Linezolide en quinupristine/dalfopristine

de eeuwige reserve?

L.M.L. Stolk en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Het combinatiepreparaat quinupristine/dalfopristine en linezolide zijn twee nieuwe geneesmiddelen met vergelijkbare effectiviteit bij infecties met resistente grampositieve coccen. Linezolide behoort tot een geheel nieuwe klasse van antibiotica, de oxazolidinonen. Quinupristine/dalfopristine is een afgeleide van al bestaande en onder andere tot voor kort in de veehouderij gebruikte antibiotica, de streptograminen. Linezolide heeft een aantal voordelen boven quinupristine/dalfopristine: het kan zowel parenteraal als per os met 100% biologische beschikbaarheid worden toegediend, het heeft geen interacties met CYP3A4, is niet irriterend bij infusie, werkzaam tegen E faecalis en er is minder kans op resistentie. De plaats voor deze middelen is in Nederland - met weinig resistentie - uiterst beperkt. Quinupristine/dalfopristine en linezolide zijn reserve-antibiotica, die alleen gebruikt mogen worden in de kliniek op geleide van kweek, wanneer er geen enkel alternatief meer is.

 

Abstract
The combined preparation quinupristin/dalfopristin and linezolid are two new drugs with equal efficacy against infections with resistant Gram-positive cocci. Linezolid is a member of a new class of antibiotics, the oxazolidinones. Quinupristin/dalfopristin is a derivative of a class of antibiotics often used in animal husbandry, the streptogramins. Linezolid has a number of advantages to quinupristin/dalfopristin: it can be administered either orally or parenterally with 100% bioavailability, it does not interact with CYP3A4, it is not irritant when given by infusion, it is effective against E. faecalis infections, and there is less likelihood of resistance. The use of these antibiotics is limited in the Netherlands, because resistance is not a problem. Quinupristin/dalfopristin and linezolid should be kept in reserve for use on the basis of culture results when other alternatives are not available.

 

 

 

 

Pharm Sel 2001;17:77-80.

Inleiding

Antibacteriële resistentie neemt sterk toe met name bij grampostieve micro-organismen, die nosocomiale en community acquired infecties veroorzaken.[1] Vooral zorgelijk is de toename van vancomycineresistente enterococcen (VRE) vanwege het ontbreken van therapeutische alternatieven. Daarnaast is er een toename van methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) en coagulase-negatieve stapfylococcen, waarvoor farmacotherapie beperkt is tot vancomycine. In Japan en de Verenigde Staten is verminderde gevoeligheid voor vancomycine van bepaalde MRSA-stammen gerapporteerd (glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus, GISA). Onnodig en onoordeelkundig gebruik van antibiotica is een belangrijke oorzaak van resistentie-ontwikkeling bijvoorbeeld door gebruik als antimicrobiële groeibevorderaar in de veehouderij.[2]

Nieuwe middelen worden momenteel onderzocht voor multiresistente grampositieve infecties zoals quinupristine/dalfopristin en linezolide. Quinupristine/dalfopristine (Synercid^®) is het eerste streptogramine antibioticum voor parenterale toediening en is onlangs in Nederland geregistreerd. Streptograminen, zoals pristinamycine en virginiamycine, worden aljaren in Frankrijk toegepast bij stafylococcen-infecties en als antimicrobiële groeibevorderaar in de veehouderij (virginiamycine). Deze laatste toepassing van streptograminen is sinds 1998 verboden. Vanwege de slechte wateroplosbaarheid bleef de toepassing tot nu toe beperkt tot lokale toediening. In het combinatiepreparaat Synercid^® zijn twee semi-synthetische derivaten van pristinamycine in een verhouding van 30:70 aanwezig: quinupristine (een groep A-streptogramine) en dalfopristine (een groep B-streptogramine). Linezolid behoort tot een geheel nieuwe klasse van antibiotica met een uniek werkingsmechanisme: de oxazolidinonen en kan zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Linezolide is momenteel geregistreerd in de Verenigde Staten en Engeland, de Europese registratieprocedure is in gang. In dit artikel worden de eigenschappen en de voor- en nadelen van deze twee middelen besproken.

Farmacologie

Dynamiek
Quinupristine en dalfopristine binden aan bepaalde bindingsplaatsen op de 50S-subunit van het bacteriële ribosoom, waardoor de eiwitsynthese wordt geremd. De streptogramine-A-verbinding quinupristine veroorzaakt een verandering in de conformatie van het ribosoom, waardoor de affiniteit van dalfoprisitne, het B-streptogramine, voor binding aan het ribosoom wordt verhoogd. Dit zou de synergistische werking verklaren. Linezolide werkt eveneens door remming van de ribosomale eiwitsynthese door binding aan de 70S-subunit. De exacte aangrijpingspunten zijn nog niet geheel opgehelderd.

Kinetiek
Quinupristine/dalfopristine. De plasmaspiegels na een 7,5 mg/kg infuus waren ongeveer 3 mg/l voor quinupristine en 8 mg/l voor dalfopristine. Het verdelingsvolume van quinupristine en dalfopristine is gelijk, 1,0 l/kg, de halfwaardetijden zijn kort, respectievelijk 0,9 uur en 0,75 uur en de eiwitbinding 55-78% en 11-26%. Eliminatie vindt plaats door metabolisme tot drie mogelijk werkzame metabolieten (twee afkomstig van quinupristine en één afkomstig van dalfopristine) en uitscheiding via gal en faeces (75-77% van de dosis). De combinatie is remmer van CYP3A4, hoewel omzetting niet plaatsvindt via dit enzym.[3] Er zijn onvoldoende gegevens of de dosering bij nierinsufficientie of leverinsufficientie moet worden aangepast. De halfwaardetijd is onveranderd, maar de AUC van moederstof en metabolieten neemt toe. Er is geen verandering van de kinetiek bij ouderen; bij kinderen is deze niet onderzocht.[3] Linezolide wordt na toediening per os snel (T_max = 1 tot 2 uur) geabsorbeerd en de biologische beschikbaarheid is 100%. Een vetrijke maaltijd verlengt T_max en verlaagt C_max, maar de AUC blijft onveranderd. Het verdelingsvolume is 40-50 liter, eiwitbinding 31% en de halfwaardetijd 4,5-5,5 uur. Gemiddelde steady state minimum- en maximumconcentraties na 600 mg per os tweemaal daags waren respectievelijk 6,2 en 21,2 mg/l. Linezolide wordt voor 65% gemetaboliseerd tot twee inactieve carboxylverbindingen en er zijn geen CYP450-enzymen bij betrokken. 30% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Bij milde tot matig verminderde nier- of leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Oudere leeftijd heeft geen invloed op de kinetische parameters. Bij pediatrische patiënten was de klaring versneld en de halfwaardetijd verkort in vergelijking met volwassenen.[4]

Antimicrobieel spectrum
Quinupristine/dalfopristine is werkzaam tegen een aantal klinisch belangrijke grampositieve micro-organismen: bacteriostatisch tegen Enterococcus faecium (ook vancomycineresistente stammen, VREF), bactericide tegen Staphylococcus aureus en coagulasenegatieve stafylococcen (inclusief methicillineresistente stammen) en Streptococcus pneumoniae. Enterococcus faecalis is echter niet gevoelig.[5] Linezolide is werkzaam tegen deze zelfde micro-organismen inclusief Enterococcus faecalis. Het is bactericide tegen streptococcen en bacteriestatisch tegen stafylococcen en enterococcen. Deze laatste bacterie is verantwoordelijk voor de meeste enterococceninfecties, maar resistentie tegen vancomycine wordt vooral bij Enterococcus faecium gezien.[6 ;7]

Indicaties
Quinupristine/dalfopristine is geregistreerd voor de volgende grampositieve infecties, als bekend is dat zij worden veroorzaakt door gevoelige grampositieve organismen en als intraveneuze therapie in aanmerking komt: nosocomiale pneumonie, infecties van de huid en weke delen, klinisch significante infecties veroorzaakt door vancomycineresistente Enterococcus faecium.[3] Linezolide (Europese registratie nog in gang). De FDA heeft linezolide geregistreerd voor de behandeling van nosocomiale pneumonie door S pneumoniae (alleen penicillinegevoelige stammen) of S aureus (methicillinegevoelige en resistente stammen), community acquired pneumonia door penicillinegevoelige S pneumoniae of methicillinegevoelige S aureus, huidinfecties inclusief die met MRSA en infecties door vancomycineresistente E faecium.[4]

Klinisch onderzoek

Veel onderzoeken zijn alleen als abstract gepubliceerd en niet als artikel. Er zijn geen vergelijkende studies met de twee antibiotica. Linezolide. In een ongeblindeerd, gerandomiseerd multicenter onderzoek met 460 patienten is de effectiviteit onderzocht van linezolide in vergelijking met vancomycine bij multiresistente stafylococceninfecties. Er werd vergelijkbaar klinisch succes bereikt bij evalueerbare patiënten: 94,2 en 87,3%.[7] Na zeven dagen werd een significant hoger aantal linezolidepatiënten ontslagen uit het ziekenhuis.[8]

De effectiviteit bij vancomycineresistente enterococcen is in een gerandomiseerde dubbelblinde multicenter studie bij 125 patiënten onderzocht. Er werden twee doses linezolide (600 of 200 mg tweemaal per dag) per os of parentaal vergeleken. Klinisch succes werd gevonden bij respectievelijk 81,3 en 78,4%.[7] Linezolide (600 mg tweemaal daags) is in een andere multicenter trial vergeleken met vancomycine bij 401 patiënten met nosocomiale pneumonie. Klinisch en microbiologisch succes was vergelijkbaar: 64 versus 68% en 67 versus 71%.[9] Quinupristin/dalfopristin. In een multicenter gerandomiseerde open label trial met 290 patiënten werd quinupristine/dalfopristine iedere acht uur vergeleken met vancomycine bij patiënten met nosocomiale pneumonie. Klinisch succes was vergelijkbaar: 56,3 en 58,3%.[10] Het succespercentage was 71,1% in een multicenter emergency use-programma, waarin negentig patiënten met MRSA werden behandeld met quinupristine/dalfopristine.[11] In twee open gecombineerde trials (250 en 146 patiënten) werd respectievelijk 55 en 60% (bij 70% van de evalueerbare patiënten) klinisch en bacteriologisch succes gezien bij behandeling van vancomycineresistente Entrococcus faecium.[12] In twee open gerandomiseerde studies met quinupristine/dalfopristine bij gecompliceerde huid- en weke delen-infecties bij 893 patiënten was het klinisch succespercentage vergelijkbaar: 68 versus 70%, met vancomyine, cefazoline en oxacilline.[13]

Bijwerkingen

Quinupristine/dalfopristine. De percentages bijwerkingen zijn achtereenvolgens opgesplitst in welke bij klinisch vergelijkende studies zijn gevonden en die vanuit het programma voor emergency use zijn gemeld. Bijwerkingen gerelateerd aan de toediening: ontsteking (42; 6%), pijn (40; 15%), oedeem (17%), reacties op de injectieplaats (13; 11%) en tromboflebitis (2%). Niet-veneuze bijwerkingen: atralgie (0,-1; 9%), myalgie (0,1-1; 7%), misselijkheid (4; 4%), diarree (0,1-1; 3%), huiduitslag (2; 2%), jeuk (1; 0,1-1%).

Linezolide. Gastro-intestinale en geassocieerde bijwerkingen: diarree (8%), misselijkheid (6%), braken (4%) en constipatie (2%). Verder hoofdpijn (6%), slapelooshied (2%), uitslag (2%) en duizeligheid (2%). Trombocytopenie (2%), leukopenie en verhoging leverenzymen zijn gemeld.

Interacties

Quinupristine/dalfopristine. In vitro uitgevoerde geneesmiddelinteractiestudies hebben aangetoond dat het cytochroom P4503A4 significant geremd wordt door quinupristine/dalfopristine en dat het metabolisme van ciclosporine, midazolam, nifedipine en terfenadine wordt geremd. In studies zijn stijging van de spiegels van ciclosporine, tacrolimus, nifedipine en midazolam bij gelijktijdige toediening gemeld. Linezolide. Linezolide heeft geen interactie met P450. Linezolide is een zwakke reversibele niet-selectieve remmer van monoamineoxydase (MAO), waardoor potentieel interacties met sympaticomimetica en serotonerge middelen mogelijk zijn. Interacties met tyramine zijn beschreven.[4] In een recent onderzoek echter bleek de MAO-remmende werking vergelijkbaar met het al jaren zonder voedselrestricties toegepaste moclobemide. Conclusie was dat voedselrestrictie voor linezolide niet nodig is.[14]

Contra-indicaties

Quinupristine/dalfopristine. Overgevoeligheid en ernstige leverinsufficientie zijn contra-indicaties. Het gelijktijdig toedienen met ergotaminederivaten, met geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en die het QTc-interval kunnen verlengen, moet worden vermeden. Het via andere wijze van toedienen dan via een langzaam infuus is gecontraïndiceerd. Linezolide. Overgevoeligheid is een contra-indicatie. Bloedbeeld moet worden gemeten bij patiënten met preëxisterende trombocytopenie, verhoogde bloedingsneiging, co-medicatie die de bloedplaatjes reduceert en bij een langere therapieduur dan twee weken.

 

Zwangerschap en lactatie

De veiligheid van quinupristine/dalfopristin en van linezolide bij zwangeren is niet vastgesteld. Synercid^® of linezolide mogen alleen worden voorgeschreven, indien de arts vindt dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de nadelen. Zowel Synercid^® als linezolide gaan over in de moedermelk bij ratten. Bij de mens is dit niet bekend. Daarom wordt geadviseerd bij de behandeling de borstvoeding te staken.[3 ;4]

Handelspreparaten, dosering en prijs

Quinupristine/dalfopristine is geregistreerd onder de naam Synercid^®. De registratiehouder is Aventis Pharma. Synercid^® is verkrijgbaar als poeder voor injectie. Elke injectieflacon bevat 150 mg quinupristine en 350 mg dalfopristine als mesilaatzouten. Opslag bij 2-8 ºC. De prijs per dag is ongeveer vierhonderd gulden (exclusief btw; taxe juni 2001). Hiervan wordt f 372,72 vergoed. Synercid moet via een centrale veneuze katheter in een 5% glucose-oplossing worden toegediend in zestig minuten. Synercid^® is onverenigbaar met zoutoplossingen. Toediening via een perifeer infuus wordt in verband gebracht met lokale bijwerkingen zoals tromboflebitis. In geval van nood kan de eerste dosis Synercid^® door middel van een perifeer infuus worden toegediend.[3] De aanbevolen dosering is 7,5 mg/kg iedere acht uur gedurende zeven dagen bij huidinfecties en tien dagen bij pneumonie en VREF (afhankelijk infectieplaats).

Linezolide wordt in de handel gebracht door Pharmacia & Upjohn. De Europese registratieprocedure is momenteel in gang. Sinds april 2000 is linezolide in de Verenigde Staten geregistreerd onder de naam Zyvox^®. Linezolid is verkrijbaar als 600 mg-tabletten, een orale suspensie van 100 mg/5 ml en infuuszakken voor direct gebruik van 200 of 600 mg.

Voorlichting aan de patiënt

Quinupristine/dalfopristine. Volgens de bijsluiter moet bij Synercid^®-gebruik gewaarschuwd worden voor duizeligheid of hoofdpijn en wanneer deze verschijnselen optreden, is het advies: geen auto besturen of machines bedienen. Dit laatste lijkt bij ernstig zieke patiënten, niet waarschijnlijk! Linezolide. In de (Amerikaanse) bijsluiter wordt de patiënt geadviseerd grote hoeveelheden tyraminerijk voedsel te vermijden (> 100 mg/maaltijd, bijvoorbeeld oude kaas, zuurkool en sojasaus).

Conclusie

In vergelijking met quinupristine/dalfopristine heeft linezolide een aantal voordelen. Linezolide is werkzaam tegen Enterococcus faecalis, het heeft geen interacties via CYP3A4, het kan zowel parenteraal als per os met 100% biologische beschikbaarheid worden toegediend, het is minder irriterend bij infusie en kan via perifeer infuus inlopen. De kans op (kruis-) resistentie lijkt bij quinupristine/dalfopristine groter in verband met het jarenlang gebruik van het verwante virginiamycine in de veehouderij. Nadelen van linezolide zijn de mogelijke trombocytopenie en potentieel tyraminesyndroom. Onderzoeken naar deze antibiotica zijn voornamelijk in het buitenland gedaan. In een land met weinig resistentie als Nederland, is de situatie ten aanzien van bacteriële gevoeligheid in verhouding gunstiger en zal er vooralsnog zelden of nooit noodzaak zijn voor deze middelen. Omdat deze antibiotica het laatste redmiddel zijn bij infecties met multiresistente grampositieve coccen, moeten zij uiterst terughoudend worden toegepast: alleen in de kliniek op geleide van kweek en als er geen alternatief meer is, zoals bij resistentie voor alle antibiotica of contra-indicatie voor glycopeptiden.

Literatuur

1 ;Pfaller MA et al. Bacterial pathogens isolated from patients with blood stream infections: frequencies of ocurrence and antimicrobial susceptibility patterns from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1762-1770.

2 ;Van den Boogaard AE, Stobbering EE. Antibiotic usage in animals: impact on bacterial resistance and public health. Drugs 1999;58:589-607.

3 ;Anoniem. Deel 1 B van het registratiedossier van Synercid^®. College ter beoordeling van geneesmiddelen, februari 2001.

4 ;Package insert. Linezolid (Zyvox^®). Kalamazoo, MI: Pharmacia & Upjohn, april 2000.

5 ;Lamb HM et al. Quinupristin/Dalfopristin. Drugs 1999;58:1061-97.

6 ;Bain KT, Wittbrodt ET. Linezolid for the treatment of resistant gram-positve cocci. Ann Pharmacother 2001;35:566-75.

7 ;Perry CM, Jarvis B. Linezolid. Drugs 2001;61:525-551.

8 ;Li ZJ et al. Comparison of length of hospital stay for patients with known or suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus treated with linezolid or vancomycin. Pharmacotherapy 2001;21:263-274.

9 ;Rubinstein E et al. Linezolid versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2000; 32:402-12.

10 ;Fagon J-Y et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia. Prospective randomized comparison of quinupristin/ dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753-762.

11 ;Drew RH et al. Treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections with quinupristin-dalfopristin in patients intolerant of or failing prior therapy. J Antimicrobial Chemother 2000;46:775-784.

12 ;Moellering RC et al. The efficacy and safety of quinupristin/ dalfopristin for the treatment of infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus faecium. J Antimicrob Chemother 1999;44:251-61.

13 ;Nichols RL et al. Treatment of hospitalized patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 1999;44:263-73.

14 ;Antal EJ et al. Linezolid, a novel oxazolidinone antibiotic: assessment of monoamine oxidase inhibition using pressor response to oral tyramine. J Clin Pharmacol 2001;41:552-62.