slechts zeven dagen na thuiskomst, een uitkomst?

A.J. Leendertse, K.J.M. Schimmel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Een nieuw middel in de strijd tegen tropische malaria is atovaquon+proguanil (Malarone^®). Het middel is effectief gebleken voor zowel de behandeling als profylaxe van P. falciparum malaria. Het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering adviseert atovaquon+proguanil als eerste keus bij korte reizen in veel gebieden waar resistentie bestaat en als eerste keus noodbehandeling.

De tabletten moeten dagelijks worden ingenomen. Voor malariaprofylaxe wordt gestart één tot twee dagen voor vertrek, tot zeven dagen na het verblijf in het malariagebied. Dit is een verschil met andere antimalariamiddelen, wat mogelijk de therapietrouw van malariaprofylaxe kan bevorderen. De absorptie is variabel en wordt sterk beïnvloed door gelijktijdige inname met vet. De gebruiker moet geadviseerd worden het middel tegelijk met vet voedsel in te nemen, meestal met de hoofdmaaltijd. De combinatie atovaquon+proguanil wordt goed verdragen en kent minder neuropsychiatrische bijwerkingen dan mefloquine.

Abstract

The combination atovaquone plus proguanil (Malarone^®) is a new drug in the battle against malaria. It is effective as prophylaxis and as treatment against P. falciparum malaria. The National Centre for Travel Advice recommends atovaquone plus proguanil as first choice for people making short trips to areas where there is resistance to other antimalarial drugs and as first choice for emergency treatment. The tablets should be taken daily, starting one or two days before departure and continuing for seven days after returning from malaria-infected areas. This is different from other antimalarial drugs and may promote compliance with malaria prophylaxis. Absorption is variable and strongly influenced by the simultaneous ingestion of fat. Tablets should be taken with fatty food, preferably with the main meal of the day. The combination atovaquone plus proguanil is tolerated well and gives rise to fewer neuropsychiatric side effects than mefloquinine.

Pharm Sel 2001;17:83-87.

Steeds meer Nederlanders kiezen een verre bestemming voor hun vakantie. Een bezoek aan deze gebieden brengt vaak bijzondere gezondheidsrisico's met zich mee. Ruim de helft van deze reizigers gaat onvoldoende beschermd op reis. Vaak omdat zij de gevaren niet kennen of onderschatten, of omdat hun lichaam niet is aangepast aan de andere omstandigheden. Malaria is de meest bekende en misschien wel de meest gevreesde infectieziekte waar de reiziger mee thuis kan komen. In Nederland worden jaarlijks enkele honderden gevallen van malaria gemeld bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg. In de laatste vijf jaar van de vorige eeuw varieerde het aantal meldingen van 312 in 1995 tot 220 in 1997. Het afgelopen jaar is het aantal meldingen fors gestegen tot 691. In de eerste twintig weken van dit jaar is dit aantal weer omhoog gegaan in vergelijking met het jaar 2000 (van 121 naar 155). Malaria lijkt een groot probleem te worden. Ook in Nederland sterven mensen aan malaria.[1] Een nieuw middel ter preventie en behandeling van de tropische malaria is geregistreerd in Nederland en opgenomen in de adviezen van het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR). Het vervangt in sommige gevallen mefloquine bij korte reizen. Het is een combinatiepreparaat met atovaquon en proguanil dat werkzaam is tegen chloroquineresistente vormen van Plasmodium falciparum.

Als profylacticum wordt het dagelijks gedoseerd vanaf één dag voor vertrek tot en met zeven dagen na het verlaten van het malariagebied. Dit doseerschema wijkt af van de andere antimalariamiddelen die tot vier weken na thuiskomst genomen moeten worden. Geen van deze middelen geeft volledige bescherming. Ook het nemen van insectwerende maatregelen is noodzakelijk.

Farmacologie

De parasiet Plasmodium sp. is de veroorzaker van malaria. Bij een steek van een geïnfecteerde vrouwtjesmug worden de sporozoïeten uit de speekselklieren overgedragen aan de mens. Deze kunnen via de bloedbaan de levercellen binnendringen, waar ze zich vermenigvuldigen en levermerozoïeten vormen. De geïnfecteerde levercellen breken open waardoor de merozoïeten in de bloedbaan vrijkomen. Dit leverstadium duurt bij P. falciparum, veroorzaker van de gevaarlijke malaria tropica, zes tot twaalf dagen.

In de bloedbaan dringen de merozoïeten rode bloedcellen binnen. Hier groeien ze uit tot een vorm waarvan de kern in delen uiteenvalt: de schizont. Hierbij komen de bloedmerozoïeten vrij en gaat de rode bloedcel zelf ten gronde. De merozoïeten kunnen op hun beurt opnieuw rode bloedcellen infecteren. Wanneer niet therapeutisch wordt ingegrepen herhaalt deze rijping zich. De koortspieken vallen samen met het uiteenvallen van de rode bloedcellen. De malaria tropica kenmerkt zich door een chaotische koortspatroon, het beeld lijkt op griep uit de tropen.

De geparasiteerde erytrocyten zijn kleverig. Dit kan leiden tot obstructie van kleine bloedvaten en mogelijk tot de vorming van thrombi.[4]

Indicatie

De combinatie atovaquon+proguanil is geïndiceerd voor de behandeling van acute ongecompliceerde Plasmodium falciparum (malaria tropica) bij volwassenen en kinderen vanaf drie jaar.[2] De combinatie is in Nederland ook geregistreerd voor de profylaxe van Plasmodium falciparum malaria voor personen van veertig kilo of zwaarder.[2] Het LCR beveelt atovaquon+ proguanil aan als profylacticum van eerste keus voor kortdurend verblijf in veel gebieden waar resistentie bestaat voor andere anti-malariamiddelen en als eerste keus noodbehandeling.[3]

Werking

Atovaquon en proguanil hebben elk een ander werkingsmechanisme. Beide werken in op de biosynthese van pyrimidines die nodig zijn voor de nucleïnezuurreplicatie. Atovaquon werkt tegen P. falciparum door remming van het mitochondriale elektronentransport en het verstoren van de mitochondriale membraanpotentiaal. Geen ander antimalariamiddel heeft dit werkingsmechanisme. Dit is wellicht een verklaring voor het nog weinig voorkomen van resistentie tegen atovaquon.[2 ;5 ;6]

Proguanil heeft een actieve metaboliet cycloguanil. Cycloguanil remt het enzym dihydrofolaatreductase. Het gevolg is remming van de nucleïnezuurreplicatie. Proguanil zelf versterkt het potentiaalverstorend vermogen van atovaquon. Dit mechanisme zou de waargenomen synergie in vitro kunnen verklaren van de combinatie atovaquon met proguanil.[2 ;5 ;6]

Beide middelen werken bloedschizonticide. Ook zijn ze werkzaam tegen het leverstadium van de P. falciparum. Omdat de combinatie al in het leverstadium werkt is het niet nodig om de combinatie voor profylaxe langer dan zeven dagen na het verlaten van het risicogebied, te gebruiken. Andere middelen voor malariaprofylaxe werken alleen op het bloedstadium en moeten daarom langer gebruikt worden na het verlaten van het malariagebied.[2]

Microbiologie

Atovaquon vertoont -nog- geen kruisresistentie met andere huidige anti-malariamiddelen.[2]

Kinetiek

Patiënten wordt geadviseerd atovaquon+proguanil met voedsel of een zuiveldrank in te nemen. Dit omdat atovaquon een sterk lipofiele verbinding is met een geringe wateroplosbaarheid. De biologische beschikbaarheid is gering en variabel. De mate en de snelheid van absorptie van atovaquon neemt toe als het wordt ingenomen met voedsel dat vet bevat. Dit vergroot de biologische beschikbaarheid met een factor 2 tot 3.[2 ;5]

Atovaquon is sterk eiwitgebonden (> 99%), maar verdringt andere sterk eiwitgebonden geneesmiddelen in vitro niet. Daarom worden er geen geneesmiddelinteracties verwacht ten gevolge van verdringing. Proguanil is 75% eiwitgebonden. In humaan plasma werd de binding van atovaquon en proguanil niet beïnvloed door elkaars aanwezigheid.[2 ;5]

Atovaquon wordt niet gemetaboliseerd en vooral onveranderd uitgescheiden in de faeces. De excretie via de urine is verwaarloosbaar. Proguanil wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd, voornamelijk door CYP 2C19. Ongeveer 50% wordt uitgescheiden met de urine, waarvan 30% als de actieve metaboliet cycloguanil.[2 ;5]

De eliminatiehalfwaardetijd van atovaquon is ongeveer twee tot drie dagen bij volwassenen en één tot twee dagen bij kinderen. De eliminatiehalfwaardetijden van zowel proguanil als cycloguanil zijn ongeveer twaalf tot vijftien uur voor volwassenen en kinderen.[2 ;5]

Bij patiënten met een milde tot matig verminderde nierfunctie worden vergelijkbare waarden gevonden voor de klaring als patiënten met een normale nierfunctie. Een dosisaanpassing is niet nodig. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dienen atovaquon+proguanil niet te gebruiken.[2 ;5]

Patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen atovaquon+proguanil gebruiken zonder dosisaanpassing.[2 ;5]

Vergelijking met andere malariaprofylaxetherapieën

Er zijn twee grootschalige onderzoeken bekend waarin atovaquon+proguanil als profylaxe dubbelblind vergeleken werd met andere antimalariamiddelen. Het middel werd vergeleken met mefloquine en tevens met chloroquine gecombineerd met proguanil. In beide onderzoeken werd de verschillende malariaprofylaxe blind gegeven aan gerandomiseerde groepen reizigers. In beide onderzoeken werd gekeken naar de effectiviteit van de profylaxe, de veiligheid en de bijwerkingen. Niet-immune reizigers voor malaria participeerden in de onderzoeken.[7 ;8 ;9 ;10]

Aan het vergelijkende onderzoek met mefloquine deden 1013 reizigers vanaf drie jaar oud mee. Zij reisden maximaal 28 dagen naar een endemisch gebied in Afrika of in Zuid-Amerika. 493 reizigers kregen atovaquon+proguanil en 483 reizigers kregen mefloquine. Zeven dagen en zestig dagen na terugkeer werden de reizigers gebeld. Ze werden ondervraagd over specifieke symptomen, bijwerkingen en malaria.[9 ;10]

In de groep atovaquon+proguanilgebruikers meldde 71% een bijwerking. In de mefloquinegroep 67%. De meeste klachten waren niet gerelateerd aan het studiemiddel. 42% van de klachten waren gerelateerd aan mefloquine en 30% aan de atovaquon+proguanil. Reizigers die atovaquon+proguanil kregen meldden minder neuropsychiatrische bijwerkingen dan de reizigers die mefloquine kregen. (14% versus 29%). Bij geen enkele reiziger werd malaria gediagnostiseerd. De effectiviteit was daarom in beide groepen 100%.[9 ;10]

De therapietrouw was in de atovaquon+proguanilgroep hoger dan in de mefloquinegroep. In de atovaquon+proguanilgroep maakte 88% na thuiskomst de kuur geheel af. In de mefloquinegroep was dit 70%.[9 ;10]

Het andere vergelijkend onderzoek is gedaan naar atovaquon+proguanil en chloroquine met proguanil. 511 reizigers kregen atovaquon+proguanil en een even grote groep reizigers kreeg chloroquine en proguanil. De reizigers waren allen veertien jaar of ouder en boven de vijftig kilo. De studie-opzet is vergelijkbaar met de mefloquine- studie.[7 ;8 ;9 ;10]

61% van de reizigers die atovaquon+proguanil kregen, meldde bijwerkingen tegen 64% in de chloroquine met proguanilgroep. Ook hier waren niet alle gemelde bijwerkingen in verband gebracht met de studiemedicatie. Er werd een significant verschil waargenomen tussen het aantal gastroïntestinale klachten in de beide groepen. In de atovaquon+proguanilgroep had 12% last van gastroïntestinale bijwerkingen terwijl in de chloroquine met proguanilgroep 20% last had van deze medicatie-afhankelijke klachten.[7 ;8 ;9]

Bij drie reizigers die chloroquine met proguanil gebruikten, werd de diagnose P. falciparum malaria vastgesteld. In alle drie de gevallen was er sprake van een chloroquineresistentie. Dit verschil in effectiviteit is erg klein en niet significant.[7 ;8 ;9]

Ook bij deze studie was de therapietrouw in de atovaquon+proguanilgroep groter dan in de chloroquine met proguanilgroep. 93% maakte na aankomst de kuur af versus 80% van de chloroquine met proguanilkuur die werd afgemaakt na thuiskomst.[7 ;8 ;9]

Bijwerkingen

Het middel wordt over het algemeen goed verdragen. Bij doseringen voor profylaxe en behandeling van malaria zijn de bijwerkingen meestal mild en van korte duur. In de studiepopulaties worden veel bijwerkingen gemeld: 60 tot 70% van de reizigers meldde één of meer bijwerkingen.[7 ;8 ;9 ;10] Ruim 10% staakte de profylactische therapie vanwege de bijwerkingen.[7]

Ten opzichte van mefloquine komen neuropsychiatrische bijwerkingen (convulsies, acute psychose en dergelijke) minder vaak voor. Ten opzichte van de combinatie chloroquine met proguanil komen gastroïntestinale klachten minder vaak voor.[7 ;8 ;9 ;10]

De meest gemelde bijwerkingen bij profylactische dosering zijn hoofdpijn, buikpijn, diarree en aften. In hogere dosering worden gemeld: anorexie, misselijkheid, braken en hoesten. Zeldzame bijwerkingen die de fabrikant vermeldt zijn anemie, neutropenie, pancytopenie in patiënten met ernstige verminderde nierfunctie, hyponatriemie, verhoogde leverenzymspiegels (reversibel), verhoogde amylasespiegels, slapeloosheid, koorts, angio-oedeem, huiduitslag (netelroos) en haaruitval.[2]

Interacties

Het behandelen van atovaquon+proguanil met rifampicine of rifambutine wordt afgeraden. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine of rifabutine zullen de plasmaspiegels van atovaquon met ongeveer 50% respectievelijk 34% dalen. Gelijktijdige behandeling met metoclopramide en tetracycline geeft ook een significante afname in de plasmaconcentratie van atovaquon. Therapeutisch falen kan een gevolg zijn.[2 ;5]

Er zijn geen relevante interacties bekend van proguanil met andere stoffen.[2 ;5]

Contra-indicaties

- overgevoeligheid voor atovaquon, proguanilhydrochloride of één van de andere bestanddelen van Malarone^®

- zwangerschap en lactatie

- ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30ml/min) is een contra-indicatie voor toepassing als profylaxe

- diarree in verband met slechte absorptie.[2 ;5]

Zwangerschap en lactatie

Vrouwen die zwanger zijn of een zwangerschapswens hebben en die naar gevaarlijke malariagebieden reizen, moet dringend geadviseerd worden om niet naar deze gebieden te reizen. Zwangere vrouwen hebben een verhoogde kans om geïnfecteerd te raken. Malaria tijdens de zwangerschap vormt een bedreiging voor moeder en kind.[11]

Over gebruik van atovaquon tijdens de zwangerschap is onvoldoende bekend. Het is niet bekend of atovaquon overgaat in de moedermelk. Proguanil kan wel tijdens de zwangerschap en bij lactatie gebruikt worden. De combinatie van beide middelen wordt echter afgeraden.[2 ;11]

Preparaat, dosering en prijs

Malarone^® is een product van GlaxoSmithKline. Malarone^® bevat 250 mg atovaquon en 100 mg proguanilhydrochloride. Een verpakking bevat twaalf tabletten in doordrukstrip. Het zijn filmomhulde, biconvexe, roze tabletten.[2] ^® f 100,37 (zestien tabletten).
Lariam^® (mefloquine) kost de reiziger die één week op vakantie gaat f 63,77.
Malarone^® wordt alleen vergoed voor de behandeling van malaria.

Voor een reiziger die één week met vakantie gaat zijn de kosten van de Malarone

KNMP taxe juli 2001

Profylaxe

Start: één tot twee dagen voor het bereiken van het malariagebied. Eénmaal daags één tablet, met een maximum van 28 dagen verblijf in het malariagebied tot zeven dagen na het verlaten van het malariagebied blijven gebruiken. De fabrikant beveelt Malarone^® niet aan bij personen onder de veertig kilo. Het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering adviseert Malarone^® wel voor kinderen vanaf acht jaar. De FDA heeft een kinderdosering vanaf elf kilo goedgekeurd.[2 ;3 ;6]

Behandeling

Volwassenen: gedurende drie opeenvolgende dagen éénmaal daags vier Malarone^®-tabletten.

Kinderen:

Voorlichting aan de patiënt

- Voor malariaprofylaxe geldt: start met de kuur één dag voor vertrek naar het malariagebied.

- Elke dag één tablet innemen op hetzelfde tijdstip met voedsel met vet (de hoofdmaaltijd) of een zuiveldrank.

- Ga door met slikken van de tabletten tot en met zeven dagen na vertrek uit het malariagebied.

Indien de patiënt geen voedsel kan verdragen moet de Malarone^® wel toegediend worden. Bij braken binnen een uur na inname van de tabletten deze opnieuw innemen. Bij diarree moet het normale doseerschema gevolgd worden.[2]

Conclusie

Atovaquon+proguanil is een effectieve combinatie bij de behandeling en de profylaxe van P. falciparum malaria. Het middel wordt goed verdragen. Het kan even effectief zijn als mefloquine voor de profylaxe van chloroquineresistente P. falciparum malaria. Een nadeel van atovaquon+proguanil is dat het dagelijks genomen moet worden in vergelijking met een wekelijkse dosering van mefloquine. Een voordeel van atovaquon+proguanil is dat het slechts tot zeven dagen na thuiskomst gebruikt hoeft te worden. De mogelijke winst van dit middel is dan ook gelegen in de grotere therapietrouw na het verlaten van het endemische gebied. Tevens kan het middel een uitkomst bieden voor reizigers die mefloquine niet kunnen verdragen.

Het Landelijke Coördinatiecentrum Reizigersadvisering heeft atovaquon+proguanil opgenomen in de adviezen. Het is belangrijk om deze te gebruiken bij de advisering aan reizigers.

Literatuur

1 ;Inspectie Gezondheidszorg. Infectieziekten Bulletins 1994 - 2001.

2 ;Deel IB1 Malarone^®, GlaxoSmithKline, april 2001.

3 ;Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering. Atovaquon en Proguanil (AP, Malarone^®). Malariaprofylaxebulletin 2001; februari: 513-514.

4 ;Primmed. Reizen en Gezondheid. Basiscursus 2000.

5 ;Informatorium Medicamentorum 2001;263.

6 ;Abramowicz M. Atovaquon/proguanil (Malarone^®) for malaria. The Medical Letter 2000; 42: 109-111.

7 ;Høgh B. Atovaquone-proguanil versus chloroquine-proguanil for malaria prophylaxis in non-immune travellers: a randomised, double-blind study. The Lancet 2000;356:1888-94.

8 ;Høgh B. Malarone^® versus chloroquine and proguanil for malaria prophylaxis in non-immune travellers. Poster Oxford 2000: New challenges in tropical medicine and parasitology. Oxford United Kingdom September 18-22, 2000.

9 ;Overbosch D. Atovaquon/proguanil versus mefloquine (MFQ) or chloroquine/proguanil C/P in randomised, double-blind clinical trial of malaria prophylaxis in non-immune travelers. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 17-20, 2000, Toronto, Ontario, Canada. Abstract L-8.

10 ;Overbosch D. Malarone^® versus mefloquine for malaria prophylaxis in non-immune travelers. Poster Oxford 2000: New challenges in tropical medicine and parasitology. Oxford United Kingdom September 18-22, 2000.

11 ;Wetsteyn JCFM. Malaria en zwangerschap. Infectieziekten Bulletin IGZ 1997;11:235-42.