antilichaam in de strijd tegen borstkanker

E.M. Westerman en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam dat geregistreerd is voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom met human epidermal growth factor 2 (HER-2)-overexpressie. De indicatiestelling is scherp geformuleerd vanwege het beperkte aantal verrichtte onderzoeken.

De toepassing van trastuzumab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie lijkt een gunstige nieuwe behandelmogelijkheid te zijn in de bestrijding van borstkanker. De hoge kosten van de behandeling kunnen echter een belemmering vormen voor de toepassing van trastuzumab, zeker gezien het feit dat geadviseerd wordt de behandeling voort te zetten totdat progressie van de ziekte optreedt. Het bijwerkingenprofiel van trastuzumab is tamelijk gunstig. De combinatie met een antracycline moet echter vermeden worden, aangezien ernstige cardiotoxiciteit -met soms dodelijke afloop- waargenomen is.

Resultaten uit thans lopend en nog op te zetten klinisch onderzoek zijn nodig om de (kosten)effectiviteit en positie van trastuzumab binnen het behandelarsenaal voor borstkanker te bepalen.

Abstract

Trastuzumab, a monoclonal antibody, is licensed for the treatment of metastatic breast cancer with over-expression of human epidermal growth factor 2 (HER-2). This restricted indication is due to the limited amount of research performed. The use of trastuzumab alone or in combination with chemotherapy appears to be a favourable new treatment modality for breast cancer. However, the high cost of trastuzumab may limit its use, especially because it is advised that treatment be continued until disease progression is obtained. The side-effect profile is reasonably favourable, but the combination with anthracyclines should be avoided because severe, sometimes fatal, cardiotoxicity may occur. The results of current and planned clinical trials are needed before the cost-efficacy and place of trastuzumab within the therapeutic arsenal for breast cancer can be established.

Pharm Sel 2001;17:14-17.

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. In Nederland krijgt ongeveer één op de tien vrouwen borstkanker en één op de 22 vrouwen zal uiteindelijk aan metastasering van de ziekte overlijden. Onder de solide tumoren is borstkanker een vorm van kanker die gevoelig is voor systemische behandeling met hormonale therapie en chemotherapie. Het gemetastaseerde mammacarcinoom met uitzaaiingen op afstand wordt echter nog steeds beschouwd als een ongeneeslijke ziekte. De behandeling van patiënten in dit stadium van de ziekte is daarom gericht op verlenging van de overleving en verbetering van de kwaliteit van leven.[1] Palliatieve behandeling met chemotherapie of hormonale therapie geeft een verbetering in symptoomvrije en totale overleving.[2]

De kennis over de biologie van borstkanker neemt toe. Zo blijkt een groep van peptidegroeifactoren (type I-tyrosinekinase) een rol te spelen in de pathogenese van borstkanker.

Bezetting van de groeifactorreceptoren HER-1 of HER-2 door monoklonale antilichamen zorgt voor verstoring van dit ziekteproces. Voor beide receptoren zijn inmiddels monoklonale antilichamen ontwikkeld. Trastuzumab is het eerste monoklonale antilichaam dat commercieel verkrijgbaar is. Dit middel grijpt aan op de HER-2-receptor.[3]

Trastuzumab is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom met HER-2-overexpressie als 1. monotherapie voor patiënten die reeds behandeld zijn met een antracycline en/of een taxaan, of, bij hormoonreceptor-positieve patiënten, met hormoontherapie en 2. combinatietherapie met paclitaxel bij nog niet met chemotherapie behandelde patiënten die niet met een antracycline behandeld mogen worden.

In dit artikel wordt ingegaan op de eigenschappen van trastuzumab en wordt getracht de positie van dit monoklonale antilichaam bij de behandeling van borstkanker vast te stellen.

Farmacologie

Dynamiek

Type I-tyrosinekinase-groeifactoren grijpen aan op specifieke receptoren op het celoppervlak van de tumorcel en oefenen een groeistimulerend of groeiremmend effect uit. Bezetting van de epidermale tyrosinekinase-groeifactorreceptor HER-2/neu of c-erb B-2 vormt de eerste stap in een complexe cascade van intracellulaire signaaltransductie die stimulatie van groei, celdifferentiatie, angiogenese en metastasering tot gevolg heeft. Bezetting van deze receptor door een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam interfereert met dit proces. Kennis over de exacte mechanismen ontbreekt vooralsnog.[4]

De transmembrane eigenschap van het HER-2-receptoreiwit maakt het een geschikt doel voor therapie met monoklonale antilichamen.

Trastuzumab is een chimeer (samengesteld) humaan-muis IgG1-monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan het extracellulaire deel van de HER-2-receptor op de tumorcel. Het wordt geproduceerd door een cellijn bestaande uit ovariumcellen van de Chinese hamster. In vitro onderzoek laat een cytostatisch effect zien en geen cytotoxisch effect.[4 ;5] Een synergistisch effect in combinatie met conventionele chemotherapeutica is in preklinisch onderzoek beschreven.[4]

Bij 20-30% van de patiënten met borstkanker is de HER-2-receptor in overmaat op het celoppervlak van de tumorcel aanwezig. Deze overexpressie leidt tot ongereguleerde celgroei en wordt in verband gebracht met een slechte prognose bij patiënten met zowel een vroeg vastgestelde als ver voortgeschreden vorm van borstkanker ten opzichte van patiënten met tumoren zonder HER-2-overexpressie.[6] De voorspellende waarde van HER-2-overexpressie op het verloop van de ziekte is echter onvoldoende onderzocht. HER-2-overexpressie zou verband hebben met resistentie tegen hormonale behandeling.[7]

De belangrijkste toegepaste techniek voor het vaststellen van de HER-2-status is immunohistochemie (IHC). Patiënten komen in aanmerking voor behandeling indien er sprake is van sterke overexpressie, wat aangeduid wordt met een IHC 3+ score.[8] Er is geen effectiviteit aangetoond bij een geringe overexpressie. De vraag is of het (financieel) haalbaar is om elke patiënt met borstkanker deze test te laten ondergaan.

Kinetiek

In een studie met 222 patiënten werd na de eerste (oplaad-) dosis een gemiddelde top- en dalserumconcentratie waargenomen van 100,3 mg/L en 25,0 mg/L respectievelijk. Stijging van de dalconcentratie werd gezien tot na twintig weken na start van de behandeling.[9] Een dalserumconcentratie van 10-20 mg/L is in verband gebracht met antitumoractiviteit in preklinische modellen. De gemiddelde maximale concentratie, waargenomen na acht weken behandeling, bedraagt ongeveer 100 mg/L. De gemiddelde steady-state concentratie ligt rond de 50 mg/L. Het verdelingsvolume bedraagt 44 ml/kg, wat overeenkomt met het serumvolume.[9 ;10]

De eliminatiehalfwaardetijd tijdens onderhoudsbehandeling is gemiddeld 5,8 dagen (range 1-32 dagen) en neemt toe bij hogere doses. De klaring tijdens onderhoudsbehandeling bedraagt ongeveer 5 ml/kg/dag.

Een verband werd gevonden tussen de halfwaardetijd en de serumconcentratie van circulerend extracellulair domein van de HER-2-recepto r (vrij antigeen): hoe hoger de concentratie van dit door de tumor afgegeven domein, des te korter was de halfwaardetijd van trastuzumab. In een deel van de patiënten met HER-2-overexpressie zijn detecteerbare concentraties circulerend vrij antigeen waargenomen, maar een significante relatie met de mate van respons is niet vastgesteld.[9]

Het metabolisme is niet volledig opgehelderd, maar het blijkt dat klaring van IgG door het reticulo-endotheliale systeem een rol speelt.

Het is niet bekend of trastuzumab in de mens de bloedhersenbarriere of de placenta passeert.

Klinisch onderzoek

Trastuzumab is geregistreerd op basis van de resultaten van twee klinische studies.

In een multicenter, ongecontroleerde studie is bij 222 vrouwen met HER-2-overexpressie 2+ of 3+, bij wie gemetastaseerde borstkanker progressie vertoonde na chemotherapie, gedurende zeventien maanden de effectiviteit en veiligheid van trastuzumab als monotherapie onderzocht. Daarna is de groep nog ruim een jaar gevolgd. Van een complete respons was sprake indien de tumor visueel, via palpatie of beeldvormende techniek niet waar te nemen was. Een onafhankelijke, geblindeerde beoordelingsgroep stelde bij acht patiënten een complete en bij 26 een gedeeltelijke respons vast. Dit komt overeen met een totale respons van 15% (95% betrouwbaarheidsinterval, 11 - 21%). De mediane duur van respons bij deze 34 patiënten bedroeg 9,1 maanden (1,6 tot > 26 maanden) vergeleken met 3,1 maanden (0 tot > 28 maanden) bij de totale groep. Op de stopdatum van de studie waren acht van de 34 patiënten met respons ziektevrij. De mediane duur van overleving voor de totale groep betrof 13 maanden (0,5 tot > 30 maanden). Hoe deze overlevingsduur in verhouding staat tot de overlevingsduur na behandeling met conventionele combinaties van cytostatica wordt niet vermeld.[9]

In een tweede, nog te publiceren studie is trastuzumab toegevoegd aan behandeling met de combinatie doxorubicine en cyclofosfamide of paclitaxel. Doel van deze studie was vast te stellen of trastuzumab het effect van chemotherapie op een veilige manier kan vergroten. Daartoe is de combinatie van chemotherapie met trastuzumab vergeleken met behandeling met chemotherapie alleen. In deze studie zijn 469 vrouwen met gemetastaseerd borstkanker met HER-2-overexpressie 2+ en 3+ geïncludeerd. De patiënten kregen eenmaal per drie weken gedurende zes cycli een dosis van 600 mg/m² cyclofosfamide en 60 mg/m² doxorubicine of 175 mg/m² paclitaxel. De groep patiënten die behandeld werd met paclitaxel was reeds eerder behandeld met een antracycline.

De helft van de patiënten werd tevens behandeld met trastuzumab met als oplaaddosis 4 mg/kg en vervolgdosis 2 mg/kg eenmaal per week.

Bij de mediane follow-up na 10,5 maanden is de 'tijd tot progressie van de ziekte' (TTP) en de totale respons(TR) vastgesteld. De groep die behandeld werd met chemotherapie en trastuzumab liet een TTP zien van 8,6 maanden en een TR van 62,0% ten opzichte van een TTP van 5,5 maanden en een TR van 36,2% bij de groep die alleen met chemotherapie behandeld werd. Het aantal ernstige bijwerkingen dat waargenomen werd, was in alle groepen gelijk. In de met cyclofosfamide/doxorubicine en trastuzumab behandelde groep werd vaker cardiotoxiciteit geobserveerd dan in de andere groepen.[11]

Naast deze twee studies zijn er studies uitgevoerd met trastuzumab bij 46 patiënten¹² en trastuzumab in combinatie met cisplatine bij 39 patiënten¹⁰. Het doel van beide studies was om de anti-tumoractiviteit en de (toxico)kinetiek van trastuzumab vast te stellen.

Op dag 77 respectievelijk dag 70 vond evaluatie van de behandelingen plaats. De waargenomen totale respons, gedefinieerd als alle complete en gedeeltelijke remissies, betrof 11,6% (95% betrouwbaarheidsinterval, 4,36-25,9) [12] en 23% (95% betrouwbaarheidsinterval 11,7-39,7) [10] respectievelijk. Hierbij moet opgemerkt worden dat bij de trastuzumabstudie één complete remissie en in de trastuzumab/cisplatinestudie geen complete remissie waargenomen is.

De mediane tijd tot progressie bij patiënten met minimale regressie of stabiele vorm van de ziekte betrof 5,1 maanden¹² en 5,3 maanden (range 1,6-18 maanden) bij de totale studiegroep¹⁰. De tijd tot tumorprogressie waargenomen bij de complete of partiele responders varieerde tussen één tot > 24 maanden¹² respectievelijk 4,4 tot 20,5 maanden¹⁰.

Volgens de Nederlandse vertegenwoordigers in de Europese registratieautoriteit EMEA is de werkzaamheid en daarmee de gunstige verhouding tussen werkzaamheid en veiligheid bij toepassing van trastuzumab als monotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom onvoldoende onderbouwd. Deze geregistreerde indicatie wordt door hen dan ook niet ondersteund.[13]

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen bestaan uit reacties die gerelateerd zijn aan de infusie. Hiertoe behoren rillingen en/of koorts, deze treden gewoonlijk voornamelijk op tijdens de eerste infusie. Buikpijn, hoofdpijn, pijn op de borst, diarree, misselijkheid, braken, gewrichtspijn, spierpijn, hoesten en huiduitslag wordt door circa 10% of meer van de patiënten als bijwerkingen gemeld en komen minder vaak voor bij de volgende infusies. Deze symptomen kunnen behandeld worden met een pijnstiller (paracetamol) en een antihistaminicum. Tussen 1-10% van de patiënten noemt diverse milde bijwerkingen zoals bijvoorbeeld een grieperig gevoel, vermoeidheidsklachten, infecties, oedeem en diverse huidaandoeningen.

Als ernstige bijwerkingen zijn in studieverband of na het op de markt brengen van trastuzumab gemeld: allergische reacties, anafylaxie, angio-oedeem, ernstige pulmonale gebeurternissen, levertoxiciteit, hematologische toxiciteit, diarree en cardiomyopathie.

Toepassing van trastuzumab in combinatie met een antracycline wordt in verband gebracht met een hoog risico van cardiotoxiciteit en moet daarom vermeden worden. De kans op het optreden van decompensatie is bij de combinatietherapie groter dan bij monotherapie met een antracycline.[13]

Interacties

Er zijn geen gegevens over geneesmiddelinteracties bekend.[8]

Contra-indicaties

Contra-indicaties vormen een reeds bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, eiwitten afkomstig van muizen of voor de hulpstoffen. Daarnaast is trastuzumab gecontra-indiceerd bij ernstige benauwdheid in rust ten gevolge van complicaties bij een voortschrijdende maligniteit, alsmede bij benauwdheid die ondersteuning met zuurstof behoeft.

Zwangerschap en lactatie

Gebruik van trastuzumab moet vermeden worden tijdens de zwangerschap. Het is onbekend of trastuzumab overgaat in moedermelk. Van IgG-antistoffen is echter beschreven dat passage naar de moedermelk plaatsvindt.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Trastuzumab wordt intraveneus als infuus toegediend.

De oplaaddosis is 4 mg/kg lichaamsgewicht, toegediend gedurende negentig minuten. Na een week wordt dit gevolgd door een onderhoudsdosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht. Indien de eerste dosis goed verdragen is, kan de infusieduur verkort worden naar dertig minuten. Doorgaans wordt wekelijks een onderhoudsdosering toegediend totdat progressie van de ziekte optreedt.

Trastuzumab wordt in de handel gebracht door Roche onder de handelsnaam Herceptin^®. Het is beschikbaar als poeder voor concentraat. Eén flacon bevat 150 mg trastuzumab en als hulpstoffen L-histidinezouten en polysorbaat 20. Reconstitutie vindt plaats door aan de flacon 7,2 ml water voor injectie toe te voegen, waardoor een concentratie van 21 mg/ml ontstaat. Ter voorkoming van schuimvorming dient dit voorzichtig te gebeuren. Laat de flacon circa vijf minuten staan alvorens het benodigd aantal milliliters van de kleurloze tot lichtgele heldere oplossing op te trekken en bij een infuuszak van 250 ml NaCl 0,9% te spuiten. Glucose 5% is hiervoor niet geschikt.

Na reconstitutie met steriel water voor injectie is het infusieconcentraat stabiel gedurende 48 uur in de koelkast. Oplossingen van trastuzumab in NaCl 0,9% voor infusie in PVC- of polyethyleenzakken zijn 24 uur stabiel bij een temperatuur lager dan 30 ºC.

^*Apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, Z-index januari 2001
^**Gebaseerd op lichaamsgewicht 70 kg, lichaamsoppervlak 1,8 m²

Voorlichting aan de patiënt

Trastuzumab wordt eenmaal per week intraveneus toegediend. Ter voorkoming van bijwerkingen kunnen voorafgaand aan de toediening van trastuzumab andere geneesmiddelen gegeven worden. Het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen is niet ongewoon en deze zijn meestal van voorbijgaande aard.

Conclusie

Trastuzumab is geregistreerd voor de behandeling van mammacarcinoom in een vergevorderd stadium bij een selectieve groep patiënten. Dit monoklonale antilichaam vertegenwoordigt een interessante nieuwe ontwikkeling binnen de behandelmogelijkheden voor deze indicatie.

De resultaten uit het beperkte aantal klinische onderzoeken dat tot op heden uitgevoerd is, suggereren dat trastuzumab effectief is bij bepaalde patiënten met gemetastaseerd borstkanker met HER-2-overexpressie 3+. Er is geen effectiviteit aangetoond bij een geringe overexpressie. Het vaststellen van de HER-2-status van de patiënt is daarom een vereiste voordat met behandeling begonnen kan worden. De beperkingen van de diagnostische HER-2-testen en de vraag of alle borstkankerpatiënten deze test moeten ondergaan vormt aanleiding tot discussie.

De kosten van de behandeling met trastuzumab zijn hoog. Een optimale behandelingsduur is niet vastgesteld. Geadviseerd wordt de behandeling wekelijks voort te zetten tot progressie van de ziekte optreedt. Uit thans lopend en nog op te zetten klinisch onderzoek zal het bewijs geleverd moeten worden dat trastuzumab effectief toe te passen is bij het gemetastaseerde mammacarcinoom

Literatuur

2 ;Early Cancer Trialist's Collaberative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;352:930-942.

3 ;Hortobagyi GN. Developments in chemotherapy of breast cancer. Cancer 2000;88:3073-3079.

4 ;Herceptin^® Product Monograph. Roche Switzerland 2000.

5 ;Lane H et al. Comparison of antibody mediate approaches for inhibiting ErbB2 overexpressing tumour cells (Abstract 22). 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX.

6 ;Slamon DJ et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-182.

7 ;Hamilton A, Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2. Ann Oncol 2000;11(6):647-663.

8 ;Trastuzumab: bijlage I, samenvatting van de productkenmerken. Roche Verenigd Koninkrijk, augustus 2000.

9 ;Cobleigh MA et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER-2 monoclonal antibody in women who have HER-2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease.

J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.

10 ;Pegram MD et al. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185 HER-2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER-2/neu - overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1998;16:2659-2671.

11 ;Slamon D et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER-2 antibody) to first line chemotherapy for HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (HER-2+/MBC) markedly increases anticancer activity: a randomized, multinational controlled phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:98a (abstract 377).

12 ;Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:737-744.

13 ;Anoniem. Geneesmiddelenbulletin 2001;35(1):11.