Gabapentine

(R)evolutionair bij refractaire epilepsie?

S.J. Troost en J.G Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Gabapentine is een anti-epilepticum dat wordt toegepast als adjuvante therapie bij patiënten met refractaire partiële epilepsie. Momenteel worden doseringen tot 3600 mg per dag toegepast. De relatief milde bijwerkingen en het tot op heden niet optreden van interacties vormen pluspunten van dit middel.

Er zijn meer gerandomiseerde klinische studies nodig om de plaats als monotherapie en de plaats ten opzichte van de andere nieuwe anti-epileptica te verhelderen.

Abstract

Gabapentin is an antiepileptic that is used in doses up to 3600 mg/day as adjunctive treatment for refractory partial epilepsy. Its relatively mild side effects and lack of interactions are advantages; however, more randomized clinical studies are needed to clarify the place of gabapentin as monotherapy and with regard to other new antiepileptics.

Pharm Sel 2000;16:93-96.

In 1996 heeft Pharma Selecta een artikel besteed aan de nieuwe generatie anti-epileptica.[1] Aan vigabatrine, lamotrigine en topiramaat zijn afzonderlijke nummers gewijd.[2 3 4] In dit nummer valt die eer te beurt aan gabapentine, een anti-epilepticum dat in Amerika sinds 1994 op de markt is en dat in Nederland in november 1999 is geregistreerd.

Bij de behandeling van epilepsie moet steeds gezocht worden naar het juiste geneesmiddel bij de individuele patiënt en bij het type aanval. Hierbij wordt gelet op effectiviteit, bijwerkingen en veiligheid. Bij het grootste deel van de patiënten kunnen de aanvallen goed onder controle worden gebracht met een anti-epilepticum. Bij circa 30% van de patiënten ontwikkelt zich echter refractaire epilepsie, met name bij patiënten met partiële epilepsie.[5]

Gabapentine is geregistreerd voor toepassing als adjuvante therapie bij patiënten met refractaire partiële epilepsie met of zonder secundair gegeneraliseerde aanvallen.

Farmacologie

Dynamiek

Gabapentine (1-(aminomethyl) cyclohexaanacetaat) is structureel verwant aan gamma-aminoboterzuur (GABA). Het werkingsmechanisme verschilt van andere geneesmiddelen die interactie vertonen met GABA-nerge synapsen, zoals valproïnezuur. Gabapentine is geen GABA-(ant)agonist of remmer van de GABA-opname of -afbraak. Radiogelabeld gabapentine werd teruggevonden op locaties in het centraal zenuwstelsel die betrokken zijn bij een epileptische aanval. Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend.

Kinetiek

Na orale toediening wordt binnen twee tot drie uur de maximale plasmaconcentratie bereikt. Voedselinname heeft geen invoed op de absorptie van gabapentine. De biologische beschikbaarheid is 60%. Het transportmechanisme voor opname is verzadigbaar; het vlakt af bij een dosering boven de 1800 mg en het is verzadigd bij een dosering van 3600 mg.

Gabapentine wordt niet aan plasma-eiwit gebonden. Bij epilepsie-patiënten bedraagt de gabapentine-concentratie in de cerebrospinaalvloeistof circa 20% van de corresponderende steady-state plasmaconcentratie. De steady-state concentraties in plasma zijn niet voorspellend voor de werkzaamheid en veiligheid van het product.

De klaring geschiedt volledig renaal. Gabapentine wordt bij mensen niet gemetaboliseerd. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is vijf tot zeven uur. De eliminatiesnelheid, de plasmaklaring en de renale klaring zijn gerelateerd aan de creatinineklaring. Het is noodzakelijk de dosering aan te passen bij oudere patiënten en patiënten met een nierfunctiestoornis. Gabapentine kan worden geëlimineerd met behulp van hemodialyse.

Gabapentine heeft een grote therapeutische breedte. Mocht ingrijpen noodzakelijk zijn, dan is hemodialyse bij ernstige nierfunctiestoornissen geïndiceerd.[6 7 8]

Klinisch onderzoek

In een drietal gerandomiseerde dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies werd gabapentine onderzocht op effectiviteit bij patiënten met refractaire partiële epilepsie met secundair gegeneraliseerde aanvallen.[9 10 11] De studieopzet in de drie studies is vergelijkbaar. Na een drie maanden durende base-line periode werden de patiënten twaalf weken behandeld met placebo of gabapentine als add-on therapie naast de lopende medicatie. Als maat voor de werkzaamheid werd het vermogen om de aanvalsfrequentie met 50% of meer te reduceren gehanteerd.

Door Sivenius e.a. werden 43 patiënten gerandomiseerd naar 900 mg per dag, 1200 mg per dag of placebo. Alleen in de 1200 mg-groep werd een significant verschil aangetoond in de reductie van de aanvalsfrequentie.[9]

In een Amerikaanse multi-center-studie werden 306 patiënten behandeld met gabapentine 600 mg, 1200 mg of 1800 mg of met placebo. Het percentage patiënten dat een reductie van 50% of meer van de aanvalsfrequentie bereikte, was 8,4% in de placebo-groep vergeleken met 18,4%, 17,6% en 26,4% in de behandelgroepen.[10]

In een Europese multi-center-studie werden 272 patiënten behandeld met placebo danwel 900 mg of 1200 mg gabapentine. Het percentage patiënten met tenminste 50% reductie van aanvalsfrequentie was 10% in de placebo-groep, 23% in de 900 mg-groep en 28% in de 1200 mg-groep.[11]

De bijwerkingen werden in de drie studies als mild omschreven. Op de voorgrond traden duizeligheid, slaperigheid en vermoeidheid. Interacties met andere anti-epileptica werden niet gevonden.

Een post-marketing open-label studie naar de effectiviteit van gabapentine als adjuvante therapie bij patiënten met inadequate gecontroleerde partiële epilepsie is door Morrell e.a. gepubliceerd.[12] Van de 2016 patiënten volbrachten 1055 de zestien weken durende behandeling. Bij 76% van de patiënten werd een reductie van 50% of meer van de aanvalsfrequentie gemeten. Aanvalsvrij werd 46% van de patiënten. Het cumulatieve percentage responders nam toe met het opbouwen van de dosering. Patiënten werden getitreerd naar 3600 mg per dag. De resultaten van deze studie geven aan dat titreren tot effectiviteit wordt bereikt belangrijk is. Er moet wel een kanttekening worden geplaatst bij het hoge aantal uitvallers.

Gabapentine is ook onderzocht als monotherapie bij de behandeling van refractaire partiële epilepsie. De US Gabapentin study-group heeft in een achtdaagse studieopzet bij 82 klinische patiënten het effect van 300 mg of 3600 mg gabapentine per dag onderzocht.[13] De tijd tot het afbreken van studiedeelname werd gemeten. Patiënten werden uit de studie gehaald wanneer zich een in het studieprotocol gedefinieerd exit event voordeed, dat een gebrek aan werkzaamheid impliceerde. De patiënten in de 3600 mg-groep bleven gemiddeld 151 uur in de studie versus 85 uur voor de 300 mg-groep. Geen van de patiënten viel uit door het optreden van bijwerkingen.

Vervolgens heeft dezelfde onderzoeksgroep een 26-weekse studie opgezet.[14] In totaal 275 patiënten met refractaire partiële epilepsie, ingesteld op een vaste dosering van één of twee anti-epileptica, werden overgezet op 600 mg, 1200 mg of 2400 mg gabapentine. Patiënten werden uit de studie gehaald wanneer zich een exit event voordeed. Er werden geen verschillen gevonden tussen de drie groepen. Slechts 20% van de patiënten completeerde de studieduur. Patiënten die vóór aanvang van de studie één in plaats van twee anti-epileptica gebruikten bleven langer in de studie. Patiënten die vóór aanvang carbamazepine gebruikten eveneens. De auteurs vragen zich af of er wel hoog genoeg gedoseerd is.

In een derde studie, van Chadwick e.a., werden 292 patiënten blind gerandomiseerd naar 300 mg, 900 mg of 1800 mg per dag of niet geblindeerd naar carbamazepine 600 mg per dag.[15] Na een onderzoeksperiode van 24 weken bleven significant meer patiënten uit de 900 mg-groep en 1800 mg-groep in de studie dan uit de 300 mg-groep. Patiënten uit de carbamazepinegroep bleven ongeveer even lang als de 900 mg-groep en 1800 mg-groep in de studie (37% versus 39% en 38%). In de carbamzepinegroep vielen vaker patiënten uit ten gevolge van bijwerkingen, in de gabapentinegroep ten gevolge van het optreden van aanvallen. In de monotherapie-studies werden geen nieuwe bijwerkingen gerapporteerd.

Naast gabapentine zijn er de afgelopen tien jaar verschillende nieuwe anti-epileptica ontwikkeld. Er zijn echter geen studies waarin de nieuwe anti-epileptica met elkaar vergeleken worden, als monotherapie dan wel als adjuvante therapie. Door Marson e.a. zijn twintig gepubliceerde en acht niet-gepubliceerde studies met de nieuwe anti-epileptica als adjuvante therapie bij refractaire partiële epilepsie met elkaar vergeleken.[16] Alle geneesmiddelen (gabapentine, lamotrigine, tiagabine, topiramaat, vigabatrine en zonisamide) waren effectiever dan placebo in het reduceren van de aanvalsfrequentie, hetgeen geen verassing is omdat de afzonderlijke studies daarvoor waren opgezet. Odd's ratio's (95% betrouwbaarheidsinterval) van de effectiviteit ten opzichte van placebo, lieten geen verschil zien tussen de anti-epileptica voor wat betreft effectiviteit (gedefinieerd als 50% of grotere reductie van de frequentie van aanvallen) of verdraagzaamheid (gedefinieerd als uitvallers uit de afzonderlijke studies).

Deze studie heeft tot veel discussie geleid omdat de patiëntengroepen van de studies niet vergelijkbaar waren, er zeer uiteenlopende doseerregimes zijn toegepast en de werkingsmechanismen van de verschillende anti-epileptica niet zondermeer vergelijkbaar zijn.[17 18]

Een indicatie waarvoor gabapentine (nog) niet is geregistreerd maar waarnaar wel twee gerandomiseerde, dubbel-blinde placebogecontroleerde studies zijn verricht, is neuropathische pijn. Beide studies zijn uitgevoerd in samenwerking met de fabrikant.

Backonja e.a. onderzochten het effect van gabapentine gedurende een behandeling van acht weken bij 165 patiënten die één tot vijf jaar aan neuropathie leden.[19] Er werd gestart met 900 mg gabapentine of placebo per dag. De dosis werd opgevoerd naar 3600 mg per dag. De laatste vier weken bleef de dosering gelijk. De patiënten die gabapentine kregen hadden een significante afname van hun dagelijkse pijnscore van 6,4 naar 3,9 punten (Lickert-schaal 0 = geen pijn, 10 = de hevigste denkbare pijn), vergeleken met 6,5 naar 5,1 punten in de placebo-behandelde groep. Rowbothan e.a. beschrijven het effect van een achtweekse behandeling met gabapentine bij 229 patiënten met postherpetische neuralgie.[20] Het doseringsschema was identiek als in bovengenoemde studie. Ook hier verbeterde de pijnscore significant (6,3 naar 4,2 punten versus 6,5 naar 6,0 punten). Secundaire pijnscore's, slaapgedrag en score van de kwaliteit van leven verbeterden eveneens significant in beide studies.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie, nystagmus, tremor, dysartrie en vermoeidheid.

Minder frequent optredende bijwerkingen zijn: diplopie, amblyopie, amnesie, asthenie, paresthesie, arthralgie, purpura, leukopenie, angst, dyspepsie, gewichtstoename, urineweginfecties, nervositeit, misselijkheid, braken, denkstoornissen, depressie, constipatie, faryngitis en bovenste luchtweginfecties.[6 7 8]

Interacties

Gelijktijdige toediening van gabapentine en orale anti-conceptiva met norethisteron en/of ethinylestradiol heeft geen invloed op wederzijdse farmacokinetiek.

Gelijktijdige toediening met antacida verlaagt de biologische beschikbaarheid van gabapentine met circa 20%. Dit zou volgens de fabrikant klinisch niet relevant zijn.[6]

Contra-indicaties

Gabapentine is gecontraïndiceerd bij patiënten met een overgevoeligheid voor gabapentine of één van de hulpstoffen. De capsules bevatten lactose, maïszetmeel en talk. De capsulewand bevat gelatine, titaniumdioxide (E171) of titaniumdioxide met ijzeroxide (E172).[6]

Gabapentine kan het reactie- en concentratievermogen beïnvloeden.

Zwangerschap en lactatie

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van gabapentine tijdens de zwangerschap en mogelijk schadelijke gevolgen bij de mens. Gabapentine gaat over in de moedermelk, mogelijk risico voor de zuigeling is niet uit te sluiten. Het gebruik van gabapentine bij zwangerschap en lactatie moet daarom worden afgeraden.[8]

In de informatie van de fabrikant wordt aangegeven dat voor- en nadelen zorgvuldig moeten worden afgewogen.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Gabapentine wordt onder de naam Neurontin^® door de firma Parke-Davis op de markt gebracht. Het middel is beschikbaar in witte capsules van 100 mg, gele capsules van 300 mg en oranje capsules van 400 mg. De effectieve onderhoudsdosering bedraagt 900 mg tot 3600 mg per dag in drie giften. De aanvangsdosering is 900 mg per dag en kan in drie dagen worden opgebouwd. De maximale dosering is 3600 mg per dag.

Neurontin^® wordt vooralsnog niet vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

Gabapentine is bestemd voor volwassenen en kinderen ouder dan twaalf jaar. De capsules moeten met water worden ingenomen. Dit kan zowel met als zonder voedsel, in een volle of lege maag. Het tijdsinterval tussen de doseringen mag niet meer dan twaalf uur bedragen. Is er een dosis vergeten, dan dient die zo snel mogelijk ingenomen te worden. De daaropvolgende dosis moet op het gebruikelijke tijdstip gewoon worden ingenomen. Echter is de volgende dosis minder dan twee uur later, neem dan de gemiste dosis direct en de volgende dosis één tot twee uur later dan gepland.[21]

Om het risico op 'rebound-insulten' of status epilepticus te voorkomen, moet het afbouwen in tenminste één week plaatsvinden.[6]

Conclusie

Gabapentine is een anti-epilepticum dat toegepast kan worden als adjuvante therapie bij refractaire partiële epilepsie. Op basis van klinische ervaring in Amerika is gebleken dat gabapentine in eerste instantie wat te laag is gedoseerd. Momenteel worden doseringen tot 3600 mg toegepast. De relatief milde bijwerkingen en het tot op heden niet optreden van interacties, zijn pluspunten van het middel.

Op basis van de studies naar monotherapie met gabapentine kan worden geconcludeerd dat de resultaten bemoedigend zijn, maar nog niet overtuigend. De uitvalpercentages zijn hoog vanwege gebrek aan effectiviteit, ondanks de geringe bijwerkingen. Het is jammer dat in studies naar de werkzaamheid van anti-epileptica zelden wordt aangegeven welk percentage van de behandelde patiënten helemaal aanvalsvrij is geworden. Een reductie van de aanvalsfrequentie met 50% of meer is natuurlijk zinvol, maar ook het hebben van een beetje epilepsie betekent dat de patiënt nog steeds bij alles rekening moet houden met zijn ziekte.

Voor de indicatie partiële epilepsie zouden vergelijkende studies met carbamazepine, valproïnezuur en lamotrigine gewenst zijn. Voor een plaatsbepaling ten opzichte van de andere nieuwe anti-epileptica zijn eveneens gerandomiseerde studies noodzakelijk.

Gabapentine kan worden toegepast bij neuropathische pijn wanneer conventionele therapieën niet voldoende efectief of gecontraïndiceerd zijn. Hierbij moet worden opgemerkt dat de ervaring nog zeer beperkt is en het middel hiervoor niet is geregistreerd.

Gabapentine helpt mee om beweging te brengen in de ontwikkeling van nieuwe anti-epileptica. Onderzoek naar het werkingsmechanisme van gabapentine zou tot nog meer inzicht leiden. Gabapentine blijft een geneesmiddel waarvoor specialistische kennis noodzakelijk is.

Literatuur

1 Sikkens HCJ. Nieuwe anti-epilepica. Pharm Sel 1996;12:19-22.

2 Gerbrands EE. Vigabatrine. Pharm Sel 1991;7:70-72.

3 Kan HJM van. Lamotrigine. Pharm Sel 1995;11:85-89.

4 Troost SJ, Kan HJM van. Topiramaat. Pharm Sel 1999;15:7-10.

5 Feely M. Drug treatment of epilepsy. B Med J 1999;318:106-109.

6 Productinformatie 1B tekst Neurontin^®, Parke-Davis, 1999.

7 KNMP. Informatorium Medicamentorum 2000, Den Haag, blz. 191.

8 Ziekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas 2000 blz.161.

9 Sivenius J et al. Double-blind study of gabapentin in the treatment of partial seizure. Epilepsia 1991;32:539-542.

10 McLean MJ et al for the US Gabapentin Study Group No.5. Gabapentin as add-on therapy in refractory partial epilepsy: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1993;43:2292-2298.

11 Anhut H et al. Gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with partial seizures: a double-blind, placebo-controlled study. The International Gabapentin Study Group. Epilepsia 1994;35:795-801.

12 Morrell MJ. Dosing to efficacy with neurontin: the STEPS trial. Study of titration to effect profile of safety. Epilepsia 1999;40:S73-74.

13 Bergey GK et al. Gabapentin monotherapy: An 8-day, double-blind, dose-controlled, multicenter study in hospitalized patients with refractory complex partial or secundarily generalized seizures. The US Gabapentin Study Group 88/89. Neurology 1997;49:739-745.

14 Beydoun A et al. Gabapentin monotherapy: A 26-week, double-blind, dose-controlled, multicenter study of conversion from polytherapy in outpatients with refractory complex partial or secondarily generalized seizures. The US Gabapentin Study Group 82/83. Neurology 1997;49:746-752.

15 Chadwick DW et al. A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International Gabapentin Monotherapy Study Group 945-77. Neurology 1998;51:1282-1288.

16 Marson AG et al. New antiepileptic drugs; a systematic review of their efficacy and tolerability. Br Med J 1996;313:1169-1174.

17 Brodie MJ. The drugs are not all the same. Br Med J 1997;314:602-603.

18 Brodie MJ. Data on results of using different anti-epileptic drugs do excist. Br Med J 1997;315:885.

19 Backonja M et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998;280:1831-1836.

20 Rowbotham M et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. JAMA 1998;280:1837-1842.

21 FDA talk paper Gabapentin. November 1999.