minder sterk werk

B.G.H. van Solkema en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Calcitriol is een natuurlijk vitamine D3-derivaat, dat cutaan wordt toegepast bij psoriasis (psoriasis vulgaris). In vergelijking met calcipotriolzalf 50µg/g is calcitriolzalf 3µg/g aanmerkelijk minder effectief, maar geeft het ook minder aanleiding tot huidirritatie. De kans op systemische bijwerkingen is bij de calcitriolzalf niet minder, omdat calcitriol een veel grotere biologische beschikbaarheid heeft dan calcipotriol. Calcitriolzalf heeft daarmee geen meerwaarde. Als gekozen wordt voor een vitamine D3-derivaat, heeft calcipotriolzalf de voorkeur boven calcitriolzalf.

Abstract

Calcitriol is a natural derivative of vitamin D3 and is used as a topical treatment for psoriasis (psoriasis vulgaris). Calcitriol ointment (3 µg/g) is much less effective than calcipotriol ointment (50 µg/g) but gives rise to less skin irritation. Moreover, the risk of systemic side effects is not lower with calcitriol ointment because calcitriol has a greater bioavailability than calcipotriol. Therefore calcitriol ointment has no surplus value. When a vitamin D3 derivative is needed, calcipotriol ointment is more beneficial than calcitriol ointment.

Pharm Sel 2001;17:8-11.

Psoriasis is een chronische, niet besmettelijke huidziekte die in Nederland bij ongeveer 2% van de bevolking voorkomt. De oorzaak is nog grotendeels onbekend. Erfelijke en omgevingsfactoren, zoals verwonding van de huid, infecties, stress en bepaalde medicijnen (bètablokkers en ACE-remmers) spelen een rol. We onderscheiden verschillende vormen, waarvan de 'gewone' psoriasis (psoriasis vulgaris of plaque psoriasis) meer dan 90% van de gevallen uitmaakt. Deze vorm wordt gekenmerkt door een sterk toegenomen proliferatie van keratinocyten. Er ontstaan scherp omrande rode schilferende plekken, waarbij de huid verdikt is. De plekken komen symmetrisch over het lichaam voor, met voorkeurslocaties op de strekzijden van extremiteiten, op de behaarde hoofdhuid en de stuit. Het beloop is sterk wisselend: symptoomloze periodes kunnen worden afgewisseld met ernstige exacerbaties. Psoriasis vulgaris is vrijwel altijd goedaardig (in tegenstelling tot andere vormen zoals psoriasis pustuloza), maar kan ernstige psycho-sociale problemen veroorzaken.[1 ;2]

Milde vormen van psoriasis vulgaris kunnen door de huisarts met lokale therapie worden behandeld. Voor ontschilfering en vermindering van jeuk kunnen vette crèmes, zalven en/of badolie worden toegepast. Bij ernstige schilfering salicylzuur in lanettecrème of -zalf. De NHG-standaard hanteert een stappenplan.[3] In de eerste stap wordt in de actieve fase een klasse 3-corticosteroïd of een vitamine D3-derivaat (calcipotriol) toegepast. Calcipotriol is sinds 1992 beschikbaar en is tenminste even effectief als sterk werkzame corticosteroïden (klasse 3 of 4). Calcipotriol geeft meer huidirritatie dan corticosteroïden, maar er is bij langdurig gebruik minder kans op systemische bijwerkingen.[4 ;5] De effectiviteit van corticosteroïden kan worden verhoogd door applicatie onder occlusie. Gebruik van corticosteroïden en calcipotriol kan worden afgewisseld om bijwerkingen te voorkomen. Als met corticosteroïden of calcipotriol onvoldoende resultaat wordt bereikt, kan behandeling met ditranolcrème een alternatief zijn. Klasse 4-corticosteroïden, calcipotriol en ditranol zijn geen van alle geschikt voor gebruik in het gelaat. In het gelaat, in lichaamsplooien en bij kinderen wordt bij voorkeur een klasse 2-corticosteroïd gebruikt. Behandeling van psoriasis met koolteerpreparaten is grotendeels verdrongen door behandeling met corticosteroïden en/of calcipotriol.[6] Bij ernstiger vormen van psoriasis kan de dermatoloog systemische therapieën met (hoge) doseringen methotrexaat, acitretine, of ciclosporine inzetten. Ook wordt foto(chemo)therapie, UVB of PUVA, dan veelvuldig toegepast.[1] In een special van het Pharmaceutisch Weekblad zijn de achtergronden van psoriasis, de medicamenteuze, niet-medicamenteuze en experimentele behandelingen uitgebreid uiteengezet.[1 ;7 ;8 ;9]

Tot voor kort was calcipotriol het enige in Nederland beschikbare vitamine D3-derivaat voor lokale behandeling van psoriasis vulgaris. Recent zijn naast de zalf ook een crème en een lotion met dit middel in de handel gebracht. Hoewel vette bases de voorkeur hebben bij psoriasis, bezitten deze preparaten cosmetische voordelen en zijn ze geschikt voor toepassing op de behaarde hoofdhuid. Talcatol is een vitamine D3-derivaat dat niet in Nederland is geregistreerd. Hoewel al langer geregistreerd, is recent een zalf met het natuurlijke vitamine D3-derivaat calcitriol op de markt gekomen. In dit artikel wordt dit product belicht.

Farmacologie

Dynamiek

Calcitriol is een natuurlijk vitamine D3-metaboliet. Het wordt fysiologisch in de huid gevormd uit vitamine D3 (cholecalciferol), dat op zijn beurt in de huid gevormd is uit 7-dehydroxycholesterol. Calcitriol heeft affiniteit voor de vitamine D3-receptoren in de huid. Het onderdrukt via deze receptor bij chronische plaque psoriasis de proliferatie van keratinocyten en stimuleert de differentiatie van keratinocyten. Daarnaast vermindert cacitriol de inflammatie door beïnvloeding van het immuunsysteem: het onderdrukt de proliferatie van T-lymfocyten en normaliseert de productie van verschilende inflammatoire cytokines. Het exacte werkingsmechanisme is nog niet bekend.[10 ;11]

Calcitriol bindt tevens aan vitamine D3-receptoren in de darm, waar het de actieve absorptie van calcium stimuleert.

Kinetiek

Na cutane applicatie wordt circa 10% van het calcitriol geabsorbeerd. Calcitriol wordt gedeeltelijk omgezet in metabolieten die een verwaarloosbaar effect hebben op de calciumhomeostase. Calcitriol wordt vooral via de gal uitgescheiden en voor een klein deel via de urine. De eliminatiehalfwaardetijd is drie tot zes uur.[10 ;11] Calcipotriol heeft een veel geringere systemische beschikbaarheid en een kortere eliminatiehalfwaardetijd dan calcitriol (vier tot zestig minuten), waardoor calcitriol 100-200 maal sterker werkzaam is op het calciummetabolisme dan calcipotriol.[5]

Klinisch onderzoek

Onder het zeer weinige gepubliceerde onderzoeksmateriaal van calcitriolzalf, zijn twee vergelijkende studies. In de ene studie is calcitriolzalf vergeleken met calcipotriolzalf, in de andere met dithranolcrème. Helaas ontbreekt een gepubliceerde vergelijking met sterk werkende corticosteroïden (klasse III of IV). In het dubbelblinde onderzoek waarin calcitriolzalf is vergeleken met calcipotriolzalf bleek calcipotriolzalf 50µg/g significant effectiever dan calcitriolzalf 3µg/g bij chronische plaque psoriasis. In dit kleine onderzoek werden 24 deelnemers geïnstrueerd tweemaal daags zalf aan te brengen in een dosering van exact 90 gram per week. Na acht weken behandeling bleek de Psoriasis Area and Severity Index (PASI) in de calcitriolgroep afgenomen met 32% van 13 tot 8,8 en in de calcipotriolgroep met 68% van 14,9 tot 4,7.[12] Aangezien calcitriol en calcipotriol een vergelijkbare affiniteit voor vitamine D3-receptoren in de huid hebben, is de sterkte van de beide zalven niet overeenkomstig en mag ook op basis daarvan verwacht worden dat de 50µ/g calcipotriolzalf sterker werkzaam is dan de 3µg/g calcitriolzalf.

In een onderzoek waarin 114 patiënten met chronische plaque psoriasis participeerden, werd tweemaal daags calcitriolzalf 3µg/g vergeleken met eenmaal daagse applicatie van ditranolcrème (in zeven dagen opgebouwd van 0,25 tot 2%) gedurende dertig minuten. Vanwege de kleur van ditranolcrème en het afwijkende gebruik was de studie niet dubbelblind. Beide therapieën bleken over een periode van acht weken vergelijkbaar effectief. Calcitriolzalf gaf minder irritatie van de huid, was prettiger in gebruik en was cosmetisch acceptabeler dan ditranolcrème.[13] In een andere vergelijkend onderzoek bleek calcipotrilzalf 50µg/g aanmerkelijk effectiever dan ditranolcrème in de maximaal verdraagbare concentratie. Er werd daar een verschil van 15% in de PASI-score gevonden.[14]

Combinatie van calcitriolzalf met UVB-therapie kan de effectiviteit van beide therapieën afzonderlijk vergroten. Bij het schrijven van dit artikel was het onderzoek waarin dit is gemeten, nog niet gepubliceerd.

In een studie onder tien kinderen in de leeftijd van vijf tot zeventien jaar met psoriasis vulgaris werd applicatie van 1 gram calcitriolzalf 3µg/g vergeleken met applicatie van het vehiculum op een controlaterale laesie. Na vier weken bleken alle met calcitriolzalf behandelde lesies verdwenen, terwijl de placebozalf nauwelijks effect had gesorteerd. Er werden geen significante veranderingen in de calciumhomeostase gezien bij deze behandeling van kinderen met 7 gram zalf per week.[15]

Bijwerkingen

Lokale huidirritatie kan voorkomen en bij gebruik van grote hoeveelheden calcitriolzalf kan door absorptie van calcitriol de calciumhomeostase worden verstoord.[10]

In een onderzoek met cavia's werd het huidirriterende potentieel van oplopende sterktes calcitriol en calcipotriol vergeleken. Huidirritatie bleek dosisafhankelijk en vergelijkbaar voor beide stoffen.[16] Omdat de hoeveelheid calcitriol in de commercieel beschikbare zalf lager is dan die van calcipotriol, mag verwacht worden dat calcitriolzalf 3µg/g beter verdragen wordt dan calcipotriolzalf 50µg/g. In een open onderzoek, waarin 275 gebruikers van calcitriolzalf 3µg/g werden gevolgd, bleek bij 15% (milde) huidreacties op te treden, voor zeven personen was dit aanleiding de therapie te staken. Eén persoon staakte de behandeling vanwege een hypercalciëmie. Gemiddeld trad er geen significante verandering van de calciumspiegel op. Er werd gemiddeld 6 gram zalf per dag gebruikt, variërend van 1 tot 24 gram.[17] In een studie waarin 15µg/g calcitriolzalf werd toegepast, trad bij drie van de 32 patiënten asymptomatische hypercalciëmie op.[18] In het algemeen wordt aangenomen dat toepassing van hoeveelheden tot 210 gram calcitriolzalf 3µg/g, respectievelijk 100 gram per week van de sterker werkzame calcipotriolzalf 50µg/g veilig is.[10 ;11] Om absorptie te voorkomen, moet calcitriolzalf niet onder occlusie, of in combinatie met penetratieverhogende stoffen worden gebruikt.[10]

Interacties

Aangezien bij normaal gebruik geen relevante stijging van de calcitriol plasmaspiegel wordt gezien, is een interactie met systemische medicatie onwaarschijnlijk. Bij gebruik van grote hoeveelheden, is er een vergrote kans op hypercalciëmie bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het serumcalcium verhogen, zoals thiazidediuretica. Van calcipotriol is bekend dat het wordt geïnactiveerd door salicylzuur. Mogelijk geldt dit ook voor calcitriol.[10 ;11]

Contra-indicaties

Bij stoornissen in het calciummetabolisme (bijvoorbeeld bij sarcoïdose), bij hypercalciëmie, bij nier- of leverfunctiestoornissen en bij overgevoeligheid is calcitriolzalf gecontra-indiceerd.[10]

Zwangerschap en lactatie

Calcitriolzalf moet niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, behalve als het mogelijk voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijk risico voor de foetus. De veiligheid van calcitriolzalf tijdens de zwangerschap bij de mens is niet onderzocht. In dierproeven is bij toediening van hoge orale doses embryonale toxiciteit gezien. Ook lactatie wordt afgeraden bij gebruik van calcitriolzalf door de moeder.[10]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Calcitriolzalf 3µg/g wordt onder de naam Silkis^® door Galderma in de handel gebracht in tubes van 30 en 100 gram. Het is geregistreerd voor milde tot matig ernstige plaque psoriasis bij volwassenen. De zalfbasis bestaat uit witte vaseline, vloeibare paraffine en alfa-tocoferol. De dosering is tweemaal daags, tot maximaal 30 gram zalf per dag (210 g/week).[10] Silkis^® wordt volledig vergoed binnen het GVS.

Prijzen (apotheek-inkoop excl. btw, GZm-taxe januari 2001)

Voorlichting aan de patiënt

Calcitriolzalf moet twee keer per dag, 's ochtends en voor de nacht, worden aangebracht. Aanbevolen wordt om per dag niet meer dan 35% van het lichaamsoppervlak (ongeveer een been en een arm) te behandelen en per dag niet meer dan 30 gram zalf te gebruiken. Na circa vier weken kan resultaat worden gezien, na zes weken kan dit goed worden beoordeeld. Calcitriolzalf moet niet in het gezicht worden gebruikt, omdat de kans op irritatie hier groter is. Na het aanbrengen goed de handen wassen.

Conclusie

In 1992 werd het behandelpotentieel van psoriasis uitgebreid met de cutane toepassing van een vitamine D3-derivaat calcipotriol. Calcipotriolzalf heeft inmiddels een voorkeursplaats verworven in de behandeling van matig ernstige plaque psoriasis, naast sterkwerkende corticosteroïden (klasse 3 of 4). De effectiviteit van deze therapieën is vergelijkbaar.

Recent is een zalf met het natuurlijke vitamine D3-derivaat calcitriol op de markt gebracht. Op molaire basis hebben calcitriol en calcipotriol een even grote affiniteit voor de vitamine D3-receptoren in de huid en mag op basis daarvan een even grote effectiviteit verwacht worden. Omdat calcitriolzalf veel minder werkzaam bestanddeel bevat dan calcipotrolzalf (3µg/g, respectievelijk 50µg/g) is de effectiviteit van calcitriolzalf minder. Dat wordt bevestigd met het weinige vergelijkend onderszoeksmateriaal dat voorhanden is. Helaas is geen vergelijking gemaakt van calcitriolzalf met een sterk werkend lokaal corticosteroïd.

Calcitriol heeft een veel hogere systemische beschikbaarheid dan calcipotriol, waardoor de kans op systemische bijwerkingen bij calcitriol groter is. Bij normaal gebruik (minder dan 30 gram per dag van de 3µg/g zalf) mag echter worden aangenomen dat het veilig is. In de beschikbare concentratie geeft calcitriolzalf minder irritatie van de huid dan calcipotriolzalf. Als calcipotriolzalf teveel huidirritatie geeft kan calcitriolzalf een alternatief zijn, hoewel een lager geconcentreerd calcipotriolpreparaat in dat geval te prefereren zou zijn.

Calcitriolzalf 3µg/g heeft geen meerwaarde. Het is een aanmerkelijk minder sterke variant van calcipotriolzalf 50µg/g (minder effectief met minder huidirritatie), maar geeft niet minder kans op systemische bijwerkingen. Als gekozen wordt voor een vitamine D3-derivaat bij psoriasis, heeft calcipotriolzalf de voorkeur boven calcitriolzalf.

Literatuur

1 ;Van de Kerkhof PCM. Pathofysiologgie, medicamenteuze en niet-medicamneteuze behandeling van psoriasis. Pharm Weekbl 1998;133:1480-1491.

2 ;Eyskens E et al. Codex Medicus. Elsevier-Koninklijke PBNA Arnhem, 1991.

3 ;Lantinga H et al. NHG-standaard psoriasis. Huisarts Wet 1994;37:111-119. Actualisering in Huisarts Wet 1996;39:564.

4 ;Ashcroft DM et al. Systematic review of comparative efficacy and tolerability of calcipotriol in treating chronic plaque psoriasis. Br Med J 2000;320:963-967.

5 ;Eppinga M. Calcipotriol. Pharm Sel 1993;9:2-5.

6 ;Karremans M, Hamstra JJ. Dermale corticosteroïden en teer. Nog paats voor teer in de eerste lijn? Pharm Sel 1997;13:146-149.

7 ;Van der Schaar WW. Psoriasis of stress, de kip of het ei. Psychologische aspecten van psoriasis. Pharm Weekbl 1998;133:1492-1495.

8 ;Kiestra D. Dode Zee revitaliseert psoriasispatiënt. Pharm Weekbl 1998;133:1514-1517.

9 ;Van Pelt JPA. De relevantie van integrines bij matige en ernstige vormen van psoriasis. Effectief bij matige en ernstige vormen van psoriasis. Pharm Weekbl 1998;133:1518-1521.

10 ;1B-tekst Silkis^® 3mg/g zalf, Galderma Nederland, mei 1999.

11 ;Informatorium Medicamentorum, Kombi/rom KNMP Den Haag, januari 2001.

12 ;Bourke JF et al. A randomized double-blind comparison of the effects on systemic calcium homeostasis of topical calcitriol (3mg/g) and calcipotriol (50mg/g) in the treatment of chronic plaque psoriaisis vulgaris. Acat Derm Venereol 1997;77:228-230.

13 ;Hutchinson PE et al. The efficacy, safety and tolerance of topical calcitriol 3mg/g ointment in the treatment of plaque psoriasis: a comparison with short-contact dithranol. Dermatology 2000;201:139-145.

14 ;Berth-jones J et al. A multicentre, parallel-group comparison of calcipotriol ointment and short-contact dithranol therapy in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1992;127:266-271.

15 ;Sagesse G et al. Topical application of 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) is an effective and reliable therapy to cure skin lesions in psoriatic children. Eur J Pediatr 1993;152:389-392.

16 ;Fullerton A, Serup J. Topical D-vitamins: multiparametric comparison of the irritant potential of calcipotriol, tacalcitol and calcitriol in a hairless guinea pig model. Contact Dermatitis 1997;36:184-190.

17 ;Langner A et al. A long-term multicentre assessment of the safety and tolerability of calcitriol ointment in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1996;135:385-389.

18 ;Langner A et al. Topical calcitriol in the treatment of chronic plaque psoriasis: a double-blind study. Br J Dermatol 1993;28:566-571.