Becaplerminegel

De ultieme ulcusgenezing?

C.M. Wering en J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Het aantal amputaties ten gevolge van een diabetisch voetulcus - en de kosten die daarmee gemoeid zijn - , is zorgelijk te noemen. Nieuwe therapeutische mogelijkheden voor patiënten met diabetische voetulcera dienen zich aan. Becaplermine is een lokale groeifactor welke is geregistreerd voor de behandeling van diabetische voetulcera met een ulcusoppervlak 5 cm².

Op grond van de huidige inzichten is de behandeling van een diabetisch voetulcus gericht op preventie. Bij aanwezigheid van een voetulcus zijn de kernpunten van de behandeling: maximale drukontlasting, intensieve wondverzorging en optimale diabetesregulatie. Becaplerminegel is een nieuwe therapeutische mogelijkheid, echter met tot op heden matige resultaten en hoge kosten. Behandeling met becaplermine kan hoogstens overwogen worden bij patiënten met een moeilijk genezende voetulcus, onder controle van een multidisciplinair voetenteam.

 

Abstract

The number of amputations performed for diabetic foot ulcers and the costs involved are worrying. New treatment possibilities for diabetic foot ulcers are becoming available. Becaplermine is one such agent. It is a local growth factor that is licensed for the treatment of diabetic foot ulcers of at most 5 cm². Treatment of diabetic foot ulcers is currently based on their prevention; however, when ulcers are present, the essential points of treatment include maximal relief of pressure, intensive wound care, and optimal diabetes control. To data, becaplermine gel has proven to be only moderately effective, at high cost. The drug can be considered for those patients with poorly healing ulcers, under the management of a multi-disciplinary foot team.

 

Pharm Sel 2000;16:116-119.

Inleiding

Het aantal patiënten met diabetes mellitus (DM) in Nederland is groot en neemt toe. De ramingen voor het jaar 2010 gaan uit van vier- tot vijfhonderdduizend patiënten.[1] DM wordt daarmee één van de meest voorkomende chronische ziekten in Nederland. De levensverwachting van de diabetespatiënt is verkort: in vergelijking met de rest van de bevolking is bij hen de mortaliteit twee tot driemaal keer hoger, hartziekten en cerebrovasculaire accidenten komen twee tot driemaal, blindheid tien keer en gangreen en amputaties twintig keer vaker voor.[2]

Naar schatting zoekt ongeveer 25% van alle diabetici wel eens specialistische hulp voor de voeten en bij circa 10-15% van hen komen belangrijke voetafwijkingen voor, die veelal klinisch ingrijpen noodzakelijk maken. Voetafwijkingen blijken heden ten dage verantwoordelijk voor meer verpleegdagen in ziekenhuizen dan alle overige complicaties van DM bij elkaar.[3] Voetafwijkingen kunnen leiden tot het ontstaan van een voetulcus. Diabetische voetulcus is een vaak voorkomende en ernstige complicatie van DM. Berekend kan worden dat op dit moment in Nederland minimaal twaalfduizend patiënten met diabetes een voetulcus hebben en het aantal amputaties ten gevolge van een diabetisch voetulcus is zorgelijk.[4]

Bij het ontstaan van voetulcera bij patiënten met DM spelen vele factoren een rol. De belangrijkste zijn neuropathie, ischemie en de vatbaarheid voor infecties. Andere risicofactoren zijn de duur van de DM, roken, hoge HbA1c-waarden in het plasma, overgewicht en hypertensie. In veel gevallen zijn verschillende factoren tegelijk aanwezig.[3 5 6]

Bij 60-70% van de diabetici met voetulcera is neuropathie aanwezig. Perifere neuropathie wordt gekenmerkt door verlies van sensorische, motorische en autonome zenuwfuncties. Door sensorische uitval merken patiënten (herhaalde) traumata niet op en door motorische uitval ontstaan deformaties zoals klauwstand van de tenen en verandert het looppatroon. Door autonome neuropathie treden er veranderingen op in de perifere microvasculatuur en neemt de zweetsecretie af. Deze combinatie van factoren veroorzaakt uiteindelijk een verhoogd risico op het ontstaan van ulceraties.

Bij 15-20% van de diabetische voetulcera is een perifere vaataandoening - met als gevolg ischemie - de belangrijkste oorzakelijke factor. Perifere vaataandoeningen zijn niet bevorderlijk voor de genezing en vergroten de vatbaarheid voor infecties. Herstel van de bloedcirculatie is essentieel voor genezing. Bij de overige 15-20% van de diabetische voetulcera is een combinatie van neuropathie en ischemie aanwezig.[5 6 7]

Belangrijk in de behandeling van diabetische voetafwijkingen is het streven naar een zo goed mogelijke regulatie van de bloedsuikers. De behandeling van de neuropatische voet is vooral preventief en berust op een goede voethygiëne: dagelijkse inspectie, huid- en nagelverzorging en goed zittend schoeisel ter vermijding van het ontstaan van een neuropatisch ulcus.[2]

Indien toch een ulcus ontstaat, bestaat de behandeling van een ongecompliceerde neuropatisch ulcus uit het reinigen van de wond, het verwijderen van eelt, het bieden van mechanische bescherming en drukontlasting.[3]

De wondgenezing van diabetische voetulcera verloopt meestal zeer traag. Gedurende deze periode bestaat de kans op infectie en progressief gangreen. Verschillende factoren zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor deze trage genezing, zoals deficiënties in lokale groeifactoren, afwijkingen in de extracellulaire matrix, verminderde fibroblastfunctie, afgenomen antimicrobiële activiteit van leukocyten en stoornissen in de micro- en macrocirculatie.

Om de wondgenezing te versnellen en daarmee de kans op infectiegevaar te verminderen worden verschillende behandelingsmethoden toegepast. In Nederland dient - volgens de CBO-richtlijnen - een diabetische voetlaesie zoveel mogelijk droog te worden behandeld. Deze behandeling bestaat uit het aanstippen met mercurochroomtinctuur of waterige oplossingen met betadine, welke laatste ook een duidelijke bacteriostatische werking heeft. Het hangt af van de plaats van de laesie en de mobiliteit van de patiënt of men de aangedane plaats open laat (drogen aan de lucht) dan wel beschermend verbindt met een droog gaas.[3] Daarnaast suggereren verscheidene andere behandelingsmethoden - waarbij de kosten sterk kunnen verschillen - een versnelde wondgenezing. Deze variëren van behandeling met lokaal toegepaste (bacteriostatische) middelen via hydrocolloïdverbanden tot aan de toepassing van lokale groeifactoren. Eén daarvan is de behandeling van diabetische voetulcera met de lokale groeifactor becaplermine.[4 6]

Farmacologie

Dynamiek

Becaplermine is een via recombinant-DNA-technologie verkregen Platelet Derived Growth Factor (PDGF-BB). Het menselijk gen voor de groeifactor is hiertoe ingebracht in het genoom van de gist Saccharomyces cerevisiae.

Tijdens het proces van wondgenezing komen verschillende groeifactoren vrij, waaronder platelet-derived groeifactor (PDGF), epidermale groeifactor, insuline-like groeifactor en de fibroblastgroeifactor. PDGF wordt tijdens de wondgenezing onder andere geproduceerd door bloedplaatjes, macrofagen en endotheelcellen. Stimulatie van receptoren voor deze groeifactor op cellen stimuleert groei en deling. Het bevordert tevens het herstel van de chemotaxis en de proliferatie van cellen die betrokken zijn bij de wondheling. Ook activeert het mesenchymale cellen collageen en collagenase uit te scheiden.

PDGF bestaat uit twee polypeptideketens (A en B), die zijn gekoppeld via disulfidebruggen. PDGF komt altijd voor in de vorm van een dimeer: ofwel een homodimeer (PDGF-AA of PDGF-BB) of een heterodimeer (PDGF-AB).[8 9 10]

Kinetiek

Na het dagelijks topisch aanbrengen van becaplerminegel is de systemische resorptie van becaplermine vanuit de gel via het wondoppervlak niet significant.[10]

Klinisch onderzoek

De effecten van becaplerminegel bij diabetische voetulcera zijn bestudeerd in vier gerandomiseerde onderzoeken. Allereerst wordt de - in grote lijnen vergelijkbare - studieopzet van de vier verschillende studies toegelicht, waarna de resultaten worden besproken. Tenslotte volgt een meta-analyse van de vier onderzoeken.

In alle vier studies bestond de onderzoekspopulatie uit patiënten met type 1- of 2-diabetes die al minstens acht weken een neuropatisch diabetisch chronisch ulcus hadden met een transcutane zuurstofdruk van tenminste 30 mm Hg. Alle deelnemers hadden ten hoogste drie neuropatische diabetische ulcera aan been of voet met een oppervlak tussen de 1 en 100 cm², die zich uitstrekten tot in het subcutane weefsel of verder. Er was geen sprake van necrotisch of geïnfecteerd weefsel na chirurgisch débridement.

De eerste studie[11] (een fase II multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek) werd opgezet om de veiligheid en het effect van becaplerminegel 30 µg/g te vergelijken met placebogel bij in totaal 118 patiënten. De tweede studie[12] (fase III multicenter, dubbelblind en placebogecontroleerd van opzet) vergleek bij 382 patiënten de veiligheid en het effect van zowel becaplermine 30 µg/g als van becaplermine 100 µg/g met placebogel. In de derde studie[13] (een multicenter, gecontroleerd onderzoek met in totaal 172 geïncludeerde patiënten met een ulcusoppervlak tussen de 1 en 10 cm²) was het primaire doel, het aantonen van het verschil tussen een behandeling met placebogel (n=70) ten opzichte van een goed geprotocolleerde wondverzorging alleen (n=68). Om patiënten te werven werd tevens de mogelijkheid geboden voor behandeling met becaplerminegel 100 µg/g (n=34). De laatste, niet gepubliceerde studie[13], was een multicenter, gerandomiseerd, evaluatorblind en gecontroleerd onderzoek. In deze studie werd het effect van becaplerminegel 100 µg/g vergeleken met goede geprotocolleerde wondverzorging alleen. Het ulcusoppervlak van de in totaal 252 geïncludeerde patiënten lag tussen de 1 en 40 cm².

De patiënten werden in alle studies ingedeeld: een lokale behandeling met becaplerminegel 30 µg/g, 100 µg/g of placebogel (alle gecombineerd met goede geprotocolleerde wondverzorging) of goed geprotocolleerde wondverzorging alleen. Deze wondverzorging bestond uit drukontlasting, chirurgisch débridement, systemische behandeling voor eventuele infecties en tweemaal daags schone vochtige gazen.

Uit de resultaten van de eerste studie[11], waarin 118 patiënten behandeld werden met respectievelijk becaplerminegel 30 µg/g of placebogel, bleek dat het ulcus na twintig weken genezen was bij 48% van de patiënten behandeld met becaplerminegel (30 µg/g) en bij 25% van de patiënten behandeld met placebogel (p = 0,01). In het tweede, vrijwel identiek onderzoek[12] onder 382 patiënten werd echter geen effect van een preparaat met 30 µg/g becaplerminegel gevonden (36% volledige wondgenezing versus 35% volledige wondgenezing bij behandeling met placebogel, p=0,007). Behandeling met 100 µg/g becaplerminegel resulteerde bij 50% van de patiënten in volledige wondgenezing. Bovendien nam het aantal dagen waarbinnen volledige genezing optrad af met 32% (86 dagen becaplerminegel 100 µg/g versus 127 dagen placebogel, p=0,013). In de derde studie[13] resulteerde behandeling met placebogel bij 36% van de patiënten in volledige wondgenezing vergeleken met 22% van de patiënten met goed geprotocolleerde wondverzorging alleen. Becaplerminegel 100 µg/g resulteerde bij 44% van de patiënten in volledige wondgenezing. In de vierde studie[13] kon geen statistisch significant verschil worden aangetoond tussen becaplerminegel 100 µg/g (36%) en een goede geprotocolleerde wondbehandeling (32%) in de wondgenezing van een diabetisch ulcus.

In de meta-analyse[13] werd in totaal bij 922 patiënten de incidentie van volledige genezing en de tijd tot volledige genezing van diabetische voetulcera berekend. De protocollen van de studies zijn vergelijkbaar. De belangrijkste verschillen tussen de studies waren de behandelingsmethoden en de grootte van het ulcusoppervlak. Alleen bij de patiënten met een ulcusoppervlak dan 10 cm² (95% van de totale populatie) konden analytische en statistische methoden een relatie aantonen tussen de behandeling en het resultaat (volledige wondgenezing). De resultaten bij ulcera 10 cm² worden daarom besproken.

Bij 50% van de becaplerminegroep 100 µg/g trad na twintig weken complete wondgenezing op versus 36% in de placebogroep. Eveneens verminderde de tijd tot volledige wondgenezing. Bij behandeling met becaplerminegel 100 µg/g was complete wondgenezing bereikt na 99 dagen, bij de patiënten behandeld met placebogel na 141 dagen. Het behandeleffect van becaplerminegel 30 µg/g verschilde niet significant met placebogel (42% versus 36% voor de placebogroep). De tijd tot volledige wondgenezing werd wel significant bekort (114, respectievelijk 141 dagen, p=0,01).

Bijwerkingen

Becaplerminegel wordt goed verdragen. De in de klinische onderzoeken gemelde bijwerkingen lagen op placeboniveau. Tijdens de onderzoeken werden als meest voorkomende bijwerkingen infecties, huidulceraties, huidafwijkingen - waaronder erytheem - en pijn gerapporteerd. Blaarvormige erupties en oedeem werden zelden gemeld.[8 10]

Becaplermine vertoonde geen mutagene activiteit in de opgezette in-vitro en in-vivo tests. Aangezien is aangetoond dat het middel na topicale toepassing bij de mens nauwelijks wordt geabsorbeerd, zijn geen onderzoeken verricht op het gebied van carcinogene en reproductieve toxiciteit. In het proces van wondheling induceert becaplermine celproliferatie. In klinische studies zijn er echter geen huidtumoren gemeld op de plaats van applicatie of in de directe omgeving daarvan.[10]

Interacties

Het is niet bekend of becaplerminegel interacties vertoont met andere lokaal te gebruiken geneesmiddelen die op de ulcereuze zone worden aangebracht. Vanwege de verwaarloosbare resorptie zijn systemische interacties niet te verwachten.[10]

Contra-indicaties

Becaplerminegel mag niet worden gebruikt bij patiënten die overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen van dit product. Naast overgevoeligheid voor één van de bestanddelen is becaplerminegel gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende maligniteit en bij patiënten met ulcera die niet van primair neuropatische oorsprong zijn en bij klinisch geïnfecteerde ulcera. Ook bij de aanwezigheid van neoplasmata in of nabij de te behandelen zone(s) wordt becaplerminegel afgeraden. Met het middel is geen ervaring bij kinderen en adolescenten jonger dan achttien jaar.[10]

Zwangerschap en borstvoeding

Over het gebruik van becaplermine in de zwangerschap en bij borstvoeding bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierproeven (waarbij becaplermine werd geïnjecteerd in de metatarsalia) is het middel schadelijk gebleken. Ondanks de geringe resorptie en de korte eliminatiehalfwaardetijd wordt gebruik tijdens zwangerschap en lactatie ontraden.[10]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Becaplermine is verwerkt in een geconserveerde, op natriumcarboxymethylcellulose gebaseerde gel die lokaal moet worden aangebracht. Het wordt onder de naam Regranex^® als gel van 100 µg/g door Jansen Cilag in Nederland in de handel gebracht voor de behandeling van diabetische, neuropatische, chronische ulcera kleiner of gelijk aan 5 cm², die de volledige dikte van de huid innemen, in combinatie met andere maatregelen voor goede wondverzorging.

Regranex^® dient eenmaal per dag met behulp van een schoon applicatiemiddel in een ononderbroken dunne laag op de gehele ulcereuze zone te worden aangebracht, afgedekt met een in zoutoplossing gedrenkt gaasverband. De prijs (apotheekinkoop, ex-BTW, Z-index september 2000) is voor een tube van 15 gram f 875,70. Dit betekent voor een therapie van maximaal twintig weken, met gebruik van vijf tubes (met één tube kan ongeveer vier weken worden behandeld): f 4380,- en wordt, tot op heden, nog niet vergoed.[10]

Voorlichting aan de patiënt

Naast de primaire en secundaire preventie van de diabetische voet, moet de patiënt worden voorgelicht over de wijze van applicatie, de duur van de behandeling en het te verwachten effect. De tube is na openen nog zes weken houdbaar en moet in de koelkast bewaard worden.

Conclusie

De diabetische voet is door neuropathie en insufficiënte circulatie een bron van veel ellende. Naast de behandeling van het onderliggende ziektebeeld DM, is de behandeling van de neuropatische voet vooral preventief en berust op een goede voethygiëne: dagelijkse inspectie, goede huid- en nagelverzorging en goed zittend schoeisel ter vermijding van het ontstaan van een neuropatisch ulcus.

Indien toch een ulcus ontstaat, bestaat de behandeling uit herstel van de lokale doorbloeding, drukontlasting, goede wondverzorging, bestrijding van een eventuele infectie en het streven naar normoglycemie.

Uit de klinische studies blijkt dat becaplerminegel in een dosering van 100 µg/g, naast goed geprotocolleerde wondverzorging, een matig effect heeft op de wondgenezing en een verkorting geeft van de tijd tot volledige wondgenezing, mits het ulcusoppervlak kleiner is dan 10 cm². Verder klinisch onderzoek moet duidelijk maken wat het effect is van becaplerminegel bij ulcusoppervlakken groter dan 10 cm². Opmerkelijk hierbij, is dat het product is geregistreerd voor behandeling van een ulcusoppervlak kleiner dan 5 cm².

In de tweedelijnsgezondheidszorg kan becaplerminegel een bescheiden aanvulling zijn op de bestaande therapieën, voornamelijk bij slecht genezende voetulcera zonder ischemie of infectie, onder controle van een multidisciplinair voetenteam. Hierbij kunnen ook emotionele factoren een belangrijke rol spelen, immers het alternatief voor het niet voorschrijven van becaplerminegel is in veel gevallen een amputatie. Daarnaast moeten, gezien de hoge behandelingskosten, kosten-en-batenanalyses worden verricht.

Literatuur

1 Ruwaard D, Feskens EJM. Suikerziekte. In: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Volksgezondheid Toekomst Verkenningen 1997. I. De gezondheidstoestand: een actualisering. Bilthoven: RIVM; 1997;269-80.

2 Meinders AE et al. Therapie in de interne geneeskunde. Utrecht: Bunge, 1997;622-651.

3 Nederlandse Diabetes Federatie (NDF) en Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Diabetische voet. In: NDF-CBO. Diabetische retinopathie, diabetische nefropathie, diabetische voet & hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus 1998. Utrecht: CBO;1998.

4 Bakker K, Schaper NC. Het diabetisch voetulcus: nieuwe ontwikkelingen in de behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000; 144:409-12.

5 Litzelman DK et al. Risk factors for foot lesions in persons with diabetes. Clin Res 1991;39:746A. Abstract.

6 Grunfeld C. Diabetic Foot Ulcers: Etiology, Treatment, and Prevention. Adv. Intern. Med. 1991;37:103-132.

7 Ballegooie van E ea. CBO-richtlijnen over diagnostiek, behandeling en preventie van complicaties bij diabetes mellitus: retinopathie, voetulcera, neffropathie en hart- en vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;199:413-418.

8 Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. KNMP, Den Haag. Blz. 611-612.

9 Ross R. Platelet-derived growth factor. Lancet 1989;1(8648):1179-82.

10 Deel IB van het registratiedossier Regranex®. Jansen Cilag, 29 maart 1999.

11 Steed DL et al. Clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor for the treatment of lower extremity diabetic ulcers. J Vasc Surg 1995;21:71-81.

12 Wieman TJ et al. Efficacy and savety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (Becaplermine) in patients with chronic neuropatic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care 1998;21:822-827.

13 Smiell JM et al. Efficacy and savety of becaplermine (recombinant human platelet-derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomized studies. Wound rep reg 1999;7:335-346.