Rosiglitazon

de nodige reserve?

K.J.M. Schimmel en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Rosiglitazon, een bloedsuikerverlagend middel, is de tweede vertegenwoordiger uit de klasse thiazolidinederivaten. Deze groep is in staat de insulineresistentie te verminderen en wordt ook wel insuline sensitizers genoemd. De eerste vertegenwoordiger troglitazon, is vanwege ernstige leverfunctiestoornissen nooit in de handel geweest in Europa. Rosiglitazon lijkt in dit opzicht veiliger, alhoewel voorzichtigheid op zijn plaats is.

Het gebruik van rosiglitazon is beperkt tot een bepaalde groep patiënten die met andere orale medicatie niet afdoende behandeld kan worden. Het middel kan dan toegevoegd worden aan de bestaande therapie.

Gegevens over vergelijking van combinatietherapie met rosiglitazon en combinatietherapie van metformine en een sulfonylureumderivaat, zijn nog niet bekend. Daarnaast kan er nog niets gezegd worden over de langetermijneffecten.

Abstract
Rosiglitazone, an oral antidiabetic agent, is the second representative of the group of thiazolidine derivatives. These drugs are able to reduce insulin resistance and are termed "insulin sensitizers". The first representative, troglitazone, was never marketed in Europe because it caused serious disturbances of liver function. Rosiglitazone appears to be safer, but caution is still warranted.

The use of rosiglitazone is restricted to those patients who cannot be treated adequately with other oral drugs. The drug can be added to existing therapy. There are no data for comparisons of combination treatment with rosiglitazone and combination treatment with metformin and a sulphonylurea derivative. Little is known about its long-term effects.

Pharm Sel 2000;16:144-148.

Diabetes mellitus type 2 (DMII) is een veel voorkomende aandoening bij met name het oudere deel van de bevolking. DMII kenmerkt zich door het optreden van een verminderde gevoeligheid voor insuline in de perifere weefsels (met name vet en spieren). Indien DMII samen met hyperlipidemie, overgewicht en hypertensie optreedt, spreekt men wel van het insulineresistentiesyndroom.

Behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt geadviseerd indien dieetmaatregelen en meer lichaamsbeweging niet afdoende zijn. De NHG-standaard raadt bij een Quetelet-index 27 een sulfonureumderivaat aan en bij 27 metformine. Indien hiermee geen goede bloedglucosewaarde (nuchter glucose < 8 mmol/l) wordt bereikt kan een combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat worden voorgeschreven.

De sulfonylureumderivaten binden aan de sulfonylureumreceptor. Deze is onderdeel van het ATP-afhankelijke kaliumkanaal. De sulfonylureumderivaten zorgen voor een blokkade van het kaliumkanaal waardoor de insulinesecretie uit de ß-cellen van de pancreas gestimuleerd wordt. De belangrijkste bijwerking is het optreden van een hypoglykemie.

Metformine behoort tot de biguaniden en zorgt voor een lagere bloedglucoseconcentratie door verhoging van de insulinegevoeligheid. Het remt de gluconeogenese in de lever en verhoogt de opname in de skeletspieren. Gebruik van metformine lijkt tot een lichte gewichtsafname te leiden, in tegenstelling tot de sulfonylureumderivaten waarbij soms sprake is vangewichtstoename.[3] Bij patiënten met ernstig overgewicht (Quetelet-index > 30) wordt dan ook direct gestart met metformine.[2] De gewichtsafname zou deels veroorzaakt worden door een eetlustremmend effect. Een voordeel van metformine is dat het niet kan leiden tot het optreden van hypoglykemie aangezien het geen directe invloed heeft op de insulinesecretie. Lactaatacidose is de ernstigste bijwerking die kan optreden bij gebruik van metformine. Deze bijwerking is echter alleen gevonden bij patiënten met nierfunctiestoornissen die geen dosisaanpassing hadden gekregen. Bij normale nierfunctie lijkt het voorschrijven van metformine ook bij ouderen geen probleem.[3]

In 1998 zijn de resultaten van de UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) gepubliceerd.[4 5] Dit is een studie waarbij men gedurende twintig jaar in 23 verschillende centra in het Verenigd Koningkrijk bij patiënten met DMII de effecten van sulfonylureumderivaten, metformine en insuline op diverse eindpunten heeft bestudeerd.

Uit de resultaten blijkt weinig verschil in glucosecontrole tussen de diverse middelen. Metformine was echter het enige middel waarbij significante vermindering van belangrijke macrovasculaire gebeurtenissen optrad.[4 5 6]

De ontwikkelingen hebben echter niet stilgestaan en sinds enkele jaren is er een nieuwe groep geneesmiddelen die in staat is de insulinegevoeligheid direct te beïnvloeden: de thiazolidinederivaten. Troglitazon was de eerste vertegenwoordiger van deze groep en is in 1998 in de Verenigde Staten op de markt gebracht. Wegens het optreden van ernstige leverfunctiestoornissen is het middel daar inmiddels weer van de markt gehaald en is het ook niet in Europa geregistreerd geweest. Rosiglitazon (Avandia^®) en pioglitazon (Actos^®), zijn de nieuwe vertegenwoordigers uit deze groep. Recent zijn ze beide wel geregistreerd in Europa, zij het met een beperking van de indicatie. Rosiglitazon mag voorgeschreven worden in combinatie met metformine bij adipeuze patiënten of in combinatie met een sulfonylureumderivaat bij intolerantie of contra-indicatie voor metformine.[7]

Farmacologie

Dynamiek
Thiazolidinederivaten beïnvloeden diverse processen die te maken hebben met de gevoeligheid voor insuline. Ze zijn in staat de PPAR-gamma-receptor (peroxisome proliferator activated receptor) te activeren. Deze receptor bevindt zich vooral in vetweefsel en reguleert de transcriptie van verschillende genen die betrokken zijn bij de differentiatie van (pre)adipocyten en het vet- en glucosemetabolisme.[8 9] Rosiglitazon bindt met een hogere affiniteit aan de receptor dan troglitazon en pioglitazone.

In een studie bij obese en insulineresistente diermodellen werd een vermindering van de plasmaglucose-, insuline- en/of triglyceridenspiegel waargenomen. Het antidiabetisch effect was gecorreleerd met de bindingsaffiniteit voor de PPAR-gamma-receptor.[10] Een andere studie liet eveneens een daling in plasmaglucose en cholesterol zien, er werd echter geen significante daling in bloedglucose en plasmatriglyceriden gevonden. Het optreden van chronische nefropathie was in deze studie significant lager in de rosiglitazongroep dan in de controlegroep.[11] Bij gebruik van de insulineclamptechniek werd een vermindering van de insulineresistentie gezien.[12]

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na orale inname ligt rond de 99%. De piekplasmaconcentratie wordt één uur na inname bereikt. In een studie waarin men de kinetiek bij ouderen (> 65 jaar) heeft vergeleken met jongere proefpersonen (18-45 jaar), bleken de maximale plasmaconcentratie en de AUC (area under the curve) 36-38% lager te liggen in de oudere groep. De halfwaardetijd was echter in beide groepen gelijk. Inname tegelijk met voedsel zorgde voor een vertraagde maar wel volledige opname van rosiglitazon.[9] De terminale halfwaardetijd bedraagt drie tot vier uur. Rosiglitazon is sterk eiwitgebonden en kan niet worden verwijderd door middel van hemodialyse.[13]

Rosiglitazon wordt volledig gemetaboliseerd waarbij met name het CYP2C8-enzym en in mindere mate het CYP2C9-enzym van het cytochroom-P450-systeem betrokken lijken te zijn. In hoeverre de belangrijkste metaboliet (parahydroxysulphate) bijdraagt aan het antidiabetisch effect, is niet duidelijk.[14]

Uitscheiding vindt voor ongeveer 67% plaats via de urine en voor 25% via de lever. Leverfunctiestoornissen leiden tot een drie- tot viervoudige stijging van de AUC.[13] Nierfunctiestoornissen lijken geen klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek te geven.[7]

Klinisch onderzoek
Er zijn zeer weinig studies gepubliceerd waarin rosiglitazon in klinisch onderzoek als mono- of combinatietherapie is onderzocht. Een deel van de informatie waarop de registratie gebaseerd is, komt uit data on file of is gepresenteerd op symposia en is niet uitgebreid gepubliceerd.[9] Dit maakt een goede beoordeling van de effectiviteit op dit moment moeilijk. Hieronder zal een korte bespreking volgen van drie klinische studies met rosiglitazon die gepubliceerd zijn. De HbA1c zal als maat voor de effectiviteit besproken worden. Uit de resultaten van de UKPDS blijkt dat een kleine verlaging van de HbA1c al klinisch relevant kan zijn.[4]

Rosiglitazonmonotherapie is in een groep van 303 patiënten vergeleken met placebo. Na twee weken placebobehandeling werden de patiënten ingedeeld in vier groepen die gedurende acht weken respectievelijk placebo, 2 mg rosiglitazon 2dd, 4 mg 2dd of 6 mg 2dd kregen. Bij patiënten die met 2mg rosiglitazon 2dd of placebo behandeld werden trad na acht weken een significante stijging in de HbA1c-waarden op (van 8,7% naar 9,1% en van 8,7% naar 9,7%). Deze stijging werd niet gezien in de groepen die met 4 of 6 mg rosiglitazon 2dd behandeld werden. De plasmaglucosespiegel daalde in de met rosiglitazon behandelde groepen. De daling was het sterkst in de eerste vier weken van de behandeling. Dit komt vermoedelijk doordat patiënten twee weken voorafgaand aan de studie geen glucoseverlagende therapie hadden ontvangen. De plasma-insulineconcentratie daalde eveneens ten opzichte van de placebogroep.[15] In hoeverre echter een daling van de plasma-insulineconcentratie belangrijk is bij de behandeling van DMII, is nog niet duidelijk.[3]

In een dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij 348 patiënten met DMII werd rosiglitazon 2 mg 2dd of 4 mg 2dd toegevoegd aan maximale therapie met metformine. Na inclusie werd, met uitzondering van metformine, gestopt met alle bloedglucoseverlagende middelen. Gedurende drie weken werd de metforminedosering verhoogd tot 2,5 g per dag. Na vier weken onderhoudstherapie met metformine werden patiënten met te hoge plasmaglucosewaarden gerandomiseerd (80% van de geïncludeerde patiënten) en werd aan de therapie placebo, rosiglitazon 4 mg/dag of rosiglitazon 8 mg/dag toegevoegd. Bij het begin van de studie bedroeg de HbA1c-waarde in de controlegroep 8,6% en in de rosiglitazongroepen 8,9%. De HbA1c-waarde daalde weinig maar wel significant in beide rosiglitazongroepen (0,56% in de 4mg/dag-groep, 0,78% in de 8 mg/dag-groep), daarnaast steeg de HbA1c-waarde in de controlegroep (0,45%). De daling trad op vanaf week vier en was stabiel vanaf week twaalf. Verder trad een stijging op in HDL- en LDL-cholesterolwaarden. Het totaal cholesterolgehalte steeg in de 4 mg/dag-groep met 0,72 mmol/l naar 6,69 mmol/l en in de 8 mg/dag-groep met 0,82 mmol/l naar 6,83 mmol/l. De verhouding tussen HDL en totaal cholesterol veranderde niet gedurende de behandeling.[16]

Een andere dubbelblinde placebogecontroleerde studie (totaal 574 patiënten) bestudeerde het effect van rosiglitazon in combinatie met een sulfonylureumderivaat bij DMII. Na een inloopperiode van twee tot vier weken waarin de patiënten alleen het sulfonylureumderivaat kregen, volgde 26 weken een dubbelblinde behandeling waarin rosiglitazon 1 of 2 mg 2dd of placebo werden toegevoegd aan de therapie. De HbA1c daalde ook in deze studie significant in de met rosiglitazon behandelde groepen (van 9,2% naar respectievelijk 8,7% en 8,2%), daarnaast steeg in deze groepen de totaal cholesterolwaarde (van 5,4 naar 5,7 mmol/l en van 5,6 naar 6,0 mmol/l).[17]

Rosiglitazon is nog niet vergeleken in een klinische studie met de veelgebruikte combinatie metformine en een sulfonylureumderivaat. Hierdoor is het onbekend in hoeverre toevoeging van rosiglitazon aan een van beide middelen een voordeel oplevert boven de combinatie van beide middelen.

Bijwerkingen

Naar aanleiding van de ernstige leverfunctiestoornissen die zijn opgetreden na gebruik van troglitazon, is de vraag gerezen of dit een klasse-effect van de thiazolidinederivaten betreft. In de klinische studies is in geen van de met rosiglitazon behandelde groepen een significante verandering van de leverfunctiewaarden gevonden.[15 16 17] Er zijn echter twee casus beschreven waarin een mogelijke relatie wordt gelegd tussen rosiglitazongebruik en leverfalen. Bij één patiënt ontstond 21 dagen na start van de behandeling leverfalen. Een virusinfectie werd uitgesloten, als mogelijke andere oorzaak naast de rosiglitazontherapie werd hartfalen genoemd.[18] In de tweede casus ontstond twee weken na behandeling met rosiglitazon ernstige leverbeschadiging die overigens herstelde na beëindiging van de therapie.[19] In beide casus wordt gepleit voor controle van de leverfunctie bij behandeling met rosiglitazon. Voorzichtigheid lijkt op zijn plaats en het klasse-effect kan vooralsnog niet uitgesloten worden.

Andere bijwerkingen die in de klinische studies werden gevonden zijn met name bovenste luchtweg-infecties en hoofdpijn. Daarnaast werd een kleine daling in de haematocriet en hemoglobine gezien. Een lichte gewichtsstijging na behandeling met rosiglitazon is opgetreden. In combinatie met metformine werd een stijging van 3,7% gevonden en in combinatie met sulfonylureumderivaten een stijging van 6,3%.[7]

Maagdarmstoornissen lijken zich weinig voor te doen bij gebruik van rosiglitazon. Alhoewel op grond van het werkingsmechanisme niet te verwachten, is bij een klein aantal patiënten een lichte hypoglykemie gevonden.[7]

Thiazolidinederivaten kunnen oedemen veroorzaken. Voor troglitazon is in dierenstudies een vaatverwijdend effect gevonden dat mogelijk tot vochtretentie zou kunnen leiden. In een in vitro onderzoek bleek deze vaatverwijding niet op te treden bij rosiglitazon. In studies is een hogere incidentie van mild oedeem gevonden bij rosiglitazongebruik (4,9%). Deze incidenties waren nog sterker verhoogd bij oudere patiënten en patiënten met hartfalen (respectievelijk 13% en 20%). Mede hierom wordt rosiglitazon afgeraden bij patiënten met hartfalen en bij NSAID-gebruik (kunnen ook vochtretentie veroorzaken).[7]

Interacties

Rosiglitazon wordt gemetaboliseerd in de lever waarbij met name het CYP2C8-enzym betrokken lijkt te zijn. Aangezien er weinig geneesmiddelen zijn die eveneens door dit enzym gemetaboliseerd worden of dit beïnvloeden, zijn er niet veel interacties op dit gebied te verwachten. Een mogelijke interactie met paclitaxel zou kunnen optreden. Uit studies waarin men de interactie met nifedipine, ranitidine, digoxine en acarbose heeft bestudeerd, zijn geen klinisch relevante effecten naar voren gekomen.[21 22 23 24] Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon en NSAID zou voor een verhoogde mate van vochtretentie kunnen zorgen.

Contra-indicaties

Rosiglitazon mag niet gebruikt worden bij bekende overgevoeligheid. Daarnaast wordt voorzichtigheid geadviseerd bij matig tot ernstige leverfunctiestoornissen. Toepassing bij premenopauzale anovulatoire vrouwen met insulineresistentie wordt afgeraden aangezien door de verhoogde insulinegevoeligheid de ovulatie mogelijk weer op gang zou kunnen komen.[13] Verder wordt het voorkomen van hartfalen als contra-indicatie beschouwd.[7]

Zwangerschap en borstvoeding

Uit toxiciteitsstudies zijn effecten op de foetale ontwikkeling gevonden. Het is onbekend of en in welke mate rosiglitazon in de borstvoeding terechtkomt. Rosiglitazon dient dan ook niet te worden toegepast tijdens zwangerschap en lactatie.[25]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Rosiglitazon is onder de naam Avandia^® geregistreerd door SmithKline Beecham.

Rosiglitazon is beschikbaar in tabletten van 4 en 8 mg. Geadviseerd wordt om de therapie te starten met 4 mg per dag in één of twee doses. Het effect treedt in na één week en is maximaal na zes tot acht weken. Indien met 4 mg per dag onvoldoende effect wordt bereikt kan de dosering worden verhoogd tot 8 mg per dag in één of twee doses.[13] Rosiglitazon is onevenredig veel duurder dan de andere orale bloedglucoseverlagende middelen en wordt op dit moment nog niet vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

Neem rosiglitazon op tijd in volgens de gebruiksaanwijzing. Rosiglitazon kan met een glas water tijdens of na de maaltijd of op een nuchtere maag ingenomen worden. Rosiglitazon kan als bijwerking vocht vasthouden. Daarnaast kan er een kleine stijging in het gewicht optreden. Er moet regelmatig controle van de leverfunctie plaatsvinden.

Conclusie

In 1997 werd in Pharma Selecta troglitazon als mogelijke zoete belofte besproken, helaas is deze belofte niet uitgekomen.[26] De vraag is of de opvolger rosiglitazon de belofte wel waar kan maken.

Rosiglitazon is in staat bij patiënten met DMII de insulinegevoeligheid te verbeteren. Monotherapie met rosiglitazon is niet altijd effectief. Toevoeging aan bestaande therapie met metformine of sulfonylureumderivaten heeft wel tot significante verlaging van de HbA1c-waarde geleid. Er is nog geen vergelijkende studie gepubliceerd tussen metformine en sulfonylureumderivaat-combinatietherapie enerzijds en rosiglitazon met één van beide anderzijds.

Vooralsnog lijken ernstige leverfunctiestoornissen zoals zich bij troglitazon hebben voorgedaan, zich niet in dezelfde mate bij rosiglitazon voor te doen. Er zijn echter al wel twee casus gepubliceerd waarin een mogelijk verband gelegd werd tussen rosiglitazongebruik en leverfunctiestoornissen. Daarnaast is op dit moment nog niet eenzelfde aantal patiënten met rosiglitazon behandeld als destijds met troglitazon.

Er zijn weinig klinische gegevens bekend over de langetermijneffecten. Verhoging van de totaal cholesterol, LDL- en HDL-spiegel is gezien, zonder dat de verhouding tussen totaal cholesterol en HDL veranderd was. In hoeverre dit bij langdurig gebruik al dan niet cardiovasculaire problemen oplevert, is nog niet duidelijk.

Mede gezien het ontbreken van vergelijkende studies en de onzekerheden over langetermijneffecten, is het terecht dat de registratie door de EMEA is beperkt tot gebruik bij obesepatiënten bij wie metformine niet afdoende is en patiënten die sulfonylureumderivaten gebruiken en een indicatie voor metformine hebben, maar dit vanwege een contra-indicatie of intolerantie niet kunnen gebruiken. Bij al deze onzekerheden en beperkingen lijkt er voorlopig nog geen nieuw tijdperk in de behandeling van diabetes te zijn aangebroken.

Literatuur

1 Smet PAGM de et al. Farmaceutische patiëntenzorg standaard Diabetes Mellitus type 2, herziening maart 2000.

2 Anoniem. NHG-standaard Diabetes Mellitus type 2. Huisarts Wet 1999;42:67-84.

3 Smits P. Orale bloedglucose verlagende geneesmiddelen. Geneesm Bul 2000;34:103-110.

4 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.

5 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865.

6 McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomised controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. Br Med J 2000;320:1720-1723.

7 Anoniem. Avandia^®. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 2000, PMP/1043/00.

8 Krentz AJ et al. Thiazolidinediones for type 2 diabetes.

Br Med J 2000;321:252-253.

9 Balfour JA, Plosker GL. Rosiglitazon. Drugs 1999;57:921-930.

10 Berger J et al. Thiazolidinediones produce a conformational change in peroxisomal proliferator-activated receptor-t binding and activation correlate with antidiabetic actions in db/db mice. Endocrinology 1996;137:4189-4195.

11 Buckingham RE et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, rosiglitazon, protects against nephropathy and pancreatic islet abnormalities in zucker fatty rats. Diabetes 1998;47:1326-1334.

12 Krentz AJ. Insulin resistance. Br Med J 1996;313:1385-1389.

13 Anoniem. Rosiglitazon. Informatorium Medicamentorum 2000. KNMP, Den Haag. p 349.

14 Baldwin SJ et al. Characterization of the cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of rosiglitazon. Br J Clin Pharmacol 1999;48:424-432.

15 Raskin P et al. Rosiglitazon short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial in patients with type II diabetes. Diabetologia 2000;43:278-284.

16 Fonseca V et al. Effect of metformin and rosiglitazon combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2000;283:1695-1703.

17 Wolffenbuttel BHR et al. Additon of low-dose rosiglitazon to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in type 2 diabetic patients. Diabet Med 17:40-47.

18 Forman LM et al. Hepatic failure in a patient taking rosiglitazon. Ann Intern Med 2000;132:118-120.

19 Al-Salman J et al. Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazon. A case report. Ann Intern Med 2000;132:121-124.

20 Walker AB et al. Differential vasoactive effects of the insulin sensitizers rosiglitazon (BRL49653) and troglitazone on human small arteries in vitro. Diabetes 1998;47:810-814.

21 Dicicco RA et al. Chronic administration of rosiglitazon (RSG) does not alter the pharmacokinetics of digoxin.

Diabetes 1998;47:suppl 1:A353.

22 Freed MI et al. Rosiglitazon pharmcokinetcs are not affected by coadministration of ranitidine. Diabetes 1998;47:suppl 1:A353.

23 Inglis AML et al. Coadministration of rosiglitazon and acarbose (A): lack of a clinically relevant pharmacokinetic drug interaction. Diabetes 1998;47:suppl 1:A353.

24 Harris RZ et al. Rosiglitazon has no clinically significant effect on nifedipine pharmacokinetics. J Clin Pharmacol 1999;39: 1188-1194.

25 Anoniem. Avandia^® general information. SmithKline Beecham.

26 Kan HJM van. Troglitazon. Pharm Sel 1997;13:116-118.