Gebruik van protonpompremmers bij maagklachten

R.F.G. Haverdings en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Zuurgerelateerde aandoeningen vormen een frequent probleem in onze hedendaagse westerse maatschappij. De traditionele behandelingsstrategieën hebben zich aangepast aan de ontwikkeling van nieuwe, effectievere zuurremmers, zoals de protonpompremmers. De wenselijkheid van het gebruik van deze middelen onder het mom van eenvoud kan echter sterk worden betwijfeld. Intensieve bestudering van de werkelijke indicaties voor deze middelen maakt duidelijk dat hun gebruik zou moeten worden beperkt tot de behandeling van chronische maagklachten, zoals hypersecretoire aandoeningen (het Zollinger-Ellison syndroom, etc.), therapieresistente peptische ulcera en ernstige oesofagitis (type III en IV). Kortdurend gebruik van deze middelen is uitsluitend geïndiceerd voor de genezing van NSAID-geïnduceerde ulcera en als onderdeel van de eradicatietherapie van Helicobacter pylori.

 

Abstract

Acid-related disorders are a common problem in western society. Traditional treatment strategies have adapted to the development of more effective inhibitors of gastric acid production, such as proton pump inhibitors (PPIs). It is questionable whether the widespread use of PPIs, as a result of their convenience, is desirable. Close examination of the true indications for the prescription of these drugs shows that their use should be restricted to the treatment of chronic gastric diseases, such as hypersecretory disorders (Zollinger-Ellison syndrome, etc.), therapy-resistant persistent peptic ulcers, and severe oesophagitis (type III and IV). Short-term use of PPIs is feasible only for curing NSAID-induced ulcers and for eradicating Helicobacter pylori.

 

 

 

 

Pharm Sel 2000;16:88-91.

Inleiding

De behandeling van maagklachten heeft de afgelopen decennia aanzienlijke veranderingen ondergaan. De ontwikkeling van krachtige zuurremmers, zoals de protonpompremmers betekende een grote sprong voorwaarts in de therapie van gastro-intestinale ulcera en

brandend maagzuur. De prescriptie van protonpompremmers is daarop explosief gestegen (eerste in de toptien van geneesmiddelenuitgaven over 1999 met een stijging van 17,8% ten opzichte van 1998 tot een totaal van 403 miljoen gulden; Stichting Farmaceutische Kengetallen), mede doordat promotiecampagnes van farmaceutische industrieën de denkwijze hebben gestimuleerd dat trial and error een overbodige inspanning is, aangezien er middelen beschikbaar zijn die altijd werken. De noodzaak van een dergelijk beleid met deze dure middelen kan echter vaak worden betwijfeld. Intensief gebruik ervan heeft bovendien ook een financiële keerzijde.

Met de introductie van de nieuwste protonpompremmer rabeprazol worden zelfs voorstellen gedaan tot een on-demand gebruik van dit middel bij klachten van brandend maagzuur, in plaats van de daarvoor momenteel meestal gebruikte H₂-antagonisten. De wenselijkheid van een dergelijk gebruik is echter uitermate discutabel. In het licht van deze ontwikkelingen lijkt het noodzakelijk nogmaals een overzicht te geven over de harde indicaties voor het gebruik van protonpompremmers bij maagklachten.

Protonpompremmers

Protonpompremmers zijn allen zwakke basen die instabiel zijn in zuur milieu. De bij de lage pH in de maag optredende protonering induceert tevens de accumulatie in de pariëtale cellen in het maagslijmvlies. Uiteindelijk blokkeren de protonpompremmers de werking van de H⁺,K⁺ ATPase (de protonpomp) in dit celtype. De werking komt tot stand via een zwavelbruginteractie met de cysteïnegroepen van de protonpomp, waardoor stabilisering van de zuurremmers optreedt. De interactie is irreversibel en herstel van de zuursecretie treedt daarom pas op na synthese van nieuwe pompen. Hiermee kan de betrekkelijk lange werkingsduur van deze middelen worden verklaard ondanks de korte plasmahalfwaardetijd van circa 1-2 uur. Rabeprazol vormt hierop mogelijk een uitzondering, aangezien een reversibele interactie (in vitro) met de protonpomp wordt verondersteld.[5 37 54] De klinische relevantie is hiervan echter nog onduidelijk.

Ten opzichte van traditionele middelen als antacida en H₂-antagonisten, resulteert het gebruik van protonpompremmers in een sterkere en langduriger remming van zowel de basale als de gestimuleerde maagzuursecretie. Een eenmaal daagse inname is met deze middelen voldoende voor een 24-uurs remming van de maagzuurproductie. Rabeprazol vormt hierop, ondanks de verschillen in receptorfarmacologie, geen uitzondering.[37 45 54]

Verschillen tussen de protonpompremmers zijn gering

Sinds kort is in Nederland de vierde protonpompremmer geregistreerd: naast omeprazol, lansoprazol en pantoprazol, is nu ook rabeprazol op de markt. Het werkingsmechanisme van deze middelen is identiek, maar niet alle protonpompremmers zijn momenteel geregistreerd voor alle mogelijke toepassingen. Omeprazol wordt in de literatuur meestal als referentiemiddel gebruikt en wordt daarom algemeen als de 'gouden standaard' beschouwd. Vergelijkende klinische onderzoeken zijn met deze middelen uitgevoerd voor toepassing bij gastro-oesofagale reflux, ventriculaire en duodenale ulcera, hypersecretiesyndromen en NSAID-geïnduceerde ulcera. Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen de verschillende protonpompremmers, noch wat betreft de effectiviteit van de zuurremming, noch het genezingspercentage van ulcera.[32 45]

Van de meest recent geïntroduceerde protonpompremmer rabeprazol wordt een snellere intrede van werking geclaimd, met een snellere symptoomverlichting. Er wordt gesuggereerd dat dit middel, zoals voorheen het geval was met H₂-antagonisten, on-demand ingenomen kan gaan worden. Inderdaad werd binnen de eerste 24 uur na inname van rabeprazol een sterkere pH-stijging waargenomen dan met omeprazol. Onderzoek naar een objectieve, endoscopisch vastgesteld eindpunt als het percentage ulcusgenezing, resulteerde echter niet in verschillen tussen rabeprazol en omeprazol.[12 13] Men dient zich te realiseren dat, indien de aandoening het intermitterend gebruik van zuurremmers toelaat, er zeer waarschijnlijk geen sprake is van een gecompliceerde gastro-intestinale aandoening. Een voorzichtiger aanpak lijkt hier op zijn plaats. Immers, een simpele tonsillitis wordt ook niet met imipenem bestreden!

Bijwerkingen

De bijwerkingen van protonpompremmers zijn over het algemeen mild van aard en niet verschillend voor de individuele preparaten. Meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, defecatiestoornissen (zowel obstipatie als diarree) en koorts. Overgevoeligheidsreacties komen zelden voor. Bij gebruik van omeprazol kan dit leiden tot een interstitiële nefritis. Langdurig gebruik van protonpompremmers kan leiden tot vitamine B12-deficiëntie. Bovendien treedt atrofie en metaplasie van het maagslijmvliesepitheel op. Een relatie met een toegenomen incidentie van maagcarcinomen wordt echter betwijfeld.

Interacties

Het mogelijkerwijs belangrijkste onderscheid tussen omeprazol en de overige middelen in deze klasse is de beïnvloeding van het cytochroom P450-systeem. Uitsluitend van omeprazol is een mogelijk relevante interactie met middelen als theofylline en fenytoïne bekend.[27 29]

Daarnaast beïnvloeden alle protonpompremmers de absorptie van digoxine (verhoging van de AUC met circa 10%), ketoconazol (verlaging van de AUC met circa 30%), itraconazol, cefuroxim en cefpodoxim. Deze interactie wordt veroorzaakt door de zuurgraadafhankelijke absorptie van deze middelen.[27 29]

Zwangerschap en lactatie

Alle protonpompremmers behoren tot categorie B wat betreft gebruik tijdens de zwangerschap (onvoldoende gegevens bekend). Bij gebruik tijdens de lactatieperiode wordt geadviseerd de borstvoeding te staken.

Behandeling van zuurgerelateerde klachten

Gastro-oesofagale reflux
Reflux van de zure maaginhoud in de oesofagus kan de aanleiding zijn tot oesofagitis, ulcusvorming en in ernstige gevallen zelfs leiden tot de vorming van een Barrett's oesofagus. Het doel van de behandeling is gericht op de genezing van bestaande erosie en ulcera (therapie) en het voorkomen van schade door middel van een effectieve remming van de zuurproductie (profylaxe).[18]

Genezing van bestaande schade wordt bereikt door een medicamenteuze behandeling met zuurremmers. Traditionele behandeling maakt gebruik van de step-up therapie. Hierbij wordt de mate van zuurremming geleidelijk verhoogd totdat een effectieve therapie is bereikt. Tijdens step-down therapie wordt daarentegen begonnen met een protonpompremmer en wordt toegewerkt naar dàt middel en díe dosering waarbij de patiënt vrij van klachten blijft. In een recente studie van Gerson e.a. bleek bij matig tot ernstige refluxoesofagitis de kosteneffectiviteit in het voordeel uit te vallen van laatstgenoemde behandeling.[16] Voor milde tot matige symptomen lijkt de meer conservatieve step-up behandeling de voorkeur te verdienen.[11] Bovendien hebben protonpompremmers het potentiëel om andere gastro-intestinale problemen te maskeren, zoals peptische ulcera en maligniteiten, waardoor vroegtijdige diagnostiek en noodzakelijke eradicatie van Helicobacter pylori wordt vertraagd. In de huisartsengeneeskunde verdient traditionele step-up behandeling derhalve nog steeds de voorkeur.

Hierbij bieden antacida uitkomst bij lichte vormen van reflux-oesofagitis (type I). In ernstiger gevallen is een acht-weekse behandeling met een H₂-antagonist geïndiceerd samen met de gebruikelijke voedingsadviezen, waarmee in lichte gevallen een genezingspercentage van ongeveer 65% wordt bereikt.[18] Helaas recidiveert in 70-80% van de gevallen de reflux-oesofagitis echter binnen één jaar na de behandeling.[31] Hierop dient de behandeling met de H₂-antagonist te worden herhaald, bij onvoldoende effect eventueel in een dubbele dosering. Met protonpompremmers in standaarddoseringen wordt door een sterkere zuurremming weliswaar een hoger genezingspercentage na de eerste behandeling bereikt, maar de incidentie van recidief oesofagitis wordt niet verminderd.[9 40]

Indien chronische medicamenteuze behandeling noodzakelijk is, blijken protonpompremmers wel duidelijk effectiever in de profylaxe van refluxoesofagitis dan H₂-antagonisten,[3 9 46] mogelijk als gevolg van de optredende tolerantie voor deze middelen.[21 34] Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat in veel studies gebruik wordt gemaakt van eenmaal daagse standaarddosering van de H₂-antagonist, hetgeen mogelijk een verklaring voor de geringere werkzaamheid kan zijn.

Intermitterend gebruik van protonpompremmers wordt momenteel onderzocht als een optie voor patiënten met lichtere vormen van gastro-oesofagale reflux. Op dit moment zijn onvoldoende klinische studies beschikbaar om het on-demand gebruik van deze middelen te verkiezen boven behandeling met een H₂-antagonist.[6]

Zowel de behandeling van de acute fase als de onderhoudsbehandeling met een protonpompremmer dient derhalve uitsluitend te worden toegepast op geleide van een endoscopisch bevestigde oesofagitis van het type III en IV, die onvoldoende reageert op behandeling met een voldoende hoge dosering van een H₂-antagonist.

Naast behandeling met zuurremmers hebben bij gastro-oesofagale reflux ook prokinetica en in ernstige gevallen chirurgie een plaats. Uitvoerige bespreking van deze therapie valt echter buiten het bestek van dit artikel.

Ulcus pepticum
Binnen de peptische ulcera kan onderscheid worden gemaakt tussen ventriculaire en duodenale ulcera. Bij de te volgen behandeling speelt het micro-organisme H. pylori een cruciale rol. H. pylori is een bij ruim 40% van de Nederlanders in de maagwand verblijvende bacterie. Het is echter geen commensaal micro-organisme, aangezien in het bloed verhoogde IgA en IgG titers aantoonbaar zijn. Tevens is er vaak sprake van een chronische gastritis die overigens symptoomloos kan verlopen en onder normale fysiologische omstandigheden geen aanleiding geeft tot ulcusvorming. Echter, bij een verdere verstoring van het evenwicht tussen gastroprotectieve en gastro-erosieve factoren, gevolgd door beschadiging van het maagslijmvlies, kan de bacterie echter de ernst van deze beschadiging versterken, waardoor een ulcus ontstaat.[4] Uit onderzoek bleek dat H. pylori wordt aangetroffen bij 95% van de patiënten met een ulcus duodeni en bij circa 80% van de patiënten met een ulcus ventriculi. Een duidelijk verband met de overige zuurgerelateerde klachten kon niet worden aangetoond.[20 42 53] Antimicrobiële therapie om deze infectie te bestrijden vormt dan ook de eerste keus therapie bij endoscopisch aangetoonde duodenale en ventriculaire ulcera bij een bevestigde kolonisatie met H. pylori.

Gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) en/of corticosteroïden vormt een tweede belangrijke risicofactor voor het ontstaan van peptische ulcera, naast infectie met H. pylori. Door blokkade van de prostaglandinesynthese en het enzym cyclo-oxygenase wordt niet alleen een verminderde ernst van en pijn bij ontstekingsprocessen bewerkstelligd, maar wordt ook de beschermende werking van prostaglandines op het maagslijmvlies aangetast. Tezamen met een directe erosieve invloed op grond van hun chemische structuur kunnen NSAID's aanleiding geven tot de ontwikkeling van maagklachten en ulcera, met name bij hoge doseringen en tijdens chronisch gebruik.[1] Met name ouderen zijn hiervoor gevoelig.

Eradicatietherapie van H. pylori
Vanwege de bekende correlatie tussen H. pylori-infectie en het optreden van duodenale en ventriculaire ulcera, is volgens de NHG-standaard eradicatietherapie aangewezen bij:
- een endoscopisch aangetoond ulcus duodeni, erosieve bulbitis (graad IV) of misvormde bulbus;
- recidief ulcusklachten na een al eerder aangetoond ulcus duodeni, waarbij H. pylori niet werd behandeld;
- gastroscopisch aangetoond ulcus ventriculi, haemorragische of erosieve gastritis, echter uitsluitend indien H. pylori kan worden gediagnosticeerd.[1]

Behandeling van ulcusklachten wordt in eerste instantie uitgevoerd met H₂-antagonisten vanwege de snelle symptoomverlichting. Genezing van duodenale en ventriculaire ulcera wordt na acht weken verkregen in 90 en 85% van de gevallen. Wanneer binnen vier weken een recidief optreedt, kan deze behandeling worden herhaald. Bij onvoldoende effect of terugkerende klachten na een volledige behandeling, dient de patiënt te worden getest op een H. pylori-infectie. Ofschoon kortdurende behandeling met protonpompremmers effectiever is dan gebruik van H₂-antagonisten, is de klinische relevantie hiervan bij deze toepassing gering gezien de noodzaak voor snelle eradicatie.[14 43]

De huidige schema's voor eradicatie van H. pylori bestaan meestal uit triple-therapie met een protonpompremmer en twee antibiotica. Voorkeursantibiotica zijn metronidazol, amoxicilline en claritromycine. De keuze van de antibiotica is sterk afhankelijk van het lokale resistentiepatroon en dient hierop afgestemd te worden. Er bestaan geen verschillen tussen de effectiviteit van de gebruikte protonpompremmers, zowel wat betreft zuurremming als het eradicatiepercentage.[41] Binnen de eradicatietherapie kan het gebruik van protonpompremmers echter ter discussie worden gesteld, aangezien met ranitidine (met of zonder bismut) gelijkwaardige eradicatiepercentages worden bereikt.[8 24 30 47 49]

De therapie wordt als geslaagd beschouwd indien meer dan 90% van de bacterie kan worden geëradiceerd. Indien maagklachten persisteren, moet met onvoldoende eradicatie rekening worden gehouden en valt een tweede kuur met een ander schema aan te raden. Een recente studie met quadruple-therapie (bismut, metronidazol en tetracycline in combinatie met ranitidine of omeprazol) wees daarbij uit dat ranitidine zelfs effectiever zou zijn dan omeprazol.[17] Na effectieve eradicatie treden aanzienlijk minder recidieven van ulcera op.[10 19 23 38 44]

Onderhoudsbehandeling van duodenale en ventriculaire ulcera met protonpompremmers is derhalve ongewenst. Er is geen sprake van causale behandeling en bovendien ontstaat bij langdurig gebruik van protonpompremmers atrofie van het maagslijmvlies. Hierdoor kan de infectiehaard zich verspreiden over de gehele maagwand. Een uitzondering dient gemaakt te worden voor die gevallen waarin peptische ulcera worden aangetoond, maar geen sprake is van H. pylori-infectie of de eradicatietherapie mislukte. Deze ulcera is uitermate therapieresistent en chronische behandeling met protonpompremmers is hierbij mogelijk onvermijdelijk en effectiever dan een H₂-antagonist.[15 25 35 52]

NSAID-geïnduceerde ulcera
De bestrijding van NSAID-geïnduceerde ulcera bestaat, indien mogelijk, uit het staken van de NSAID-behandeling. Wanneer uitsluitend pijnbestrijding wordt nagestreefd kan in vele gevallen worden uitgeweken naar paracetamol, eventueel in combinatie met codeïne. Indien staken niet mogelijk is, kunnen innameadviezen (met veel water op een volle maag) en eventuele dosisreductie uitkomst bieden. Behandeling met zuurremmers of prostaglandine analoga is routinematig overbodig, gezien de sterk interindividueel verschillende gevoeligheid voor NSAID-geïnduceerde maagklachten.[33] Het is op dit moment nog niet duidelijk of toepassing van COX 2-selectieve NSAID's tot minder gastro-intestinale bijwerkingen zal leiden.

Bij de behandeling van bestaande ulcera bieden protonpompremmers voordelen boven H₂-antagonisten, op grond van de sterkere zuurremming en de snellere genezing. Indien profylaxe noodzakelijk is, voorkomen H₂-antagonisten een groot deel van de complicaties, met name ulcus duodeni.[7 33 36] De toepassing van protonpompremmers in de profylaxe van NSAID-geïnduceerde ulcera is onderzocht in de ASTRONAUT-studie, waarin omeprazol effectiever bleek dan ranitidine.[55] Toepassing van dubbele doseringen famotidine bleek echter eveneens effectief.[26]

Combinatie van een NSAID met misoprostol (een prostaglandine E1 analoog) is op theoretische gronden een interessante optie. Er treden echter frequent gastro-intestinale bijwerkingen op, die voor veel patiënten aanleiding zijn om het gebruik te staken. Toepassing van misoprostol is dan ook beperkt tot patiënten met een verhoogd risico zoals ouderen en patiënten met een ulcus in de anamnese, die niet te veel hinder van de bijwerkingen ondervinden.

Over de het nut van eradicatietherapie bij chronisch NSAID-gebruik en bevestigde H. pylori infectie zijn de meningen verdeeld.[2 22 48 50]

Hypersecretoire aandoeningen
Hypersecretoire aandoeningen worden gekenmerkt door een sterk en blijvend verhoogde zuurproductie van de pariëtale cel. Bij het Zollinger-Ellison syndroom is dit het resultaat van een permanente stimulatie van deze cellen door chronisch verhoogde gastrinespiegels als gevolg van een gastrineproducerende tumor. Het risico op gastro-intestinale ulcera neemt door de sterk gestimuleerde zuursecretie sterk toe, een complicatie die in het verleden bij vele patiënten werd aangetroffen. Ofschoon behandeling met H₂-antagonisten destijds een grote vooruitgang was, is de toepassing van deze middelen sinds de komst van de protonpompremmers bij deze indicatie niet gebruikelijk meer. Met protonpompremmers wordt niet alleen een beduidend sterkere zuurremming verkregen, daarnaast resulteren hogere doseringen ook in een grotere klinische effectiviteit, dit in tegenstelling tot de H₂-antagonisten. Voor het acute normaliseren van de hypersecretie worden daarom aanvankelijk hoge doseringen protonpompremmers gebruikt; later kan met lagere doseringen de onderhoudsbehandeling worden gecontinueerd.[39 51] Aangezien de behandeling van dit type ernstige peptische aandoeningen vrijwel steeds levenslang is, bieden protonpompremmers een uitkomst daar hun effectiviteit groter is en bovendien niet aan gewenning onderhevig is. Met name van H₂-antagonisten is dit effect bij chronisch gebruik wel beschreven, waardoor de effectiviteit terugloopt.[21 28 34]

Preparaat, dosering en prijs

De doseringen van protonpompremmers verschillen per indicatie. Zie voor de meest gebruikte doseringen de tabel. Bij het Zollinger-Ellison syndroom en ernstige oesofagale reflux worden hogere doseringen gebruikt.

De maandprijs (GZm taxe, mei 2000) op basis van de gemiddeld voorgeschreven hoeveelheden protonpompremmers bedraagt vergeleken ten opzichte van rantidine (Zantac^®):

Conclusie

Er kan geconcludeerd worden dat het gebruik van protonpompremmers beperkt dient te blijven tot die gevallen waarin hiervoor een duidelijke indicatie is gesteld. Er is dan sprake van een categorie van aandoeningen waarbij vrijwel altijd een onderhoudsbehandeling noodzakelijk is. Het betreft hier het Zollinger-Ellison syndroom of andere hypersecretoire aandoeningen, ernstige gastro-oesofagale reflux, waarbij H₂-antagonisten onvoldoende effectief zijn en therapie-resistente ulcera. Gezien het chronische karakter van de behandeling zijn de geringe (kinetische) verschillen tussen de beschikbare protonpompremmers niet klinisch relevant zodat bij de keuze de prijs een belangrijke rol speelt.

Preparaat	Gemiddelde dagdosering	Maandprijs
Omeprazol	20 mg (1 dd 20 mg)	f 120,46
Rabeprazol	20 mg (1 dd 20 mg)	103,37
Lansoprazol	30 mg (1 dd 30 mg)	114,73
Pantoprazol	40 mg (1 dd 40 mg)	113,73
Ranitidine	300 mg (2 dd 150 mg)	71,88

 

Kortdurende behandeling met protonpompremmers heeft vrijwel uitsluitend een plaats bij de genezing van NSAID-geïnduceerde ulcera en als onderdeel van de eradicatietherapie van Helicobacter pylori. Ofschoon individuele afwijking van deze richtlijnen natuurlijk mogelijk moet blijven, verdient in de overige gevallen een behandeling met antacida of H₂-antagonisten de voorkeur. Dit beleid, dat ook door de huidige NHG-Standaard Maagklachten wordt geadviseerd, behoeft duidelijk betere navolging.

Literatuur

1 NHG Standaard Maagklachten, in Standaarden Nederlands Huisartsen Genootschap 1996.

2 Barkin J. The relation between Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998;105:22S-27S.

3 Bate CM et al. Omeprazole is more effective than cimetidine in the prevention of recurrence of GERD-associated heartburn and the occurrence of underlying oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:41-47.

4 Bernersen B et al. Is Helicobacter pylori the cause of dyspepsia? Br Med J 1992;304:1276-1279.

5 Besancon M et al. Sites of reaction of the gastric H,K-ATPase with extracytoplasmatic thiol reagents. J Biol Chem 1997;272:22438-22446.

6 Bieszk N et al. The efficacy of extended-interval dosing of omeprazole in keeping gastroesophageal reflux disease patients symptom free. Ann Pharmacother 1999;33:638-641.

7 Brown GJ et al. Prevention of the gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: the role of proton pump inhibitors. Drug Saf 1999;21:503-512.

8 Catalano F et al. Ranitidine bismuth citrate versus omeprazole triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori and healing of duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:59-62.

9 Chiba N. Proton pump inhibitors in acute healing and maintenance of erosive or worse esophagitis: a systematic overview. Can J Gastroenterol 1997;11:66B-73B.

10 Coghlan JG et al. Campylobacter pylori and recurrence of duodenal ulcers - a twelve month follow-up study. Lancet 1987:1111.

11 Da Costa LR Value of a therapeutic trial to diagnose gastroesophageal reflux disease: step-up versus step-down therapy. Can J Gastroenterol 1997;11:78B-81B.

12 Dekkers CP et al. Comparison of rabeprazole 20 mg versus omeprazole 20 mg in the treatment of active gastric ulcer - a European multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:795.

13 Dekkers CP et al. Double-blind, placebo-controlledcomparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastr-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:49-57.

14 Eriksson S et al. Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesophagitis: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:467-475.

15 Freston JW Helicobacter pylori-negative peptic ulcers: frequency and implications for management. J Gastroenterol 2000;35:29-32.

16 Gerson LB et al. A cost-effectiveness analysis of prescribing strategies in the management of gastroesophageal reflux disease. Am.J.Gastroenterol. 2000;95:395-407.

17 Gisbert JP et al. Seven-day "rescue" therapy after Helicobacter pylori treatment failure: omeprazole, bismuth, tetracycline and metronidazole vs. ranitidine bismuth citrate, tetracycline and metronidazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1311-1316.

18 Glise H. Healing, relapse rates and prophylaxis of reflux oesophagitis. Scand J gastroenterol 1989;156:57-64.

19 Graham DY et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the long term recurrence of gastric or duodenal ulcer: a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1992;116:705-708.

20 Grahma DY. Helicobacter pylori: its epidemiology and its role in duodenal ulcer disease. J Gastroenterol Hepatol 1991;6:105-113.

21 Hatlebakk JG, Berstad A. Gastro-oesophageal reflux during three months oftherapy with ranitidine in reflux oesophagitis. Scand J gastroenterol 1996;31:954-958.

22 Hawkey CJ. Is Helicobacter pylori eradication useful in patients taking NSAIDs? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:S47-S50; discussion S73

23 Hentshell E et al. Effect of ranitidine and amoxycilline plus metronidazol on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulcer. N Eng J Med 1993;328:308-312.

24 Holtmann G et al. Are proton pump inhibitors superior to H2 receptor antagonists within the scope of H. pylori eradication therapy? Meta analysis of current parallel group comparisons. Z Gastroenterol 1996;34:267-272.

25 Howden CW. Use of proton pump inhibitors in complicated ulcer disease and upper gastrointestinal tract bleeding. Am J Health Syst Pharm 1999;56:S5-S11.

26 Hudson N et al. Famotidine for healing and maintenance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal ulceration. Gastroenterology 1997;112:1817-1822.

27 Humphries TJ, Merritt GJ. Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:18-26.

28 Hurlimann S et al. Comparison of acid inhibition by either oral high-dose ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1994;8:193-201.

29 Ishizaki T, Horai Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors - emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:27-36.

30 Kihira K et al. Comparison of ranitidine and lansoprazole in short-term low-dose triple therapy for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:511-514.

31 Klinkenberg-Knol EC. De behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte. Ned Tijdschr Geneesk 1991;135:358-361.

32 Kromer W et al. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis. Pharmacology 1999;59:57-77.

33 La Corte R et al. Prophylaxis and treatment of NSAID-induced gastroduodenal disorders. Drug Saf 1999;20:527-543.

34 Lachman L, Howden CW. Twenty-four-hour intragastric pH: tolerance within five days of continuous ranitidine administration. Am J Gastroenterol 2000;95:57-61.

35 Lauritsen K et al. Omeprazole and ranitidine in the prevention of relapse in patients with duodenal ulcer disease. Can J Gastroenterol 1999;13:806-813.

36 Lazzaroni M, Bianchi Porro G. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: clinical results with H2 antagonists and proton pump inhibitors. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:S73-S78.

37 Lew EA. Review article: pharmacokinetic concerns in the selection of anti-ulcer therapy. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:11-16.

38 Marshall BJ et al. Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori. Lancet 1988:1437-1442.

39 Maton PN. Zollinger-Ellison syndrome. Recognition and management of acid hypersecretion. Drugs 1996;52:33-44.

40 Maton PN et al. Efficacy of omeprazole versus ranitidine for symptomatic treatment of poorly responsive acid reflux disease-a prospective, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:19-26.

41 Miwa H et al. Efficacy of reduced dosage of rabeprazole in PPI/AC therapy for Helicobacter pylori infection; Comparison of 20 and 40 mg rabeprazole with 60 mg lansoprazole. Digestive Disaeses and Sciences 2000;45:77-82.

42 Peterson WL. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. N Eng J Med 1991;324:1043-1048.

43 Poynard T et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing lansoprazole with ranitidine or famotidine in the treatment of acute duodenal ulcer. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:661-665.

44 Rauws EAJ, Tytgat GN. Cure of duodenal ulcer assiociated with eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1990;335:1233-1235.

45 Richardson P et al. Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998;56:307-335.

46 Richter JE et al. Omeprazole versus ranitidine or ranitidine/metoclopramide in poorly responsive symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1996;91:1766-1772.

47 Rinaldi V et al. Helicobacter pylori eradication with proton pump inhibitor-based triple therapies and re-treatment with ranitidine busmuthcitrate-based triple therapy. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:163-168.

48 Russell RI. Helicobacter pylori eradication may induce the risk of gastroduodenal lesions in chronic NSAID users. Ital J Gastroenterol Hepatol 2000;29:465-469.

49 Savarino V et al. Head-to-head comparison of one-week triple regimens combining ranitidine or omeprazole with two antibiotics to eradicate Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:643-649.

50 Taha AS. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori infection. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:S23-S26.

51 Termamini B et al. A prospective study of the effectiveness of low dose omeprazole as initial therapy in Zollinger-Ellison syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:61-71.

52 Tytgat GN. Treatment of peptic ulcer. Digestion 1998;5:446-452.

53 Veldhuyzen van Zanten SJ, Sherman PJ. Helicobacter pylori infection as a cause of gastritis, duodenal ulcer, gastric cancer. Can Med Assoc J 1994;150:177-185.

54 Williams MP, Pounder RE. Review article: the pharmacology of rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:3-10.

55 Yeomans ND et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-Associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Eng J Med 1998;338:719-726.