

Pharm Sel 2000;16:36-39.

Non-Hodgkin-lymfomen vormen een groep van maligne lymfocytentumoren die onderling verschillen in maligniteit. Bij non-Hodgkin-lymfomen is er sprake van ongeremde celdeling van B- of T-cellen. Chromosomale afwijkingen lijken een belangrijke rol te spelen

in de pathogenese van veel lymfomen. Een bij non-Hodgkin-lymfoom veel voorkomende afwijking leidt tot overexpressie van het oncogen bcl-2 (bcl-2 overexpressie) hetgeen remming van apoptose (geprogrammeerde celdood) tot gevolg kan hebben. De levensduur van de cel kan hierdoor verlengd worden.[1] Naarmate er meer cellen met deze bcl-2 overexpressie nog aanwezig zijn na behandeling is de kans op terugval groter.

De lymfomen worden onderverdeeld in verschillende categorieën:

• lage maligniteitsgraad (cat. A)
• folliculair (cat. B, C en D)
• intermediaire en hoge maligniteitsgraad (cat. D, G en H)

Geschat wordt dat op dit moment non-Hodgkin-lymfomen ongeveer 4% van alle nieuwe gevallen van kanker uitmaken. De incidentie stijgt de laatste jaren met ongeveer 7% per jaar. De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 42 jaar, voor laaggradig non-Hodgkin-lymfoom 58 jaar. De standaardbehandeling bestaat uit een aantal cycli CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) of radiotherapie. Alhoewel de lage maligniteit en folliculaire non-Hodgkin-lymfomen in eerste instantie goed lijken te reageren op chemotherapie, treden vaak recidieven op en is genezing uiteindelijk niet mogelijk.[5] Nieuwe geneesmiddelen of behandelingsstrategieën zijn dan ook zeer gewenst. Eén van de middelen waar veel hoop op is gevestigd, is rituximab. Rituximab is geregistreerd voor de toepassing bij gerecidiveerd of chemoresistent stadium III-IV folliculair (non-Hodgkin) lymfoom.[4]

In dit artikel wordt getracht een overzicht te geven van de tot nu toe bekende gegevens over rituximab en de plaats in de behandeling van non-Hodgkin-lymfomen.

Farmacologie

Dynamiek

Het oppervlakte-antigeen CD20 bevindt zich op de meeste gezonde, maligne, nog niet volgroeide en rijpe B-cellen. Voor het CD20-antigeen zijn tot nu toe nog geen natuurlijke antistoffen bekend. Het antigeen lijkt betrokken te zijn bij controle van de celcyclus.[5] Het bevindt zich vrijwel niet op vroege precursor-B-cellen en plasmacellen en evenmin op andere belangrijke lichaamscellen. Uitschakeling van het CD20-antigeen heeft dan ook weinig invloed op serum-Ig-spiegels, gaat de vorming van rijpe B-cellen uit hun voorlopercellen niet tegen en veroorzaakt vrijwel geen immunodeficiëntie. Dit maakt het een aantrekkelijk aangrijpingspunt voor op antilichaam gebaseerde therapie.

Rituximab is een chimerisch (samengesteld) humaan-muis monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan het transmembrane CD20-antigeen.[3 ;4] Het wordt geproduceerd door een celsuspensiecultuur afkomstig van Chinese hamsterovaria. Rituximab is een geglycosyleerd immunoglobuline bestaande uit een humaan-IgG1 constant deel (Fc-domein) en lichte en zware ketens (Fab-domein) die oorspronkelijk van muizen afkomstig zijn. Het Fab-domein bindt aan het CD20-antigeen en activeert via het Fc-domein immunologische functies die leiden tot de celdood van de B-cellen. Het chimerische constante deel zorgt voor een efficiënte interactie tussen humane complementafhankelijke cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit.[4] In vitro is rituximab in staat de cytotoxiciteit van tumorcellen met het CD20-antigeen te beïnvloeden. Daarnaast zijn proliferatieremming en apoptose-inductie beschreven en zou rituximab in staat zijn om tumorcellen gevoeliger te maken voor conventionele chemotherapie.[6]

Kinetiek

In een studie waar twintig patiënten gedurende vier weken één keer per week 125 (n=3), 250 (n=7) of 375 mg/m² (n=10) kregen, steeg de maximum serumconcentratie tussen de eerste en vierde infusie. Dit is vermoedelijk het gevolg van de klaring van circulerende B-cellen vanuit het perifere bloed en verzadiging van de CD20-bindingsplaatsen na de eerste infusie. Er was een grote variatie tussen de verschillende patiënten en er werd geen verband aangetoond tussen de farmacokinetische parameters en de response.[7] In enkele andere studies werden wel correlaties tussen serumrituximabconcentraties en klinisch effect aangetoond. In een studie met 166 patiënten stegen de maximum serumconcentraties ook naarmate er meer infusies hadden plaats gevonden. De concentratie bedroeg na een eerste infusie gemiddeld 206 µg/ml en na de vierde gemiddeld 465 µg/ml. De bereikte serumconcentraties waren negatief gecorreleerd met het aantal circulerende B-cellen en de gemeten tumorgrootte voor de behandeling. De hoeveelheid circulerende B-cellen was gecorreleerd met de antilichaamklaring na de eerste infusie.[8] Bij veertien van de 166 eerder genoemde patiënten die 375 mg/m² kregen toegediend is tevens de AUC en de klaring bepaald. De AUC was 16320 µg.uur/ml en de klaring 0,0382 l/uur. Na vier infusies was de AUC 86125 µg.uur/ml, de klaring 0,0092 l/uur en de serumhalfwaardetijd 8,6 dagen.[9]

In een andere studie vertoonden de responders hogere plasmaconcentraties voor de tweede infusie (mediaan: 83µg/ml, range: 1 tot 125 µg/ml) dan non-responders (mediaan: 22 µg/ml, range: 1-99 µg/ml.[6] Opgemerkt dient te worden dat ook hier de interindividuele variaties groot waren.

Klinisch onderzoek

Er zijn diverse fase I en II-studies uitgevoerd waarin rituximab als monotherapie is toegepast. Als primair eindpunt wordt in deze studies de klinische respons genomen. Deze is gedefinieerd als complete of partiële respons (meer dan 50% vermindering van tumorafmeting) en geen aanwijzingen op progressie van de ziekte gedurende tenminste een maand.[7 ;8 ;11] De meest relevante studies worden hier genoemd.

Er zijn twee fase I-studies verricht. Uit de eerste studie bleek bij de hoogste dosering (500mg/m²) een verlengde infusieduur nodig te zijn ten gevolge van bijwerkingen bij de eerste infusie.[11] Uit een latere fase I-studie, waarin diverse doseringsregimes werden getest, werden geen dosisbeperkende bijwerkingen gevonden bij de hoogste dosering (375 mg/m², vier infusies).[7] Deze dosering is vervolgens in de fase II-studies aangehouden. De resultaten voor wat betreft de klinische respons komen voor de verschillende fase II-studies overeen. Response werd in twee studies na vijf tot zeven weken bereikt. In één studie is rituximab toegepast bij een meer agressieve vorm van lymfoom, de infusieduur was langer en er werd in één van de behandelingsgroepen eveneens een hogere dosering toegepast.[12] Rituximab lijkt ook bij deze groep een effect te sorteren. In een studie, waar 166 patiënten werden behandeld, werd bij de helft van de patiënten voor behandeling bcl-2 overexpressie gedetecteerd. Na behandeling was dit bij de helft van deze groep niet meer te detecteren.

Naar aanleiding van de resultaten na toediening van rituximabmonotherapie is een studie gestart waarbij rituximab in combinatie met het CHOP-regime werd toegepast.[13] Er lijken geen overlappende bijwerkingen tussen CHOP en rituximab te bestaan. Daarnaast lijkt rituximab chemoresistente cellijnen weer gevoelig te kunnen maken voor chemotherapie. Van de patiënten die behandeld werden in de studie was 78% nog niet eerder met chemotherapie behandeld. De behandeling bestond uit zes cycli standaard CHOP-chemotherapie. Rituximab werd zes keer toegediend aan de patiënten. Infusies 1 en 2 werden op dag één en zes vóór de eerste CHOP-kuur toegediend (start op dag acht). De derde en vierde rituximabinfusie werden 48 uur voor de derde en vijfde CHOP-kuur toegediend. De laatste twee infusies werden respectievelijk drie en vier weken na de laatste CHOP-kuur toegediend. De reden om voor dit ogenschijnlijke ingewikkelde regime te kiezen was, dat men met de eerste twee infusies probeerde de chemoresistente cellen gevoeliger te maken. Infusies 3 en 4 zouden voor een optimaal synergistisch effect zorgen, 5 en 6 zouden eventueel overblijvend lymfoom nog moeten verwijderen. De totale klinische respons is hoog (95%) en lijkt hoger dan wat met CHOP alleen bereikt kan worden, alhoewel in de literatuur zeer verschillende responspercentages na CHOP-chemotherapie gevonden worden.[3] Verder klinisch onderzoek wordt uitgevoerd en zal hopelijk meer informatie geven over de effectiviteit van onder andere deze combinatie.

Recent zijn ook gegevens beschikbaar gekomen over de combinatie van rituximab met radioactief gelabelde antilichamen. Hematologische vormen van kanker zijn in het algemeen gevoelig voor radiotherapie. De ß-stralen die door ¹³¹I en ⁹⁰Y worden uitgezonden kunnen over een afstand van enkele centimeters tumorcellen vernietigen. Dit kan ervoor zorgen dat tumorcellen die geen antigeen-expressie hebben, toch ook vernietigd worden als zij zich in de buurt van cellen bevinden met antigeenexpressie. Dit zou mogelijk tot een verhoging van de effectiviteit van rituximab kunnen leiden, maar het leidt eveneens tot vernietiging van gezond weefsel. In een studie met 51 patiënten werden met deze combinatie klinischeeffecten bereikt die beter waren ten opzichte van de resultaten van studies met monotherapie.[14] Een fase III-studie is gestart om dit zo mogelijk te bevestigen.

Bijwerkingen

Bij 50 tot 87% van de patiënten treden griepachtige verschijnselen op tijdens de eerste infusie.[3] Daarnaast treden frequent andere aan de infusiegerelateerde bijwerkingen op zoals voorbijgaande hypotensie, bronchospasmen, misselijkheid, urticaria, hoofdpijn, angio-oedeem, rhinitis, opvliegers en aritmie. Naarmate meer infusies zijn toegediend neemt de incidentie van deze aandoeningen af. Deze bijwerkingen kunnen grotendeels voorkomen worden door, voorafgaand aan de infusie, een analgeticum (paracetamol) en een antihistaminicum (difenhydramine) toe te dienen.[4 ;6]

De hoeveelheid perifere B-lymfocyten daalt ten gevolge van rituximab, in overeenstemming met het klinische effect, en herstelt tot normaal niveau in ongeveer zes tot twaalf maanden na de laatste infusie.[3 ;6] Ondanks deze tijdelijke depletie lijkt het aantal infecties mee te vallen.

Naast deze milde bijwerkingen zijn recent ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Tijdens een klinisch onderzoek ontwikkelden patiënten met hoge aantallen circulerende maligne cellen (lymfocyten aantal > 50 x 10⁹/l) een ernstige pulmonale reactie met dyspnoe, bronchospasmen en hypoxie (cytokine release syndrome).[15]

Acht fatale gevallen ten gevolge van een dergelijke ernstige reactie zijn gerapporteerd. Deze bijwerkingen traden op aan het begin van een eerste infusie en in tenminste drie van de gevallen werd rituximab buiten het indicatiegebied gebruikt. Dit heeft geleid tot een aanscherping van de gebruiksadviezen, waaronder met name het advies om grote terughoudendheid te betrachten bij het gebruik van rituximab bij patiënten met grote aantallen vrij circulerende tumorcellen en/of een hoge tumour load.[3 ;10]

Interacties

Er zijn geen gegevens beschikbaar over mogelijke interacties met andere geneesmiddelen.

Bij combinatie van rituximab met CHOP-chemotherapie lijkt er geen versterking van de toxiciteit op te treden.[13]

Contra-indicaties

Rituximab is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het product of voor eiwitten, die oorspronkelijk van muizen afkomstig zijn.

Gebruik bij zwangerschap en lactatie

Bij proefdieren zijn geen reproductiestudies verricht. Het is ook niet bekend of foetale schade wordt aangericht bij toediening aan zwangere vrouwen. Aangezien wel bekend is dat IgG de placenta kan passeren, kan rituximabdepletie van foetale B-cellen veroorzaken.

Gezien de lange retentietijd bij B-celdepletie dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd tot en met twaalf maanden na voltooiing van de therapie effectieve contraceptie toe te passen.

Dosering, handelspreparaat en prijs

Rituximab wordt intraveneus als infuus toegediend. De dosering bedraagt 375 mg/m² lichaamsopppervlak één keer per week gedurende vier weken.[3 ;4] Bij de eerste toediening start men met 50 mg/uur, dit wordt elke 30 minuten opgehoogd met 50 mg/uur tot maximaal 400 mg/uur. Bij tweede en volgende toedieningen wordt met 100 mg/uur gestart, dit wordt elke 30 minuten opgehoogd met 100 mg/uur tot maximaal 400 mg/uur.[16] Hogere doseringen dan 500 mg/m² zijn niet onderzocht in klinische studies. Voorafgaand aan de infusie worden een analgeticum en een antihistaminicum toegediend.

Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties kunnen optreden na intraveneuze toediening. Medicatie voor de behandeling hiervan dient aanwezig te zijn en gedurende tenminste het eerste uur van de infusie dient de patiënt bewaakt te worden.

Rituximab wordt in de handel gebracht door Roche onder de handelsnaam MabThera^®. Het is beschikbaar als infusieconcentraat. Eén injectieflacon voor éénmalig gebruik bevat 500 mg rituximab in 50 ml of 100 mg in 10 ml. Het concentraat is een helder kleurloze vloeistof en bevat geen conserveermiddelen. De oplossing kan voor toediening gereed gemaakt worden door verdunning tot 1-4 mg/ml met NaCl 0,9% of glucose 5% in water.

De injectieflacons dienen koel (tussen 2 en 8 ºC) en buiten invloed van direct zonlicht bewaard te worden. Na verdunning is de oplossing stabiel gedurende twaalf uur bij kamertemperatuur en 24 uur in de koelkast.

Voorlichting aan de patiënt

Naast het verstrekken van de gebruikelijke informatie over de aard van de ziekte en de behandeling ervan dient de patiënt geïnformeerd te worden over het mogelijk optreden van overgevoeligheidsreacties.

Conclusie

Rituximab was het eerste monoklonale antilichaam dat in de Verenigde Staten werd toegelaten voor de behandeling van kanker. Rituximab lijkt effectief te zijn bij de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom. Het kan mede door het afwijkende werkingsmechanisme ten opzichte van conventionele chemotherapie een alternatief zijn bij het falen van de huidige standaardbehandeling (CHOP). Daarnaast lijkt de combinatie met chemotherapie ook veelbelovend.

Door de relatief korte behandeling (vier infusies in vier weken) is de inbreuk op het leven van de patiënt beperkt. Volledige genezing wordt echter ook met rituximab meestal niet verkregen en langetermijneffecten zijn nog niet bekend. Vooralsnog wordt met de behandeling verlenging van de levensduur en verbetering van kwaliteit van leven nagestreefd, maar dit is nog niet aangetoond. Het bijwerkingenprofiel lijkt over het algemeen vrij gunstig te zijn. Resultaten van fase III studies zijn op dit moment nog niet bekend. Deze resultaten zijn echter essentieel voor een goede plaatsbepaling van rituximab. In ieder geval vragen de hoge kosten van behandeling met rituximab om een uiterst selectieve toepassing. Naast fase III-studies zullen additionele studies met name gericht moeten zijn op de rol van rituximab in combinatie met reguliere chemotherapie en op toepassing bij andere lymfomen.

Literatuur

1 ;Gaidano G, Dalla-Favera R. Cancer. Principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia 1997;44:2131-2141.

2 ;Czuczman MS. CHOP plus rituximab chemoimmunotherapy of indolent B-cell lymphoma. Semin Oncol 1999;26(5, Suppl. 14): 88-96.

3 ;Onrust SV, Lamb HM, Barman Balfour JA. Rituximab. Drugs 1999;58(1):79-88.

4 ;Anoniem. Deel IB van het registratiedossier MabThera^®. Roche. Juni 1998.

5 ;Maloney DG. Preclinical and phase I and II trials of rituximab. Semin Oncol 1999;26(5, Suppl. 14):74-78.

6 ;Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. IDEC-C2B8 (rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997;90(6):2188-2195.

7 ;Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, Bodkin DJ, et al. IDEC-C2B8: results of a phase I multiple-dose trial in patients with relapsed non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1997;15(10):3266-3274.

8 ;McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16(8):2825-2833.

9 ;Berinstein NL, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Association of serum rituximab (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 1998;9(9):995-1001.

10 ;Anoniem. Rituximab (MabThera): fatale bijwerkingen en nieuwe aanbevelingen. Geneesmiddelenbulletin 1999;33(2):23

11 ;Maloney DG, Liles TM, Czerwinski DK, et al. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood 1994;84(8):2457-2466.

12 ;Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 1998;92(6):1927-1932.

13 ;Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Treament of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17(1):268-276.

14 ;Witzig TE, White CA, Wiseman GA, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999;17(12):3793-3803.

15 ;Winkler U, Jensen M, Manzke O, et al. Cytokine-release syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab, IDEC-C2B8). Blood 1999;94(7):2217-2224.

16 ;Informatorium Medicamentorum. 's-Gravenhage: KNMP 1999; Rituximab. p. 557.