Abacavir

Hoopvol Alternatief Als Resistentie Toeslaat?

L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Patiënten met HIV of aids worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen. Het risico dat deze therapie faalt als gevolg van resistentieontwikkeling is groot. Abacavir is in combinatie met andere middelen effectief bij therapienaïeve patiënten. Hoe intensiever de patiënten eerder zijn behandeld met andere antiretrovale middelen hoe groter de kans dat de behandeling met abacavir faalt. Abacavir heeft een gunstig profiel wat betreft dosering en interacties. Alcohol remt het metabolisme van abacavir. Bij 3% van de behandelden treden potentieel fatale overgevoeligheidsreacties op.

 

Abstract
Patients infected with HIV or AIDS are treated with a combination of anti-retroviral drugs. However, this treatment carries a high risk of failure because of the development of resistance. Abacavir is effective in combination with other drugs in therapy naive patients. In patients that have already been treated however, the more intensive the earlier treatment with anti-retroviral drugs, the greater the chance that treatment with abacavir will be ineffective. Abacavir has a favourable dose and interaction profile. Alcohol slows the metabolism of abacavir. Potentially fatal hypersensitivity reactions can occur in about 3% of treated patients.

 

 

Pharm Sel 2000;16:138-141.

Inleiding

Abacavir is een antiretroviraal middel en in Europa geregistreerd voor de behandeling van volwassenen die geïnfecteerd zijn met het Humaan Immunodeficiency Virus (HIV).[1]
De behandeling van patiënten met aids- en HIV-geïnfecteerden bestaat sinds 1995/1996 uit een combinatie van verschillende antiretrovirale middelen, 'Highly Active AntiRetroviral Therapy' (HAART).[2]
De antiretrovirale middelen grijpen aan op twee essentiële virale enzymen: de nucleoside analoga (NA's) en de non-nucleoside analoga (NNRTI's) grijpen beide aan op het reversetranscriptase en de proteaseremmers (PI's) op het protease. Veel toegepaste combinaties zijn twee NA's met één PI of met één NNRTI.[3]
De effectiviteit wordt geobjectiveerd door het bepalen van de afname van het plasma HIV-RNA (virologische respons) en de toename van het aantal CD4-cellen (immunologische respons).[2]
HAART kan falen als gevolg van resistentieontwikkeling. Het risico dat de therapie faalt is extra groot bij patiënten die eerder behandeld zijn met antiretrovirale middelen, met name met NA's.[2]

Indien HAART niet effectief is gebleken wordt aangeraden alle middelen te vervangen. Een andere benadering is een 'mega-HAART'-regime waarbij meer dan vijf middelen gecombineerd worden.[2]

Het ontwikkelen van nieuwe middelen waartegen geen resistentie bestaat, is van belang voor de behandeling van HIV-geïnfecteerden en aidspatiënten. Recent zijn amprenavir (een PI) en efavirenz (een NNRTI) beschikbaar gekomen. Abacavir is het zesde beschikbare NA. De Europese registratie is gebaseerd op vijf klinische studies bij volwassen en twee studies bij kinderen in de leeftijd van drie maanden tot twaalf jaar. Tot op heden is slechts één van deze studies -bij volwassenen- gepubliceerd.

Farmacologie

Abacavir is een prodrug, in de cel wordt het gefosforyleerd tot het werkzame carbovir-trifosfaat. Het trifosfaat-derivaat remt het HIV-enzym reversetranscriptase.[4] Deze fosforileringsstap is kenmerkend voor de NA's.[3] De snelheid en mate waarin dit plaatsvindt bepaalt mede de effectiviteit van het middel. Dit verklaart ook deels waarom plasmaspiegels van NA's de werkzaamheid en toxiciteit niet goed voorspellen.[3] Deze activatie door middel van fosforilering kan een verzadigbaar proces zijn. Dit is niet gevonden bij abacavir. Bovendien spelen de enzymen, nodig voor de fosforilering van abacavir, geen rol bij de overige nu bekende NA's.[3]

Kinetiek

De absolute biologische beschikbaarheid van abacavir is hoog (gemiddeld 83%) en wordt niet beïnvloed door de inname van voedsel. Het passeert de bloed-hersenbarrière, zodat mogelijk een HIV-infectie in de hersenen of het cerebrospinaal vocht beter wordt bereikt. Ook zou dit gunstig kunnen zijn bij de zogenaamde aidsdementie.[1]
Abacavir wordt voor een groot deel gemetaboliseerd in de lever waarbij de enzymen alcohol-dehydrogenase en UDP-glucuronyltransferase een rol spelen. De metabolieten en het onveranderde abacavir worden voor het grootste deel uitgescheiden in de urine (83%). De gemiddelde plasmahalfwaardetijd varieert in een aantal studies tussen de 0,8 en 1,5 uur bij volwassen; bij kinderen werd een snellere eliminatie gevonden.[4]
De halfwaardetijd van de intracellulair gevormde actieve metaboliet is echter aanzienlijk langer, zodat een tweemaal daagse dosering mogelijk is.[1]

Klinisch onderzoek

In een studie met 185 HIV-geïnfecteerde volwassenen werd na randomisatie dubbelblind abacavir of placebo toegevoegd aan reeds bestaande verschillende combinaties van antiretrovirale middelen.[5]
De resultaten betreffen een evaluatie na zestien weken van de studie die totaal 48 weken duurde. De verlaging met een factor 2,8 van het HIV-1 RNA ten opzichte van de uitgangsconcentratie verschilt significant van placebo. Bij behandeling met placebo werd een verhoging met een factor 1,3 gevonden. Bij 39% van de patiënten die met abacavir behandeld werden, daalde het HIV-1 RNA tot < 400 copies/ml, bij de groep die alleen de bestaande combinatie van antiretrovirale middelen kreeg was dit 8%. In tegenstelling tot de virologische respons werd geen significant verschil gevonden in de cellulaire respons (het aantal CD4-cellen). Er werd geen verschil in effectiviteit gevonden tussen de lamuvidinenaïeve patiënten en patiënten die hier eerder mee behandeld werden. Het effect van abacavir was minder bij een hoge viral load (> 5000 copies/ml) of bij drie of meer mutaties geassocieerd met zidovudineresistentie bij de start van de abacavir-therapie.

Bovengenoemde studie is één van de vijf bij volwassen uitgevoerde studies op grond waarvan registratie plaatsvond. De overige vier studies werden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale-therapienaïef waren. De Europese registratiecommissie concludeert op grond van de beschikbare gegevens dat abacavir effectief is. Met name in combinatie met lamivudine en zidovudine bij patiënten die niet eerder werden behandeld met antiretrovirale therapie. Het effect houdt minstens 48 weken aan en is niet minder dan gezien bij indinavir-combinatietherapie. Bij patiënten die geïnfecteerd waren met virus dat drie of meer NA-gerelateerde mutaties bevatte werd geen of een sterk verminderd effect van de therapie gevonden.[6]

Uitgebreide voorbehandeling met antiretrovirale middelen
Abacavir werd in combinatie met amprenavir toegepast bij patiënten die bij een behandeling met een PI en een NA een viral load hadden van > 50.000 copies/ml. Bij één van de elf patiënten hield de respons langer dan 24 weken aan. In dit onderzoek werd geconcludeerd dat, indien resistentie is ontstaan door eerder gebruik van PI's en NA's, dit resulteert in kruisresistentie en gebrek aan effect van abacavir en amprenavir.[7]

Bij een soortgelijke groep van 37 patiënten werd abacavir in combinatie met efavirenz en één tot vijf andere middelen toegepast. Na één jaar was de viral load bij elf patiënten lager dan in de uitgangssituatie, bij twee patiënten was de waarde onder de 50 copies/ml (detectiegrens). De auteurs suggereren dat de keuze van medicatie bij dit type patiënten moet plaatsvinden op grond van voorafgaande resistentieanalyse.[8]

In een derde studie met patiënten die eerder intensief waren behandeld met antiretrovirale therapie werd ook een slechte virologische respons gevonden bij toepassing van abacavir in combinatie met één NNRTI en één of twee PI's. De analyse werd retrospectief uitgevoerd. Van de 23 behandelde patiënten daalde bij één de viral load onder de 500 copies/ml en bij één andere patiënt onder de 50 copies/ml na zes maanden behandelen. De immunologische respons was iets gunstiger dan de virologische, bij 50% van de patiënten bleef het aantal CD4-cellen stabiel en bij 30% werd een verhoging gezien.[2]

Aidsdementie

Het effect op aidsdementie is onderzocht bij 105 patiënten. Hierbij werd geen voordeel van abacavir gevonden ten opzichte van placebo wat betreft neurologische verschijnselen.[6] De resultaten van dit onderzoek zijn niet gepubliceerd.

Bijwerkingen

Ernstige, potentieel dodelijke overgevoeligheid met hypotensie en multi-orgaanfalen is de meest zorgwekkende bijwerking die kan optreden bij abacavirgebruik. Deze overgevoeligheid trad op bij ongeveer 3% van de patiënten die met abacavir behandeld werden.[9 10]
Deze ernstige bijwerking is de reden dat de Europese registratie-autoriteiten het middel niet hebben laten registreren bij kinderen. Rash trad op bij 15% van de behandelden en wordt vaak geassocieerd met het optreden van systemische overgevoeligheid. Het is belangrijk dat hierin onderscheid gemaakt wordt, daar rash alléén geen reden hoeft te zijn om de therapie te stoppen. De overgevoeligheidsreactie is niet gevonden bij de eerste dosis maar wordt ernstiger bij opvolgende doses.[9]
De symptomen die naast rash kunnen voorkomen omvatten koorts, moeheid, misselijkheid en braken, diarree en buikpijn, ook kunnen afwijkende laboratoriumwaarden worden gevonden.[10]
Er is een protocol geformuleerd, hoe de systemische overgevoeligheid is te voorkomen en te behandelen.[9] Lactaatacidose is geassocieerd met het gebruik van abacavir. Wanneer dit optreedt dient de therapie direct te worden gestopt.[10]
Overige bijwerkingen die in verschillende studies zijn gemeld zijn slaapstoornissen, hoofdpijn, duizeligheid, moeheid alsmede gastroïntestinale klachten als misselijkheid, braken, diarree en eetlustverlies. Ook respiratoire bijwerkingen als pharyngitis, dyspnoe en hoest kunnen optreden. Dit kunnen ook symptomen zijn van een systemische overgevoeligheid.

Interacties

Als genoemd onder kinetiek, wordt abacavir voor een groot deel gemetaboliseerd door het enzym alcoholdehydrogenase. Er is een interactiestudie uitgevoerd met alcohol en abacavir.[11] De farmacokinetiek van abacavir wordt significant beïnvloed door ethanol (AUC 41%, Cmax 15%, t1/2 26%). Dit wordt niet klinisch relevant geacht.[1] In deze studie werd een hoeveelheid alcohol overeenkomend met vier à vijf eenheden toegediend. Een hogere alcoholinname veroorzaakt mogelijk wel een klinisch relevante interactie. Het metabolisme van alcohol werd niet beïnvloed door abacavir.

De iso-enzymen van het cytochroom P450-systeem spelen geen rol in het metabolisme van abacavir. Er vindt geen remming of inductie plaats door abacavir op één van deze iso-enzymen. Interacties op dit niveau zijn dan ook niet te verwachten.

De intracellulaire fosforilering van abacavir vindt plaats door enzymen die geen rol spelen bij de activatie van andere tot nu toe geregistreerde NA's. Zidovudine en stavudine moeten om deze reden niet worden gecombineerd.[3]

Combinatie van abacavir met NNRTI's verhoogt de kans op rash. Bij patiënten die deze combinatie kregen toegediend ontstond in 41% van de gevallen rash.[9]

Contra-indicaties

Een absolute contra-indicatie is het eerder optreden van een overgevoeligheidsreactie bij gebruik van abacavir.[1] Het gebruik van abacavir bij patiënten met eindstadium renaal falen of met een matig falende leverfunktie wordt ontraden bij gebrek aan ervaring.[1 6] Monotherapie wordt afgeraden in verband met het ontstaan van resistentie. Kruisresistentie is mogelijk bij middelen uit dezelfde groep.

Zwangerschap en lactatie

Moeders die HIV-geïnfecteerd zijn wordt afgeraden borstvoeding te geven om mogelijke transmissie van de HIV-infectie op het kind te vermijden.

Abacavir wordt niet aanbevolen bij zwangerschap.[1] Het is teratogeen gebleken bij ratten.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Abacavir is Europees geregistreerd voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De aanbevolen dosering is tweemaal daags 300 mg. Het is in de handel onder de naam Ziagen^® in tabletten van 300 mg en als waterige oplossing met een concentratie van 20 mg/ml.

Voorlichting aan de patiënt

Apotheekinkoopprijs, exclusief btw, Z-index november 2000.

stofnaam	merknaam	dagdosis	prijs/dagdosis
nucleoside analogon
Abacavir	Ziagen®	2 dd 300 mg	f 22,80
Didanosine	Videx®	2 dd 200 mg	17,29
Lamivudine	Epivir®	2 dd 150 mg	15,78
Stavudine	Zerit®	2 dd 40 mg	16,37
Zalcitabine	Hivid®	3 dd 0,75 mg	13,65
Zidovudine	Retrovir®	3 dd 200 mg	21,72

 

Neem abacavir op tijd in volgens de voorgeschreven dosering. In geval dat er een dosis vergeten is: neem het middel alsnog in, tenzij het tijd is voor de nieuwe dosis, sla in dat geval de vergeten dosis over. Er kan ernstige overgevoeligheid optreden voor dit middel. Stop de therapie en waarschuw de arts. Huiduitslag of twee of meer van de volgende verschijnselen kunnen duiden op overgevoeligheid: koorts, ernstige moeheid, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, ziek gevoel. Als eerder overgevoeligheid is opgetreden voor abacavir mag nooit meer opnieuw met deze therapie worden gestart. Een andere zeldzame ernstige bijwerking is lactaatacidose. Spierpijn, moeilijke ademhaling, maagpijn, hartritmestoornissen, een moe, zwak, duizelig of koud gevoel zijn hier verschijnselen van. Waarschuw direct een arts als dit optreedt. Gebruik het middel niet tijdens borstvoeding. Waarschuw de arts in geval van zwangerschap.

Conclusie

Abacavir is een effectief middel gebleken met name in combinatie met lamuvidine en zidovudine bij therapienaïeve patiënten. Bij patiënten die eerder met antiretrovirale middelen werden behandeld is het effect afhankelijk van de viral load en het aantal NA-gerelateerde mutaties. Bij patiënten, die ondanks intensieve antiretrovirale behandeling, een hoge viral load hebben is combinatietherapie met abacavir weinig hoopvol en niet effectiever dan reeds bestaande combinaties. Zorgwekkend zijn de mogelijk fatale overgevoeligheidreacties met een incidentie van 3%.

Literatuur

1 Produktmonografie Ziagen^®, Glaxo-Wellcome, september 1999.

2 Khanna N et al. Salvage therapy with abacavir plus a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor and a protease inhibitor in heavily pre-treated HIV-infected patients. AIDS 2000;14:791-799.

3 Barry M et al. Pharmacokinetics and potential interactions amongst antiretroviral agents used to treat patients with HIV infections. Clin Pharmacokin 1999;36:289-304.

4 Foster RH, Faulds D. Abacavir. Drugs 1998;55:729-736.

5 Katlama C et al. The role of abacavir (ABC, 1592) in antiretroviral therapy experienced patients: results from a randomised, double blind trial. AIDS 2000;14:781-789.

6 Product information Ziagen^®, CMPC/1019/99 rev.2, ©EMEA 2000.

7 Falloon J et al. Combination therapy with amprenavir, abacavir, and efavirenz in human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients failing a protease-inhibitor regimen: pharmacokinetic interactions and antiviral activity. Clin Infec Dis 2000;30:313-318.

8 Tenorio AR et al. Efficacy and safety of the combination of efavirenz and abacavir in HIV-infected patients failing antiretroviral therapy. AIDS 2000;14:1470-1471.

9 Clay PG et al. Management protocol for abacavir-related hypersensitivity reaction. Ann of Pharmacother 2000;34:247-249.

10 Letter. Newly approved abacavir to carry hypersensitivity warning. Am J Health-Syst Pharm 1999;56:304.

11 McDowell JA et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir (1592U89) and ethanol in human immunodeficiency virus-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1686-1690.