een COX-2-specifieke NSAID

D.T.M. Visser en J.W.J. Wilms, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Rofecoxib is een COX-2-specifieke NSAID. Het is op dit moment slechts geregistreerd voor de indicatie artrose. Hierbij is paracetamol eerste keus, gevolgd door NSAID's. Effectiviteit van de groep NSAID's is bewezen maar heeft ook een keerzijde. Bijwerkingen van het maagdarmkanaal kunnen bij deze groep bijzonder ernstig van aard zijn.

Ernstige maagdarmbijwerkingen zoals maagperforaties, ulcera en bloedingen zijn voor rofecoxib iets geringer dan bij ibuprofen, diclofenac en naproxen, bij een gelijkwaardige analgetische effectiviteit. Rofecoxib kan mogelijk van voordeel zijn bij hoogrisicopatiënten zoals ouderen en personen met maagdarmproblemen in de voorgeschiedenis. Langdurige en grootschalige studies, waarin ook deze categorie patiënten is meegenomen, ontbreken echter. Tevens is er onvoldoende bekend over de effectiviteit bij reumatoïde artritis. Met de huidige stand van zaken concluderen we dat er vooralsnog geen plaats is voor rofecoxib.

Abstract

Rofecoxib is a COX-2-specific non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that is currently registered for treatment of osteoarthritis only. Drug of choice is acetaminophen for osteoarthritis, followed by NSAIDs. NSAIDs have proven efficacy but also give rise to serious gastrointestinal side effects. For the same level of analgesia, rofecoxib gives rise to slightly less severe gastrointestinal side effects, such as gastric perforations, ulcers, and bleeding, than do ibuprofen, diclofenac, and naproxen. Rofecoxib may be of value in high-risk patients, such as the elderly and people with a history of gastrointestinal disorders. However, there have been no large and long-lasting studies including these patient groups. In addition, not enough is known about the efficacy of rofecoxib in rheumatoid arthritis. On the basis of current knowledge, we can only conclude that there is no use for rofecoxib as yet.

Pharm Sel 2000;16:41-44.

Artrose is een van de meest voorkomende gewrichtsaandoeningen. Artrose, in de Anglo-Amerikaanse literatuur aangeduid als osteo-artritis (OA), wordt gekenmerkt door aantasting van het gewrichtskraakbeen met veranderingen in de benigne gewrichtsdelen. De verschijnselen die bij artrose op de voorgrond treden zijn pijn in de gewrichten, ochtendstijfheid na rust en crepitatie of een krakend geluid bij bewegen van de knie. Het synoviaalvocht is meestal helder en viskeus en bevat weinig cellen. Onderscheid wordt gemaakt tussen primaire en secundaire artrose. Terwijl de eerste vorm wordt gezien als een ouderdomsverschijnsel, treedt de tweede vorm op als gevolg van een trauma of vloeit voort uit chronische artritis of recidiverende gewrichtsbloedingen. Hierbij wordt tevens een verband met een te grote of te geringe lichamelijke activiteit en met obesitas en hypertensie verondersteld.

Reumatoide artritis (RA) is een auto-immuunziekte. Evenals artrose is reumatoïde artritis voornamelijk in de gewrichten gelokaliseerd. Het is over het algemeen een polyarticulaire aandoening, waarbij drie of meer gewrichten zijn aangedaan. Karakteristiek voor deze gewrichtsaandoening zijn oedeem en hyperplasie van de synoviale membraan als ook een groot aantal leukocyten in het gewrichtsvocht. De aanhoudende synovitis gaat gepaard met de vorming van granulatieweefsel, dat door het aangrenzende kraakbeen of ligament heen groeit en op den duur destructie van het gewricht veroorzaakt. De belangrijkste symptomen van RA zijn ochtendstijfheid, symmetrische synoviale zwelling van gewrichten en beperkte bewegingsmogelijkheden.[1 ;2]

Voor de medicamenteuze behandeling van RA zijn in de eerste plaats NSAID's aangewezen. Deze worden gebruikt ter bestrijding van zowel pijn als ontstekingsverschijnselen. Een trend bij deze aandoening is om in een zo vroeg mogelijk stadium een DMARD (Disease Modifying Anti Rheumatic Drug) zoals metotrexaat te geven. De DMARD zal het onderliggende ziekteproces remmen waardoor er minder gewrichtsbeschadiging ontstaan zal.[3] Bij artrose kan worden gestart met een analgeticum als paracetamol. Indien een duidelijke ontstekingscomponent wordt gevonden, komt evenwel een NSAID in aanmerking.

Recent is de oraalactieve 'cyclo-oxygenase-2-specific inhibitor' (C-2SI) rofecoxib in Nederland geïntroduceerd. Het is geregistreerd is voor de symptomatische behandeling van artrose, een chronische, niet-maligne pijn. In de Verenigde Staten is het tevens geregistreerd bij acute pijn en dysmenorroe, maar niet voor RA. Rofecoxib geeft iets minder gastro-intestinale en renale toxiciteit dan de tot nu toe veel gebruikte NSAID's.[4 ;5 ;6]

Farmacologie

Dynamiek
Rofecoxib oefent, evenals de overige NSAID's, zijn anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische werking uit door remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX) en daarmee remming van de vorming van prostaglandines. Tot op heden zijn twee iso-enzymen van het cyclo-oxygenase inmiddels geïdentificeerd, het COX-1 en COX-2. Mogelijk spelen ook overige subenzymen zoals onder andere COX-3 een rol in het ontstekingsproces.[6] Terwijl het COX-1 aanwezig is in onder meer de cellen van de maag- en darmwand en de nieren om daar fysiologische functies uit te voeren, wordt het COX-2 geïnduceerd door inflammatoire stimuli in cellen die betrokken zijn bij de ontstekingscascade zoals macrofagen, monocyten, endotheelcellen en synoviale cellen. Daarnaast wordt COX-2 slechts constitutief geproduceerd in de hersenen en nieren. Op grond hiervan wordt aangenomen dat inhibitie van COX-2 met name verantwoordelijk is voor het ontstekingsremmende effect van NSAID's en dat remming van COX-1 de oorzaak is van gastro-intestinale en renale bijwerkingen.[7 ;8 ;9]

Deze scheiding in 'goede' (COX-1) en 'slechte' (COX-2) enzymen is echter niet zwart-wit. In dierexperimenteel onderzoek speelde COX-2 mogelijk een rol bij de genezing van ulcera. Hoewel COX-2 bij de mens in weefsel rond maagzweren is geïdentificeerd, is de relevantie daarvan voor de genezing van ulcera bij mensen niet vastgesteld. Dit zou kunnen betekenen dat COX-2-remmers de genezing van maagzweren vertragen.[4 ;10 ;11 ;12 ;13] Daarnaast draagt COX-1 mogelijk ook bij aan het ontstekingsproces. Voor een voldoende antiflogistische werking zal dan tevens remming van COX-1 plaats moeten vinden. Mogelijk zijn COX-2-specifieke remmers daardoor minder effectief bij aandoeningen waarbij het remmen van de ontstekingsreactie voorop staat, zoals bij RA.[6 ;11]

De afgelopen jaren zijn er binnen de groep NSAID's een tweetal COX-2-preferente middelen (meloxicam en nabumeton) op de markt gekomen. De selectiviteit van deze middelen was echter relatief en bij hogere doseringen verdween de selectiviteit. Rofecoxib is ontworpen op basis van de moleculaire verschillen tussen COX-1 en COX-2. Statistisch significante remming van COX-1 is bij geen enkele dosering van rofecoxib bij mensen vastgesteld. Op grond van gegevens in vitro kan remming van COX-1 wel optreden bij chronische toediening van rofecoxib bij > 250 mg/dag.[4 ;10] In hoeverre hoogte dit in vitro model kan worden vertaald naar reacties in vivo is nog onduidelijk.

De vermeende relatie tussen COX-2-selectiviteit en gastro-intestinale toxiciteit lijkt niet consequent; in onderzoeken worden uiteenlopende waarden gevonden. Niettemin kan uit de resultaten een trend worden afgeleid dat relatief COX-1-selectieve NSAID's zoals piroxicam en indometacine een grotere kans op gastro-intestinale toxiciteit geven dan NSAID's die COX-1 en COX-2 in vergelijkbare mate remmen. Hiermee is echter niet aangetoond dat vooral de COX-selectiviteit de gastro-intestinale toxiciteit van NSAID's bepaalt.[8] Ook andere factoren zijn in relatie gebracht met de toxiciteit, zoals de pKa-waarde van het NSAID, het effect op de mitochondriale oxidatieve fosforylering en het al dan niet plaatsvinden van een enterohepatische kringloop.[14]

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van rofecoxib bedraagt gemiddeld 93% na orale toediening. Steady state concentraties worden bereikt na vier dagen.

De eliminatiehalfwaardetijd is gemiddeld 17 uur. Rofecoxib wordt bijna volledig gemetaboliseerd, waardoor slechts 1% van de dosis in de urine onveranderd wordt uitgescheiden. De enzymatische route die rofecoxib aflegt, is grotendeels anders dan via cytochroom P450. Op deze manier vallen er relatief weinig interacties te verwachten met andere geneesmiddelen. De uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nieren.

Uit onderzoek is gebleken dat voedsel geen invloed heeft op de biologische beschikbaarheid van rofecoxib.[4]

Klinisch onderzoek

Effectiviteit
De effectiviteit van rofecoxib ten opzichte van placebo is in diverse dubbelblinde gerandomiseerde studies bij patiënten met artrose aan de knie of heup aangetoond. In de studies werd het effect van rofecoxib vergeleken met NSAID's, zoals ibuprofen, diclofenac en nabumeton; aanvullend hierop ook in twee studies vergeleken met placebo. Alle studies hanteerden als primair eindpunt de globale indruk van de patiënt en onderzoeker over het therapeutisch effect en de resultaten van de zogenaamde WOMAC-index (Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis), waarbij de pijnbeleving bij lopen op een vlakke ondergrond wordt bepaald. De werkzaamheid van rofecoxib (12,5 mg en 25 mg per dag) was vergelijkbaar met diclofenac (150 mg per dag) over een periode van 26 weken (n=784), met ibuprofen (2400 mg per dag) over een periode van 6 weken (n=736 en 809), met nabumeton (1500 mg per dag) over een periode van 6 weken (n=341).[18]

De effectiviteit en toxiciteit zouden bij chronisch gebruik van rofecoxib zijn nog onbekend. Ook zijn de hoogrisicogroepen die het meeste profijt kunnen hebben van de COX-2-remmers (oudere patiënten, patiënten met anti-coagulantia en patiënten met een maagbloeding in de historie) niet in deze studies opgenomen. Daarnaast is er nog in geen enkele humane studie gekeken naar de renale en neurologische effecten van COX-2-remming. Verder onderzoek is hier noodzakelijk.

Gastro-intestinale toxiciteit
In een onderzoek met 742 artrosepatiënten werden de gastro-intestinale effecten van rofecoxib in een dosering van 25 mg respectievelijk 50 mg per dag vergeleken met die van ibuprofen in een dosering van 2400 mg per dag. In beide doseringen bleek rofecoxib na twaalf weken, vastgesteld met behulp van endoscopie, significant minder gastro-intestinale ulcera (> 3 mm) te veroorzaken dan ibuprofen. De incidentie ulcera met rofecoxib was statistisch gelijk aan placebo. De dosis ibuprofen is hier echter aan de hoge kant.[15]

In een gecombineerde analyse van acht dubbelblinde trials bij patiënten met artrose, werd de behandeling met rofecoxib vergeleken met de behandeling met andere NSAID's. Het betrof hier een 6-weekse dose-ranging studie, twee 6-weekse effectiviteitsstudies tegen ibuprofen (2400 mg per dag) en placebo, twee 1-jaar effectiviteitsstudies tegen diclofenac (150 mg per dag), twee 6-maanden endoscopische studies tegen ibuprofen (2400 mg per dag) en placebo, en een 6-weekse effectiviteitsstudie tegen nabumeton (1500 mg per dag) en placebo. Rofecoxib werd in de doseringen 12,5 mg, 25 mg en 50 mg toegepast. Er werd gekeken naar de incidentie van ernstige gastro-intestinale complicaties (zogenaamde PUB's: perforaties, ulcera en bloedingen). PUB's zijn zeldzaam en een groot aantal patiënten is nodig om de incidentie hiervan in verschillende groepen te vergelijken. Daarom is de gecumuleerde incidentie van PUB's in alle met rofecoxib behandelde groepen vergeleken met die van alle met NSAID behandelde groepen. In de rofecoxibgroepen bleek de incidentie van PUB's over twaalf maanden 1,3% te bedragen. Bij de NSAID groepen bedroeg de incidentie van PUB's over twaalf maanden 1,8%.[16] Dit verschil is net significant en wordt bovendien voornamelijk veroorzaakt door de te hoge doseringen ibuprofen. Het combineren van verschillende doseringen van verschillende middelen in een analyse is een bedenkelijke methode.

Bijwerkingen

Uit voornoemd klinisch onderzoek blijkt dat de volgende bijwerkingen kunnen worden verwacht. Frequent voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, nierfunctiestoornissen, huidreacties en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel. Onder de maagdarmstoornissen komen in het bijzonder zuurbranden, pijn in epigastrio, diarree, misselijkheid en dyspepsie voor. Verder wordt melding gemaakt van vochtretentie, duizeligheid, hoofdpijn en pruritus.

Ernstige bijwerkingen zoals gemeld bij het gebruik van NSAID's kunnen niet worden uitgesloten, zoals vermeld in de 1B tekst.[4 ;19 ;20]

Interacties

Als gevolg van te weinig studies naar interacties wordt er verwezen naar interacties zoals bekend bij NSAID's. De waargenomen in vivo interactie tussen rofecoxib en warfarine maken aannemelijk dat rofecoxib een matige remming van CYP1A2 veroorzaakt. Een concentratiestijging van geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd kan worden verwacht. Het gaat hier om onder andere theofylline en amitriptyline.

Rofecoxib veroorzaakt tevens matige inductie van CYP3A4. Echter de klinsche relevantie hiervan is nog niet geheel duidelijk. Gelijktijdige toediending van rofecoxib met een krachtige CYP-inductor zoals rifampicine toonde een duidelijke vermindering van de plasmaconcentratie van rofecoxib van naar schatting 50%. Deze interacties kunnen niet geheel worden verklaard omdat rofecoxib nagenoeg niet door CYP gemetaboliseerd word. Bij gelijktijdige toediening van dit soort middelen dient bij het vaststellen van de dosis rofecoxib rekening te worden gehouden.[4 ;20]

Contra-indicaties

Rofecoxib is gecontra-indiceerd bij een actief ulcus ventriculi of ulcus duodeni, maagbloedingen en cerebrovasculaire bloedingen. Mogelijk kan een astma-aanval optreden na gebruik van rofecoxib. Inflammatoire darmziekten en ulcera in de anamnese zijn redenen voor terughoudendheid met dit middel. Bij lever- en nierfunctiestoornis, stollingsstoornis, bij ouderen, patiënten met hartfalen, hypertensie of andere aandoendingen die aanleiding geven tot vochtretentie, incurrente infecties (waarvan de verschijnselen worden gemaskeerd) en bij systemische lupus erythematodes is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van rofecoxib.[4 ;20]

Zwangerschap en lactatie

COX-2-remmende geneesmiddelen worden niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger willen raken. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat COX-2 essentieel is voor de ovulatie, fertilisatie en decidualisatie; met andere woorden, voor de vroegste fasen van de zwangerschap.[11] Bij gebruik aan het einde van de zwangerschap zal door remming van de postaglandinesynthese voortijdige sluiting van de ductus Botalli kunnen voorkomen alsmede weeënremming en vertraging van de partus.

Het is onbekend of rofecoxib bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden. Daar dit wel het geval is bij ratten, wordt het geven van borstvoeding tijdens rofecoxibgebruik, afgeraden.[4 ;20]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Rofecoxib wordt geproduceerd door Merck Sharpe & Dome B.V. en geïntroduceerd onder de naam Vioxx^®. Per 1 april 2000 zijn tabletten in twee sterktes beschikbaar: 12,5 mg en 25 mg. Ook zal mogelijk een orale suspensie met aardbeiensmaak in de sterktes 12,5 en 25 mg per 5 ml beschikbaar komen.[21] In het prijzenoverzicht staan ook enkele andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij artrose. Rofecoxib is binnen het GVS geplaatst in het cluster van oraal toepasbare prostaglandinesynthetaseremmers voor volwassenen. Voor de tablet van 25 mg geldt geen eigen bijdrage in het kader van het GVS, echter voor de tabletten van 12,5 mg moet f 40,31 per 30 tabletten worden bijgedragen.

Prijzenoverzicht

Voorlichting aan de patiënt

Artrose is een progressief ziekteproces. Symptoombestrijding met behulp van een pijnstiller zoals rofecoxib is een onderdeel van de behandeling. Aanbevolen aanvangsdosering voor volwassenen is 12,5 mg éénmaal daags. Op geleide van het klinisch effect kan de dosering worden verhoogd naar 25 mg éénmaal daags, wat tevens de maximale dosering is. Rofecoxib kan bij voorkeur op een vast tijdstip tijdens of na een maaltijd worden ingenomen om de kans op maagdarmstoornissen te minimaliseren.

Conclusie

Rofecoxib is de eerste coxib op de Nederlandse markt. Het is geïndiceerd bij de symptomatische behandeling van artrose. Bij deze aandoening zijn NSAID's tweede keus na paracetamol. Plaats binnen de therapie zal afhankelijk zijn van grootschalige en langdurige onderzoeken bij met name de hoogrisico patiënten; deze studies ontbreken tot nu toe. Het combineren van verschillende doseringen in de eerder genoemde analyse is een bedenkelijke methode. Ook wordt in geen enkele studie de toxiciteit vergeleken met een behandeling met paracetamol.

Mogelijke toepasbaarheid bij indicaties als reumatoïde artritis, postoperatieve pijn en overige indicaties waarvoor het arsenaal van NSAID's momenteel wordt ingezet, is nog onvoldoende onderzocht en niet geregistreerd.

Rofecoxib zal zich op bijwerkingenniveau mogelijk positief kunnen onderscheiden ten opzichte van zijn voorgangers. De winst is echter zeer bescheiden en hoogrisicogroepen zijn onvoldoende onderzocht. Vooralsnog komen deze patiënten in aanmerking voor gastroprotectie met misoprostol of een protonpompremmer. Op grond van de beschikbare gegevens is er nog geen overtuigende plaats voor rofecoxib.

Literatuur

1 ;Meinders AE et al. Therapie in de interne geneeskunde. Utrecht. Bunge, 1992:765-768,780-781.

2 ;Klippel JH en Dieppe PA, editors. Rheumatology, 2nd edition. Mosby, Philadelphia 1998.

3 ;Jacobs JWG et al. Medicamenteuze behandeling van patiënten met (beginnende) reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:211-215.

4 ;Deel 1B van het registratiedossier Vioxx^®. Merck Sharp & Dohme B.V. Haarlem November 1999.

5 ;MacReady N. COX-2 inhibition gain more support for use in arthritis. Lancet 1999;354:1881.

6 ;Willoughby DA et al. COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet 2000;355:646-648.

7 ;Van Roon EN, Brouwers JRBJ, Posthuma RM. Opties voor veiliger alternatieven. COX-2-selectieve NSAID's. Pharm Weekbl 2000;135(5):162-167.

8 ;Anoniem. Meloxicam and selective COX-2 inhibition: the evidence for improved gastrointestinal tolerability. Drug Therap Persp 1996;8:1-4.

9 ;Warner TD et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci 1999;96(13):7563-7568.

10 ;Wolfe MM et al. Gastrointestinal toxicity of anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999;24:1888-1897.

11 ;Bijlsma JWJ en Putte LBA van de. Niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID's) met minder bijwerkingen door selectieve remming van cyclo-oxygenase-2. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:1762-1764.

12 ;Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-313.

13 ;Muscara MN et al. Wound collagen deposition in rats: effects of an NO-NSAID and selective COX-2 inhibitor. Br J Pharmacol 2000;129:681-689.

14 ;Hayllar J, Bjarnason I. NSAIDs, COX-2 inhibitors, and the gut. Lancet 1995;346:1629.

15 ;Laine L et al. A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclo-oxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Gastroenterology 1999;117:776-783.

16 ;Langman MJ et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-1933.

17 ;Anoniem. Neu auf dem markt. Arznei-telegramm 12/99:123-124.

18 ;Scott LJ and Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999;58:499-505.

19 ;Brater DC. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclo-oxygenase-2-selective inhibitors. Am J Med 1999;107:65-70.

20 ;Informatorium Medicamentorium 2000, KNMP, Den Haag, blz 286-287.

21 ;http://www.merck.com/products/usa/vioxx/