Celecoxib
Ongevaarlijke NSAID's blijven een illusie
J.F.J. Lüers en C.B. van der Veen, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Celecoxib is een COX-2-specifiek NSAID, dat in therapeutische
doseringen het enzym COX-1 niet of nauwelijks remt. Het middel is
geregistreerd voor de indicaties artrose en reumatoïde artritis en is in
klinische studies even effectief gebleken als de andere NSAID's,
waaronder diclofenac en naproxen. Celecoxib geeft minder bijwerkingen op
het maagdarmkanaal dan conventionele NSAID's, maar gegevens over ernstige
bijwerkingen zijn nog niet voorhanden.
Abstract
Celecoxib is a cyclo-oxygenase (COX)-2-specific non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that in therapeutic doses hardly inhibits COX-1. It is licensed for the treatment of arthrosis and rheumatoid arthritis. Clinical studies have shown it to be as effective as other NSAIDs such as diclofenac and naproxen. It has fewer upper gastrointestinal tract side-effects than the conventional NSAIDs, but so far there is no information available about serious adverse effects.
Pharm Sel 2000;16:110-114.
Keywords
Celecoxib
In Pharma Selecta nummer 8 van dit jaar schreven wij over rofecoxib, een nieuwe COX-2-specifieke NSAID uit de nieuwe groep van de "coxibs". Het tweede middel uit deze groep laat niet lang op zich wachten. Celecoxib is eveneens een COX-2-selectief NSAID, maar het is in tegenstelling tot rofecoxib niet alleen geregistreerd voor de indicatie artrose, maar ook voor de symptomatische behandeling van reumatoïde artritis.
Het enzym cyclo-oxygenase (COX) is verantwoordelijk voor de productie van prostaglandines, die onder andere een rol spelen bij de pijngewaarwording. Op dit moment worden er twee isovormen van het enzym onderscheiden: COX-1 en COX-2. COX-1 is onder andere aanwezig in de maag, darmen en nieren en vervult daar fysiologische functies. COX-2 wordt geïnduceerd als reactie op inflammatoire stimuli en is verantwoordelijk voor de synthese van prostaglandines die pijn, koorts en ontsteking veroorzaken. Daarnaast is COX-2 waarschijnlijk ook betrokken bij de ovulatie, bij implantatie en bij de sluiting van de ductus Botalli en het speelt een rol in de regulering van de nierfunctie. Recent onderzoek toont aan dat COX-2 mogelijk ook een rol speelt bij de genezing van ulcera. Hierdoor zouden juist de patiënten die behoefte hebben aan een middel dat minder gastro-intestinale bijwerkingen heeft, namelijk degenen met een ulcus in de anamnese, minder baat hebben bij een geneesmiddel dat selectief COX-2 remt. Nader onderzoek hiernaar moet echter nog worden uitgevoerd. In een recente publicatie wordt melding gemaakt van het mogelijke bestaan van een derde iso-enzym, COX-3, dat anti-inflammatoire eigenschappen zou bezitten die vergelijkbaar zijn met die van corticosteroïden.[1] Mogelijk zouden in de toekomst nieuwe NSAID's ontwikkeld kunnen worden die een optimale mix vormen tussen remming van het ene iso-enzym en stimulering van het andere.
Mogelijk kan celecoxib ook een rol gaan vervullen bij de preventie en behandeling van bepaalde vormen van kanker.[2] Bespreking van deze mogelijkheid valt echter buiten het kader van dit artikel.
Celecoxib is een diaryl-gesubstitueerd pyrazol, chemisch vergelijkbaar met andere non-arylamine sulfonamiden (thiazides, furosemide). In therapeutische doseringen remt het selectief cyclo-oxygenase-2 (COX-2), terwijl in deze doseringen in vitro geen significante remming van COX-1 plaatsvindt.
Farmacokinetiek
Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie van celecoxib bereikt na één tot drie uur. Inname met voedsel vertraagt de absorptie met ongeveer één uur. Voedsel heeft geen invloed op de totale absorptie. Celecoxib wordt voornamelijk door de lever omgezet in onwerkzame metabolieten. Het enzym dat verantwoordelijk is voor de metabolisatie is CYP2C9. Van dit enzym is bekend dat minder dan 1% van de bevolking hiervan een minder actieve isovorm heeft. Bij deze langzame CYP2C9-metaboliseerders zijn de plasmaspiegels waarschijnlijk verhoogd. Ook bij vrouwelijke patiënten ouder dan 65 jaar en bij patiënten van het negroïde ras worden hogere plasmaspiegels aangetroffen. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt tussen de acht en twaalf uur. Bij chronisch gebruik worden steady-state plasmaconcentraties na vijf dagen bereikt. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de AUC van celecoxib met ongeveer 47% verlaagd. De oorzaak hiervan is niet bekend. Bij patiënten met chronische leverinsufficiëntie worden hogere steady-state AUC's aangetroffen.[3 4 5]
Celecoxib is bij verschillende indicaties onderzocht, zowel in vergelijking met placebo als met conventionele therapie.
In een fase II-studie met vier verschillende takken werden de optimale dosis en de veiligheid van celecoxib onderzocht.6 De belangrijkste resultaten van dit onderzoek waren een significant betere pijnreductie en mobiliteitstoename ten opzichte van placebo bij patiënten met osteoartritis en reumatoïde artritis die behandeld werden met celecoxib in doseringen van 100 mg en 200 mg tweemaal per dag. Verder bleek de incidentie van maagulcera en -erosies bij deze doseringen celecoxib gelijk aan placebo en significant lager dan bij naproxen 500 mg tweemaal daags. Tenslotte had een dosering van 400 mg celecoxib tweemaal daags gedurende vijf dagen geen effect op de tromboxaan B2-spiegels in de bloedplaatjes, in tegenstelling tot een eenmalige dosis van 650 mg acetylsalicylzuur.
In een twaalf weken durende gerandomiseerde, multicenter en dubbelblinde studie onder 1149 patiënten met reumatoïde artritis werden drie doseringsregimes celecoxib (100, 200 en 400 mg tweemaal daags) vergeleken met placebo en met naproxen 500 mg tweemaal daags.[7] 688 Patiënten (60%) maakten de studie af. Meetpunten waren de globale beoordeling van de reuma door patiënt en arts, pijnmeting op de VAS-schaal, het aantal gezwollen en het aantal gevoelige gewrichten, de duur van de ochtendstijfheid, de spiegels van C-reactief eiwit en een algemene gezondheidsvragenlijst. Daarnaast werd het percentage responders op de therapie bepaald volgens de ACR-20 criteria, dat wil zeggen het aantal patiënten dat een verbetering van tenminste 20% geeft op tenminste vier van bovenstaande criteria. De celecoxibgroepen verbeterden allen significant ten opzichte van placebo vanaf de tweede behandelingsweek. De drie groepen waren vergelijkbaar met elkaar en met de naproxengroep. Het percentage responders was significant hoger in de celecoxib tweemaal daags 200 mg groep vergeleken met de naproxengroep in week 2 en week 6. In week 12 was dit verschil niet meer significant. Vrijwel alle patiënten die de studie afmaakten werden endoscopisch onderzocht. De incidentie van gastroduodenale ulcera verschilde niet significant tussen de celecoxibgroepen en placebo (resp. 6%, 4%, 6% en 4%). In de met naproxen behandelde groep werden bij 26% van de patiënten gastroduodenale ulcera aangetroffen. Dit verschil was significant. Het percentage uitvallers verschilde niet significant tussen de actieve behandelingsgroepen. In de placebogroep was het percentage patiënten dat de therapie staakte significant hoger. Belangrijkste reden voor uitval was in alle groepen een gebrek aan effect.
In een andere twaalf weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden 3 doseringen celecoxib (50, 100 of 200 mg tweemaal daags) vergeleken met 500 mg naproxen tweemaal daags bij 1003 patiënten met osteoartritis.8 Alle actieve behandelingsgroepen scoorden significant beter dan placebo op de eindpunten globale impressie, pijnmeting en een scoringslijst met betrekking tot de ernst van de osteoartritis. Daarnaast bleek de tweemaal daagse celecoxib dosering van 50 mg significant minder effectief dan de andere behandelingen. De hogere doseringen celecoxib waren even effectief als naproxen.
In een zes maanden durende dubbelblinde studie werd de maximale dagdosering celecoxib (tweemaal daags 200 mg) vergeleken met de maximale dagdosering diclofenac (tweemaal daags 75 mg) bij 655 patiënten met reumatoïde artritis.[9] Primaire onderzoekspunten van de studie waren de globale beoordeling van de artritis door de patiënt en de arts en het aantal pijnlijke en het aantal gezwollen gewrichten. Celecoxib en diclofenac verschilden niet van elkaar op nagenoeg alle onderzoeksmomenten. Alleen in week 16 was het aantal gezwollen gewrichten in de celecoxibgroep significant lager dan in de diclofenacgroep. 430 Patiënten werden tevens endoscopisch onderzocht. In de diclofenacgroep werden significant meer gastro- en duodenale erosies en ulcera aangetroffen dan in de celecoxibgroep (34% vs 18%, resp. 11% vs 5%). Het aantal gerapporteerde bijwerkingen verschilde niet significant tussen beide groepen.
Celecoxib 200 mg is vergeleken met rofecoxib 50 mg, ibuprofen 400 mg en placebo in een single-dose studie onder 272 patiënten met postoperatieve kiespijn. Voor deze indicatie zijn celecoxib en rofecoxib beide niet geregistreerd. Primair eindpunt van de studie was volledige pijnstilling over een periode van acht uur. Alle drie behandelingsgroepen scoorden hierop significant beter dan placebo. De pijnstilling was met rofecoxib en ibuprofen significant beter dan met celecoxib. Bij deze resultaten moet worden aangetekend dat de gebruikte dosering rofecoxib hoger was dan de standaarddosering van 25 mg.[10] Vergelijkende studies tussen celecoxib en rofecoxib bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis zijn nog niet gepubliceerd.
De aard van de bijwerkingen die voorkomen bij gebruikers van celecoxib, is vergelijkbaar met die van andere NSAID's. Volgens een meta-analyse van vijf onderzoeken met in totaal 5615 patiënten, ligt de incidentie van lichte gastro-intestinale bijwerkingen als dyspepsie en buikpijn bij celecoxib 50, 100 en 200 mg tweemaal daags op het niveau van placebo en significant lager dan bij 500 mg naproxen tweemaal daags. De incidentie van misselijkheid verschilde niet tussen celecoxib en naproxen.[11] De frequentie van endoscopisch waarneembare ulcera is in vergelijkende studies lager bij celecoxib dan bij conventionele NSAID's. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmklachten zoals buikpijn, diarree, dyspepsie en flatulentie. Daarnaast komen vochtretentie, perifeer oedeem, faryngitis, rhinitis, sinusitis, bovenste luchtweginfecties, huiduitslag, duizeligheid en slapeloosheid frequent (> 1%) voor (4). Het voorkomen van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen, zoals perforaties, ulcera en bloedingen tijdens gebruik van celecoxib kan niet worden uitgesloten, blijkens enkele casuïstische mededelingen.[12 13] De frequentie ervan ligt echter in de categorie 'zeer zeldzaam'.
Het effect van celecoxib op de nierfunctie is vergeleken met dat van naproxen. Therapeutische en supertherapeutische doseringen celecoxib (200 en 400 mg tweemaal daags), gaven geen vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Naproxen 500 mg tweemaal daags verlaagde de GFR wel significant.[14] In een meta-analyse werd een grotere overall incidentie van renale bijwerkingen, zoals perifeer oedeem, hypertensie en exacerbatie van preëxistente hypertensie gevonden bij celecoxib, in vergelijking met placebo. De incidentie was echter vergelijkbaar met andere NSAID's.[15] Gebruik van celecoxib 600 mg tweemaal daags vertoonde, in tegenstelling tot naproxen 500 mg tweemaal daags, geen effecten op de bloedplaatjesaggregatie en de bloedingstijd in een tiendaagse studie onder 24 gezonde vrijwilligers.[16]
Celecoxib is een remmer van het enzym CYP2D6. De plasmaspiegels van geneesmiddelen die substraat zijn voor dit enzym kunnen worden verhoogd. Voorbeelden van deze middelen zijn o.a. antidepressiva (zowel TCA's als SSRI's), antipsychotica, anti-aritmica en dextromethorfan. Celecoxib remt de uitscheiding van lithium. Bij gelijktijdig gebruik van beide middelen dient de lithiumspiegel regelmatig te worden gecontroleerd. Gelijktijdig gebruik van remmers van het enzym CYP2C9, zoals fluconazol, kan de plasmaspiegel van celecoxib verhogen. Inductoren van dit enzym, zoals rifampicine, carbamazepine en barbituraten kunnen de plasmaspiegel verlagen.[4] Celecoxib heeft geen significant effect op de farmacokinetiek van lage doseringen methotrexaat bij patiënten met reumatoïde arthritis. Deze resultaten moeten echter nog worden bevestigd voor specifieke patiëntengroepen als ouderen en patiënten met nierfunctiestoornissen.[17]
De contra-indicaties van celecoxib wijken niet af van
die van de andere NSAID's. Overgevoeligheid voor celecoxib of één van de
hulpstoffen, overgevoeligheid voor sulfonamiden, actief ulcus pepticum
of gastro-intestinale bloeding, inflammatoire darmziekte, eerder
optreden van astma-aanvallen, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch
oedeem, urticaria of andere allergische reacties na het gebruik van
acetylsalicylzuur of een NSAID, ernstige decompensatio cordis en ernstige
lever- en nierfunctiestoornissen vormen de belangrijkste
contra-indicaties.[4]
Zwangerschap en borstvoeding
Uit dierexperimenteel onderzoek zijn ontwikkelingsstoornissen, waaronder aangeboren afwijkingen, waargenomen. Tijdens het laatste trimester van de zwangerschap kan celecoxib leiden tot ineffectieve uteruscontractie en vroegtijdige sluiting van de ductus Botalli. Celecoxib wordt bij proefdieren uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan de plasmaconcentratie. Celecoxib moet niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger (willen) zijn of door vrouwen die borstvoeding geven.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Celecoxib is in mei 2000 door het CBG geregistreerd, maar het is op dit moment nog niet in de handel. In andere landen is het middel onder de naam Celebrex® verkrijgbaar, in de vorm van capsules van 100 mg.
De gebruikelijke dosering bij artrose is 200 mg eenmaal daags of in twee doses verdeeld over de dag. In klinisch onderzoek werd geen verschil gevonden in effectiviteit en veiligheid tussen een- of tweemaal daagse toediening.[18] Zo nodig kan 200 mg tweemaal daags worden gebruikt. Bij reumatoïde artritis wordt een dosering van 200-400 mg aanbevolen, in te nemen in twee doses verdeeld over de dag. Bij negroïde patiënten, ouderen en patiënten met een matige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen met een lagere dosering (200 mg per dag) te starten.[4]
Evenals bij andere NSAID's dienen patiënten gewezen te worden op het optreden van maag-darmklachten. In zeldzame gevallen kan een pijnlijke maag- of darmzweer ontstaan, die kan samengaan met een bloeding. De behandeling dient dan direct te worden gestaakt en de patiënt dient contact op te nemen met de voorschrijver.
Celecoxib is na rofecoxib de tweede vertegenwoordiger uit een nieuwe subgroep binnen de NSAID's, de "coxibs". Een theoretisch voordeel van deze middelen is dat ze het van nature in het lichaam aanwezige enzym COX-1 in therapeutische doseringen niet of nauwelijks remmen. Hierdoor zouden ze de beschermende werking van het maagslijmvlies niet verstoren en de werking van de nieren niet beïnvloeden. Binnen de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) is besloten dat er vooralsnog onvoldoende hard bewijs is om de "coxibs" als een aparte groep op te nemen. De werkzaamheid van celecoxib is goed onderbouwd in klinische studies en is vergelijkbaar met die van andere NSAID's. Goede vergelijkende studies van celecoxib met rofecoxib en andere COX-2-selectieve NSAID's zijn nog niet gepubliceerd. Een voordeel van celecoxib ten opzichte van rofecoxib is dat het naast artrose ook geregistreerd is voor reumatoïde artritis. Celecoxib wordt goed verdragen. Het middel lijkt minder maag- en darmklachten te geven dan conventionele NSAID's, hoewel in de vergelijkende onderzoeken relatief hoge doseringen conventionele NSAID's werden gebruikt. In endoscopiestudies worden significant minder erosies en ulcera aangetroffen bij patiënten die met celecoxib zijn behandeld, dan bij patiënten die met naproxen en diclofenac behandeld zijn. Of dit zich ook uit in een verminderde frequentie van ernstige bijwerkingen, zoals perforaties en bloedingen, is op dit moment nog niet te zeggen. Het is nog maar de vraag in hoeverre dit voorlopige gunstige beeld stand zal houden in de minder gecontroleerde omstandigheden van gebruik in de algemene praktijk. Geconcludeerd kan worden dat bij de indicatie artrose paracetamol nog steeds het middel van eerste keus blijft. Bij onvoldoende effect kan voor een NSAID worden gekozen. Bij reumatoïde artritis kan voor celecoxib worden gekozen indien conventionele NSAID's niet goed verdragen worden. De voorkeur gaat in die gevallen echter uit naar COX-2-selectieve NSAID's waarmee reeds langer ervaring is opgedaan.
1 Willoughby DA et al. COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet 2000;355:646-648.
2 Steinbach G et al. The effect of Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor, in Familial Adenomatous Polyposis. New Eng J Med 2000;342:1946-1952.
3 Informatorium Medicamentorum 2000. KNMP, Den Haag:p.46-47.
4 1B tekst Celecoxib, Searle Maarssen, goedgekeurd 4 mei 2000.
5 Davies NM et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Celecoxib, A Selective Cyclo-Oxygenase-2 Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2000;38:225-242.
6 Simon LS et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor. Arthritis Rheum 1998;41:1591-1602.
7 Simon LS et al. Anti-inflammatory and Upper Gastrointestinal Effects of Celecoxib in Rheumatoid Arthritis. JAMA 1999;282:1921-1928.
8 Bensen WG et al. Treatment of Osteoarthritis With Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor: A Randomized Controlled Trial. Mayo Clin Proc. 1999;74:1095-1105.
9 Emery P et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of reumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999;354:2106-2111.
10 Malmstrom K et al. Comparison of Rofecoxib and Celecoxib, Two Cyclooxygenase-2 Inhibitors, in Postoperative Dental Pain: A Randomized, Placebo- and Active-Comparator-Controlled Clinical Trial. Clin Ther 1999;21:1653-1663.
11 Bensen WG et al, Upper Gastrointestinal Tolerability Of Celecoxib, A COX-2 Specific Inhibitor, Compared To Naproxen and Placebo, nog niet gepubliceerd.
12 Singh G et al., Early experience with selective COX-2 inhibitors:safety profile in over 340.000 patient years of use. Arthritis Rheum 1999;42(suppl.9):S296.
13 Mohammed S, Croom DW, Gastropathy Due to Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor. New Eng J Med 1999;340:2005-2006.
14 Whelton A et al. Effects of Celecoxib and Naproxen on Renal Function in the Elderly. Arch Intern Med. 2000;160:1465-1470.
15 Whelton A et al. Renal Safety and Tolerability of Celecoxib, a Novel Cyclooxygenase-2 Inhibitor. Am J Therapeutics 2000;7:159-175.
16 Leese PT et al. Effects of Celecoxib, a Novel Cyclooxygenase-2 Inhibitor, on Platelet Function in Healthy Adults: A Randomized, Controlled Trial. J Clin Pharmacol 2000;40:124-132.
17 Karim A et al. Celecoxib, a Specific COX-2 Inhibitor, Has No Significant Effect on Methotrexate Pharmacokinetics in Patients with Reumatoid Arthritis. J Rheumatol 1999;26:2539-2543.
18 Williams GW et al. Treatment of Osteoarthritis with a Once-Daily Dosing Regimen of Celecoxib, A Randomized, Controlled Trial. J Clin Rheumatol 2000;6:65-74.