van bijwerking tot hoofdwerking

M.Y.van Brouwershaven en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Apomorfine (Uprima^®) is een reeds bestaand middel dat als 'nieuw' sublinguaalmiddel op de markt gebracht wordt voor de behandeling van erectiele dysfunctie. Apomorfine werkt centraal en behoeft seksuele prikkeling wil het effectief zijn. Uit studies bleek dat het gebruik van apomorfine bij circa vijftig procent van de mannen een voldoende stevige erectie voor gemeenschap bewerkstelligd tegenover circa 35 procent bij placebogebruik. Wel bestaat er twijfel over de effectiviteit van de geregistreerde sterktes van 2 en 3 mg apomorfine. Deze zouden wel eens onvoldoende kunnen zijn

In tegenstelling tot sildenafil kan apomorfine gegeven worden bij nitraatgebruikers. Het gebruik van apomorfine bij instabiel angina pectoris, recent myocardinfarct en ernstig hartfalen is echter wel gecontraïndiceerd.

Omdat het werkingsmechanisme van apomorfine en sildenafil van elkaar verschilt zou apomorfine geprobeerd kunnen worden bij patiënten die onvoldoende reageren op sildenafil of hiervan ongewenste neveneffecten ondervinden. De verhouding effectiviteit en bijwerkingen bij sublinguaal apomorfine is niet geweldig en het wachten is op vergelijkende studies met sildenafil.

Abstract
Apomorphine (Uprima^®) is an existing drug that has been re-introduced in a "new" sublingual formulation for the treatment of erectile dysfunction. Apomorphine works centrally and to be effective the person needs to feel sexually excited. Studies have shown that 50% of men using apomorphine achieve an erection of sufficient rigidity for intercourse as compared with only 35% of men receiving placebo. However, there is doubt about the effectiveness of the drug in the doses registered (2 and 3 mg apomorphine). These doses may be inadequate because studies have shown that men prefer to use 4 or 6 mg apomorphine. Unlike sildenafil, apomorphine can be used by men who are taking nitrates. Apomorphine is contradicted in the presence of unstable angina pectoris, recent myocardial infarction, and severe heart failure. Because the mechanisms of action of apomorphine and sildenafil are different, apomorphine can be used by patients who have an inadequate response to sildenafil or who experience undesirable side-effects. The relationship between the efficacy and side-effects of sublingual apomorphine is not ideal and comparative studies with sildenafil are awaited.

Pharm Sel 2001;17:122-125.

In mei heeft de EMEA Europese registratie verleend voor het in de handel brengen van sublinguaal apomorfine ter behandeling van erectiele dysfunctie.

Bij de behandeling van de ziekte van Parkinson met dopamine-agonisten, zoals bijvoorbeeld L-DOPA en apomorfine, is waargenomen dat deze middelen een pro-seksueel effect hebben. Door nu gebruik te maken van deze bijwerking is met sublinguaal apomorfine een preparaat beschikbaar gekomen ter behandeling van erectiele dysfunctie.

Erectiele dysfunctie is een veel voorkomende aandoening. Epidemiologische schattingen van het aantal mannen in de Verenigde Staten die hieraan lijden, varieert van tien tot dertig miljoen. Resultaten van de Massachusetts Male Aging Study tonen aan dat 52 procent van de mannen van veertig tot zeventig jaar enige vorm van erectiele dysfunctie heeft. Vijf procent van de veertig-jarigen en 25 procent van de 75-jarigen heeft volledige erectiele dysfunctie.[1]

Een aantal jaren geleden is sildenafil op de markt gebracht voor de behandeling van erectieledysfunctie. Bij het gebruik van sildenafil werd bij circa zeventig procent van de mannen enige verbetering van de erectiele dysfunctie waargenomen tegenover twintig procent bij de placebogebruikers. In de studies met sildenafil werd als belangrijkste effectiviteitsmaat gebruik gemaakt van een gestandaardiseerde vragenlijst met vijftien items, de Erectiele Dysfunctie Index. De meest voorkomende bijwerkingen van sildenafil zijn hoofdpijn (12,8%), blozen (10,4%) en dyspepsie (4,6%).[5] Volgens recente gegevens van de SFK werd in 2000 in Nederland sildenafil 132.000 keer verstrekt via de openbare apotheek. Dit komt neer op een besteding van ruim vijftien miljoen gulden (6,8 miljoen euro).[3]

De normale fysiologie van een erectie begint met het optreden van lustgevoelens bij de man. De erectie begint in het centrale zenuwstelsel bij dopaminerge neuronen en eindigt bij de omzetting van GTP in cGMP, waardoor de arteriële en trabeculaire gladde spieren in de corpus cavernosum (zwellichamen) zich ontspannen en de corpora zich vullen.[4] In deze cascade remt sildenafil het enzym fosfodiësterase-subtype 5. Dit enzym breekt het cGMP af, waardoor de erectie afneemt. Door remming van het enzym blijft de erectie dus langer in stand.[5] Apomorfine daarentegen oefent zijn effect centraal uit op de dopaminerge receptoren in de hypothalamus, aan het begin van deze cascade.[4]

Momenteel zijn er nog een aantal orale andere middelen die ontwikkeld worden voor dezelfde indicatie: nieuwe PDE5-remmers, fentolamine (in plaats van injectie) en endotheelantagonisten, die de contractiekracht van gladde spieren verminderen.[2]

Farmacologie

Dynamiek

Erecties worden meestal opgewekt door sensorische prikkels. De regulatie van de prikkels vindt plaats in het mediaal preoptisch gebied en de paraventriculaire nucleus gelegen in de hypothalamus. De belangrijkste neurotransmitter in deze gebieden is dopamine, werkend op D2-dopaminerge receptoren.

Apomorfine is voornamelijk een D2-selectieve agonist met selectiviteit voor D2-, D3- en D4-receptoren die tien tot honderd keer groter is dan voor D1- en D5-receptoren.[6]

In de paraventriculaire nucleus activeert apomorfine oxytocinerge neuronen via dopaminerge signalering. De afgegeven signalen remmen sympatische activiteit en stimuleren parasympatische activiteit. Het vrijgemaakte acetylcholine stimuleert op zijn beurt het vrijkomen van stikstofmonoxide.[6] Het vrijgekomen stikstofmonoxide stimuleert de omzetting van GTP tot cGMP waardoor de gladde spieren in de corpus cavernosum in de penis ontspannen. Hierdoor kunnen de corpora gevuld worden en is een erectie het resultaat.[4]

In het mediale preoptisch gebied activeert apomorfine indirect cholinerge neuronen via serotoninereceptoren. Daarnaast wordt dopamine in dit gebied vrijgemaakt, nodig voor de coördinatie van seksueel gedrag en voor de mogelijkheid om te kunnen copuleren.[7]

Kinetiek

Na sublinguale toediening wordt apomorfine snel geabsorbeerd met een biologische beschikbaarheid van 17-18%. De maximale plasmaconcentratie wordt bereikt binnen veertig tot zestig minuten. De AUC en C_max nemen proportioneel toe met het verhogen van de dosis.

Apomorfine heeft een halfwaardetijd van ongeveer drie uur: 2,0 uur na een dosis van 2 mg en 2,8 uur na een dosering van 4 mg. Apomorfine wordt voor ongeveer 90% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.

Apomorfine wordt in de lever gemetaboliseerd door conjugatie met glucuronzuur of sulfaat. Apomorfine wordt ook gemetaboliseerd via N-demethylering, wat leidt tot de vorming van norapomorfine, dat vervolgens wordt omgevormd tot glucuronide- en sulfaatconjugaten. De belangrijkste metaboliet na een enkele dosis apomorfine sublinguaal is apomorfinesulfaat. De glucuronides van apomorfine en norapomorfine worden in lagere concentraties aangetroffen in het plasma. Deze conjugaten zijn klinisch niet van belang. Uitscheiding vindt voor 93% plaats via de urine en voor 16% via de feces. Minder dan 2% van de apomorfine wordt onveranderd uitgescheiden.[6]

Klinisch onderzoek

Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd. De kwaliteit van deze studies is matig en ze bieden onvoldoende inzicht in de studieopzet. Tevens zijn niet alle gegevens openbaar. De twee enige dubbelblinde effectiviteitstudies zijn overigens van dezelfde onderzoekers. Vergelijkende studies met sildenafil ontbreken.

De eerste studie uit 1995 is een single-blind dosefinding studie uitgevoerd in de kliniek. De sublinguale tabletten bevatten 3,4 of 5 mg apomorfine. Twaalf patiënten voltooiden de studie. Acht (67%) hiervan hadden een succesvolle erectie. De conclusie van het onderzoek is dat 3 en 4 mg apomorfine effectief is en dat de doseringen goed verdragen worden. ⁸

De twee dubbelblinde effectiviteitsstudies zijn qua opzet/ methodologie en primair eindpunt gelijk. Patiënt en partner vulden onafhankelijk van elkaar een dagboek in, vlak na de geslachtsgemeenschap. Het primaire eindpunt was de aan- of afwezigheid van een erectie die, volgens patiënt en partner, stevig genoeg was voor geslachtsgemeenschap. Belangrijke secundaire eindpunten waren de tijd die nodig was om een erectie te krijgen en de erecties die leidden tot werkelijke gemeenschap.[9 ;10]

De eerste studieis een acht weken durende, gerandomiseerde multicenter, dubbelblinde, klinische studie. De 569 patiënten zijn in vier groepen verdeeld. De eerste groep is een dosis-optimaliserende groep waar begonnen werd met 2 mg en waarbij gedurende vier weken de dosis werd verhoogd of verlaagd afhankelijk van de behoefte. Na vier weken werd de optimale dosis gehandhaafd gedurende vier weken. Naast die groep waren er twee gefixeerde groepen van 5 mg en 6 mg apomorfine en een placebogroep.

In de dosis-optimaliserende groep bleef 7% van de patiënten op 2 mg apomorfine. 15%, 22% en 56% van de patiënten in deze groep vervolgde de therapie met respectievelijk 4, 5 en 6 mg. 47-53% van de patiënten in de medicatiegroepen kreeg een erectie, stevig genoeg voor gemeenschap, tegenover 35% van de placebogebruikers. Dit verschil van 12-18% was significant. 48-53% van de patiënten had een succesvolle gemeenschap tegenover 35% van de placebogebruikers. Dit is een significant verschil van 13-18%. De werking van het tablet begon 23-26 minuten na plaatsing onder de tong. Er was geen significant verschil in libido. In elke medicatiegroep is ongeveer 25% van de patiënten gestopt. In de dosis-optimaliserende groep waren bijwerkingen de voornaamste redenen om te stoppen; bij 42% van de uitvallers. Ook in de 5 mg-groep (28%) en de 6 mg-groep (36%) waren bijwerkingen de voornaamste reden om te stoppen. Opvallend is dat bij de hogere doseringen de bijwerkingen een minder prominente rol speelden dan bij de lagere doseringen. Dit komt misschien, omdat in de loop van het onderzoek de bijwerkingen afnemen. Deze afname is sterker bij de hogere dan bij de lagere doseringen.

Na het begin van de studie werd besloten - naar aanleiding van andere studies - om de data van de 5 en 6 mg niet mee te nemen van de dosis-optimaliserende groep, omdat uit voorgaande studies was gebleken dat 2 tot 4 mg de meest geschikte dosering zou zijn. Echter, uit de patiëntenaantallen in deze studie valt af te leiden dat een groot aantal mannen behoefte had aan de 5 of 6 mg. Het valt dus te verwachten dat dit in de praktijk ook het geval zal zijn.[9]

Het tweede onderzoek is een gerandomiseerde, dubbel-blinde, multicenter, cross-over studie. Het doel van de studie was om de effectiviteit en veiligheid van 3 mg apomorfine te vergelijken met zowel placebo als met 4 mg apomorfine bij mannen met erectiele dysfunctie. De studie omvatte twee gescheiden groepen: één waarbij 3 mg werd vergeleken met placebo en één waarbij 3 mg werd vergeleken met 4 mg. De eerste vier weken van de behandeling werden gevolgd door een 24-96 uur durende wash-out periode, waarna de patiënten wisselden van behandeling voor de volgende vier weken. 163 van de 194 (86%) patiënten uit de eerste groep en 80 van de 102 (78%) patiënten uit de tweede groep hebben beide behandelperioden afgerond en zijn meegenomen in de resultaten. Uit de studie valt niet op te maken hoe er met de uitvallers is omgegaan. In eerste groep lag de baseline gemiddeld op 21,9%, dat wil zeggen dat 21,9% van de pogingen zonder inname van een tablet resulteerden in een erectie, die stevig genoeg was voor gemeenschap. Van deze groep kreeg gemiddeld 46,9% van de patiënten na inname van sublinguaal apomorfine een erectie stevig genoeg voor gemeenschap, tegenover 32,3% bij inname van placebo. Dit verschil van 14,6% was significant. De mate van erectiele dysfunctie wordt onderscheiden in mild (baseline 38%), matig (baseline (23%) en ernstig (baseline 11%). Bij milde erectiele dysfunctie heeft 66% van de apomorfinegebruikers een voldoende stevige erectie voor gemeenschap tegenover 51% bij de placebogebruikers (verschil van 15%). Bij matige erectiele dysfunctie zijn deze percentages 55% respectievelijk 35% en bij de ernstige vorm van erectiele dysfunctie 33% respectievelijk 25%. Dit laatste is een niet significant verschil van 8%. Gemiddeld genomen had 48% van de apomorfinegebruikers succesvolle gemeenschap tegenover 34% van de placebogebruikers. Dit is een significant verschil van 14%. De werking van het tablet begon na ongeveer negentien minuten na plaatsing onder de tong. Er was geen significant verschil in libido. In de tweede groep waren er geen statistisch significante resultaten (p> 0,40). Er waren wel minder bijwerkingen bij 3 mg dan bij 4 mg.[10]

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen bij gebruik van 2 tot 3 mg apomorfine zijn misselijkheid (7%), hoofdpijn (7%) en duizeligheid (4%). Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn gapen, rhinitis, pharyngitis, slaperigheid overdag, infectie, pijn, hoesten, opvliegers, smaakveranderingen en zweten.[6] Bij de start van de behandeling zijn de percentages gemelde bijwerkingen hoog: misselijkheid en hoofdpijn bij respectievelijk 24% en 21% van de patienten met 2 tot 4 mg apomorfine, 34% en 12% bij 5 mg, 44% en 19% bij 6 mg apomorfine. Bij herhaaldelijk gebruik dalen deze percentages met een factor 2 tot 3.[9] Daarnaast zijn er een aantal gevallen (0,1-1%) gemeld van zelf limiterend flauwvallen/syncope ten gevolge van een transiënt vasovagaal syndroom.[6 ;9]

Interacties

Aangezien apomorfine voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd via sulfatering en glucuronidering wordt niet verwacht dat stoffen die de cytochroom P450-isoenzymen remmen of induceren invloed hebben op de farmacokinetiek van apomorfine.[7] Bij gelijktijdig gebruik met nitraten wordt in 10% van de gevallen een significante daling (1-10 mmHg) van de bloeddruk waargenomen. Dit effect treedt met name op bij langwerkende nitraten.[6] Apomorfine dient niet gebruikt te worden in combinatie met andere centraal werkende dopamine-agonisten. Gelijktijdig gebruik met alcohol kan een toeneming veroorzaken van de incidentie en mate van hypotensie bij apomorfinegebruik.[6]

Contra-indicaties

Het gebruik van apomorfine is gecontraïndiceerd in de volgende gevallen. * Bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of een van de hulpstoffen in het tablet.

* Bij patiënten met ernstige instabiele angina, een recent myocard infarct, ernstig hartfalen of hypotensie en andere aandoeningen waarbij seksuele activiteit niet aan te raden is.[6]

Zwangerschap en lactatie

Apomorfine is niet geïndiceerd voor het gebruik door vrouwen.[6]

Prepraat, dosering en prijs

Apomorfine wordt door de firma Abbott bv op de markt gebracht onder de naam Uprima^®. Apomorfine is geregistreerd voor "de behandeling van erectiestoornissen, wat een onvermogen is om een erectie te krijgen en te behouden, voldoende voor seksuele activiteit".

Uprima^® is beschikbaar in twee sterktes: 2 of 3 mg. De 2 mg- en 3 mg-tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen van twee en vier tabletten.Uprima^® wordt niet vergoed volgens het GVS-systeem.

Een tablet dient ongeveer twintig minuten voor de seksuele activiteit te worden ingenomen. De aanbevolen begindosering is 2 mg. Om het gewenste klinische effect te bereiken kan de dosis indien noodzakelijk verhoogd worden gedurende opeenvolgende toedieningen tot 3 mg. Een minimum van acht uur moet verstrijken alvorens een volgende dosering ingenomen mag worden. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is de maximale dosering 2 mg. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is de begindosering 2 mg en elke dosisverhoging moet met zorg worden doorgevoerd.[6]

^® wordt volledig vergoed volgens het GVS

Voorlichting aan de patiënt

* Androskat

Voor gebruik van apomorfine de mond vochtig maken met water. Vervolgens moet het tablet onder de tong worden gelegd en de gelegenheid krijgen om op te lossen. Seksuele stimulatie is noodzakelijk om Uprima^®effectief te laten zijn. Gemiddeld zal de werking ongeveer twintig minuten na plaatsing van het tablet onder de tong beginnen. Als na twintig minuten nog niet alles is opgelost kan dit doorgeslikt worden met water. Een eventuele volgende dosering kan pas na acht uur genomen worden.

Conclusie

Erectiele dysfunctie is een aandoening met een aanzienlijke prevalentie. Gezien de hoge omzet van sildenafil is het een stoornis waarvoor de man bereid is een pil te slikken en deze zelf te betalen.

Apomorfine lijkt een veilig middel. De effectiviteit van vijftig procent bij gebruik van apomorfine ten opzichte van 35 procent bij gebruik van placebo, ter verkrijging van een erectie die stevig genoeg is voor gemeenschap, is niet groot. De vergelijking van de effectiviteit van apomorfine met sildenafil gaat mank omdat in deze studies op verschillende wijze is gescoord. Vanzelfsprekend heeft ook de ernst van de erectiele dysfunctie invloed op het resultaat van de studie. Gezien de verschillende werkingsmechanismen van apomorfine en sildenafil zou het interessant zijn om de effectiviteit van beide middelen te vergelijken bij verschillende oorzaken van erectiele dysfunctie.

Bij apomorfine moet aangetekend worden dat uit een van de studies blijkt dat een aantal mannen, op basis van effectiviteit, behoefte heeft aan 5 of 6 mg apomorfine. Er is echter voor gekozen om de 2 en 3 mg te registreren. Een deel van de effectiviteit is dus ingeruild voor minder bijwerkingen. In dezelfde studie wordt overigens gemeld dat de incidentie van bijwerkingen bij herhaaldelijk gebruik zou afnemen. In de registratietekst wordt dit niet vermeld. Het zal in de praktijk moeten blijken of 2 tot 3 mg apomorfine voldoende effectief is.

In tegenstelling tot sildenafil kan apomorfine gegeven worden bij nitraatgebruikers. Het gebruik van apomorfine bij instabiel angina pectoris, recent myocardinfarct en ernstig hartfalen is echter wel gecontraïndiceerd.

Omdat het werkingsmechanisme van apomorfine en sildenafil van elkaar verschilt zou apomorfine geprobeerd kunnen worden bij patienten die onvoldoende reageren op sildenafil of hiervan ongewenste neveneffecten ondervinden.

Voor het overige is de verhouding effectiviteit en bijwerkingen bij sublinguaal apomorfine niet geweldig en is het wachten op vergelijkende studies met sildenafil.

Literatuur

1 ;Mulhall JP. Current concepts in erectile dysfunction. Am J Manag Care 2000;6(12 suppl):S 625-631.

2 ;Padma-Nathan H. A new era in the treatment of erectile dysfunction. Am J Cardiol 1999;84:18N-23N.

3 ;Farmacie in cijfers. Vrouwen besteden meer aan zelfzorg. Pharm Weekbl 2001;36:1177.

4 ;Neef C. Apomorfine: alternatief voor sildenafil. Pharm Weekbl 2001;136:1038.

5 ;Lau HS. Sildenafil, what goes up must come down? Pharm Sel 1999;15:37-40.

6 ;Summary of product characteristics Uprima^®, EPAR 28-05-2001, Abbott BV.

7 ;Heaton JPW. Central neuropharmacological agents and mechanisms in erectile dysfunction: the role of dopamine. Neurosci Biobeh Rev 2000;24:561-569.

8 ;Heaton JPW et al. Recovery of erectile function by the oral administration of apomorphine. Urology 1995;45:200-206.

9 ;Dula E et al. Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimazation regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction. Urology 2000;56:130-135.

10 ;Dula E et al. Apomophine Study Group. Eur Urol 2001;39:558-564.