nog geen schokkende verbetering

L.I. van de Ven en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Levetiracetam (Keppra^®) is geregistreerd als toevoeging aan bestaande farmacotherapeutische behandeling van partiële epileptische aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassen patiënten met epilepsie. Het werkingsmechanisme is onbekend. De effectiviteit als adjuvante therapie is aangetoond doch beperkt. Er is geen direct vergelijkend onderzoek verricht met andere anti-epileptica, maar in de behandeling van therapieresistente epilepsie kan aanvalsreductie voor een patiënt een grote winst zijn. Niet alle sterktes worden volledig vergoed.

De belangrijkste bijwerkingen zijn somnolentie en asthenie. Als men het bijwerkingen- en interactieprofiel van andere anti-epileptica in aanmerking neemt, wordt levetiracetam goed verdragen. Het kent bovendien geen interacties. De mogelijke winst als adjuvante therapie is dan ook gelegen in deze eigenschappen.

Abstract

Levetiracetam (Keppra^®) is registered as adjunctive treatment for partial seizures with or without secondary generalization in adult patients with epilepsy. Its mechanism of action is unknown. Its efficacy as adjunctive treatment is modest and there are no comparative studies with other anti-epileptic drugs; however, the ability to reduce the number of seizures could be of great benefit to patients with therapy-resistant epilepsy. Not all dosages are fully reimbursed. The most important side effects are drowsiness and asthenia. In comparison with the side effects and interaction profiles of other anti-epileptic drugs, levetiracetam is well tolerated. The possible benefit of levetiracetam as adjunctive therapy lies in its lack of interaction with other drugs.

Pharm Sel 2001;17:129-132.

De verschijnselen van epilepsie zijn het gevolg van aanvalsgewijze veranderingen in de elektrische activiteit van de hersenen. De incidentie van de verschillende vormen van epilepsie varieert met de leeftijd. Bij kinderen komt - naast epilepsie bij aanlegstoornissen van de hersenen of een beschadiging tijdens zwangerschap of bevalling - voornamelijk idiopatische epilepsie (zonder aanwijsbare oorzaak) voor. Gegeneraliseerde aanvallen komen bij kinderen meer voor dan partiële aanvallen. Bij volwassenen komt vaker epilepsie voor als gevolg van bijvoorbeeld een hersentumor, een ongeval met hersenletsel, herseninfarct of infecties van het centralezenuwstelsel. Dit noemt men secundaire epilepsie. Vanaf 35-jarige leeftijd is de incidentie van secundaire epilepsie bijna gelijk aan idiopatische epilepsie. Vanaf 65 jaar neemt de incidentie van secundaire epilepsie weer toe.[1]

Preventie van de aanvallen vormt het hoofddoel van de behandeling van epilepsie. De aanwezigheid van aanvallen leidt tot belemmeringen in het maatschappelijk functioneren, daarnaast is er een - zij het beperkt - risico van een ongeval. Behandeling is doorgaans pas na een tweede aanval binnen twee jaar geïndiceerd tenzij na de eerste aanval in het elektroëncefalogram (EEG) specifieke afwijkingen worden gezien. De diagnose wordt vooral gesteld op grond van de anamnese, met name van de aanvalsbeschrijvingen en ondersteuning door EEG-bevindingen. Niet alle epileptischeinsulten berusten op epilepsie.Koorts, hypoglykemie of meningitis, maar ook het plotseling staken van anti-epileptica, anxiolytica of alcoholkunnen zogenaamde gelegenheidsinsulten veroorzaken.[2]

De meeste anti-epileptica hebben verscheidene aangrijpingspunten.[3]

Het aanhoudend repetitief ontladen van neuronen kan worden verminderd door blokkade van Na⁺-kanalen, blokkade van glutamaatreceptoren of van voltage-afhankelijke Ca²⁺-kanalen. Middelen die één van deze effecten hebben, zijn werkzaam tegen partiële en gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Voorbeelden hiervan zijn carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoine en lamotrigine. Middelen die de GABA-erge transmissie verhogen, kunnen tegen alle aanvalstypen werkzaam zijn. Voorbeelden van GABA-agonisten zijn diazepam, clonazepam, vigabatrine en tiagabine. Middelen zoals ethosuximide, die het T-type calciumkanaal van thalamocorticale verbindingscellen blokkeren, zijn werkzaam tegen gegeneraliseerde absence-aanvallen. Middelen die zowel de Na⁺-kanalen blokkeren als de GABA-erge transmissie verhogen zijn fenobarbital, gabapentine, topiramaat en valproaat. Het is zeer goed mogelijk dat juist de combinatie van deze mechanismen - in de juiste verhouding - verantwoordelijk is voor het uiteindelijke effect. Sommige patiënten reageren bijvoorbeeld onvoldoende op het ene Na⁺-kanaal blokkerende middel en blijken wel te reageren op het andere. Zo kan het voorkomen dat een patiënt onvoldoende reageert op fenytoïne maar wel effect ondervindt van carbamazepine. De behandeling van epilepsie kent een aspect van trial and error. Bij ongeveer eenderde van de patiënten is een bevredigende aanvalsreductie met monotherapie niet bereikbaar en is combinatietherapie noodzakelijk.

Nieuwe anti-epileptica worden in het algemeen eerst als adjuvante therapie getest bij patiënten die onvoldoende reageren op de bestaande combinaties.

Levetiracetam is geregistreerd als adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten ouder dan zestien jaar met epilepsie. Ook vigabatrine, lamotrigine, topiramaat en gabapentine zijn als adjuvante therapie geregistreerd. Aan deze middelen zijn in Pharma Selecta afzonderlijke nummers gewijd.[4 ;5 ;6 ;7]

Farmacologie

Dynamiek

Het werkzame bestanddeel is de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide, een pyrrolidonderivaat. Het is chemisch niet verwant aan een van de bestaande anti-epileptica. Het werkingsmechanisme is niet bekend. Uit dieronderzoek is gebleken dat levetiracetam - in tegenstelling tot sommige andere anti-epileptica - geen blokkade van de spanningsgevoelige natriumkanalen en geen blokkering van het T-type calciumkanaal veroorzaakt.[8]

Kinetiek

Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid is nagenoeg honderd procent. De C_max wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt. De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet beïnvloed door voedsel. Gezien de lineaire kinetiek is het niet nodig de plasmaspiegel te bepalen, zoals bij fenytoïne of carbamazepine. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt bij volwassenen ongeveer zeven uur en bij ouderen tien tot elf uur vanwege een verminderde nierfunctie. Bij dialysepatiënten bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd tussen de dialyses ongeveer 25 uur en tijdens de dialyse ongeveer drie uur. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedraagt 0,96 ml/min/kg bij niet-dialysepatiënten.Na 24 uur is 93% van de dosis uitgescheiden in de urine, waarvan 66% onveranderd. De primaire metaboliet (24%), wordt gevormd na een enzymatische hydroxylering van de acetamidegroep. Deze is inactief en wordt in de urine uitgescheiden. Daarnaast zijn twee inactieve metabolieten (1,6% en 0,6%) geïdentificeerd. In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en ook de primaire metaboliet geen remming of inductie veroorzaken van de menselijke levercytochroom-P 450-iso-enzymen. Het heeft geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. Ook een interactie van levetiracetam met andere geneesmiddelen is niet aangetoond. Zowel levetiracetam als de metaboliet worden niet of nauwelijks gebonden aan plasma-eiwitten. Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt 0,5 - 0,7L/kg.[9]

Klinisch onderzoek

Er zijn twee onderzoeken gepubliceerd waarin levetiracetam is onderzocht als toevoeging aan een behandeling van partiële epilepsie. Er is één onderzoek waarbij het als monotherapie is onderzocht. De werkzaamheid als toevoeging aan een behandeling of als monotherapie bij partiële epilepsie is niet direct vergeleken met die van andere anti-epileptica. In Nederland is levetiracetam alleen als adjuvante therapie geregistreerd.[9]

De werkzaamheid van levetiracetam is onderzocht in een multicenter, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie gedurende twaalf weken.[10] Er werden 324 patiënten gerandomiseerd en deze ontvingen, naast hun bestaande therapie met één of twee andere anti-epileptica, 500 of 1000 mg levetiracetam tweemaal daags, of placebo. Patiënten hadden voorafgaand aan de studieselectie tenminste vier partiële epileptische aanvallen gedurende elke vierweekse periode van de placebo baseline-periode. Gemiddeld hadden deze patiënten 3,47 aanvallen per week gedurende de baseline-periode. Primair eindpunt in dit onderzoek was het gemiddelde aantal epileptische aanvallen per week tijdens de evaluatieperiode. De absolute afname van deze aanvalsfrequentie was bij placebo 6,1%, bij 1000 mg levetiracetam per dag 17,7% en bij 2000 mg per dag 26,5%. Secundaire parameters waren de 50% responder rate (het percentage patiënten waarbij een aanvalsvermindering 50% wordt bereikt) en het aantal aanvalsvrije patiënten. Levetiracetam bleek ook op deze punten een significante verbetering te geven ten opzichte van placebo. Het percentage patiënten waarbij een aanvalsvermindering van 50% werd bereikt bedroeg 22,8% in de met 1000 mg behandelde groep en 31,6% in de met 2000 mg behandelde groep vergeleken met 10,4% in de placebogroep. Volledig aanvalsvrij werd 2% in de met 1000 mg behandelde groep, 5% in de 2000 mg behandelde groep en 0,9% in de placebogroep.

In de andere multicenter, dubbelblinde placebogecontroleerde studie is levetiracetam gedurende veertien weken als adjuvante therapie

onderzocht bij 294 patiënten.[11] Patiënten werden gerandomiseerd en ontvingen naast hun therapie met één of twee andere anti-epileptica tweemaal daags 500 mg of 1500 mg levetiracetam.

De patiënten hadden de twaalf weken voorafgaand aan de studieselectie tenminste twaalf en minimaal twee partiële epileptische aanvallen per vier weken gedurende de placebo baseline-periode van de studie. Gemiddeld hadden de patiënten 2,13 aanvallen per week. Ook in deze studie was het primaire eindpunt het gemiddelde aantal partiële aanvallen per week gedurende de studieperiode. Het aantal epileptische aanvallen in verhouding tot de placebogroep nam significant af in de met levetiracetam behandelde groepen. Voor de met 1000 mg behandelde groep bedroeg de aanvalsreductie 20,9% en voor de met 3000 mg behandelde groep 27,7% ten opzichte van placebo. Secundaire eindpunten waren de 50% responder rate en het aantal aanvalsvrije patiënten gedurende de studieperiode. Het percentage patiënten waarbij een aanvalsvermindering 50% werd bereikt bedroeg 33% in de met 1000 mg behandelde groep en 39,8% in de met 3000 mg behandelde groep. In de placebogroep was het percentage 10,8%. Volledig aanvalsvrij werden drie patiënten in de met 1000 mg behandelde groep, acht patiënten in de 3000 mg behandelde groep en geen patiënt in de placebogroep.

In een multicenter, dubbelblindgecontroleerde studie is levetiracetam in een dosering van 3000 mg per dag onderzocht als monotherapie gedurende twaalf weken.[12] Patiënten dienden - ondanks therapie met één anti-epilepticum - tenminste twee partiële aanvallen in vier weken gedurende de baseline-periode van de studie te krijgen. Gemiddeld hadden de patiënten 1,70 aanvallen per week.

Bij degenen die naast hun anti-epilepticum goed reageerden (een aanvalsvermindering 50%) op levetiracetam of placebo, werd het aanvankelijk gebruikte anti-epilepticum afgebouwd. Uiteindelijk volbrachten 36 van 181 patiënten de studie met monotherapie levetiracetam en tien van de 105 patiënten met alleen placebo. De afname van het gemiddelde aantal partiële aanvallen in de levetiracetam-monotherapiegroep werd vergeleken met monotherapie met één ander anti-epilepticum wat bij aanvang van de studie werd gebruikt. De afname was 73,8%. Het percentage patiënten waarbij een aanvalsvermindering van meer dan 50% werd bereikt was 59,2%. In de levetiracetamgroep bleef 18,4% aanvalsvrij ten opzichte van 6,1% in de placebogroep.

Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen komen voor bij het gebruik van levetiracetam als adjuvante therapie.Meer dan tien procent van de gebruikers rapporteerden toevallige verwonding, asthenie (krachteloosheid), hoofdpijn en somnolentie (slaperigheid). Verder zijn bij één tot tien procent van de patiënten toename van epileptische aanvallen, buikpijn, diarree, duizeligheid, griepverschijnselen, rhinitis, faryngitis, depressie, infectie en pijn gerapporteerd.

In de eerder genoemde onderzoeken waarbij levetiracetam als adjuvante therapie werd vergeleken, rapporteerde 70-98% van de patiënten tenminste één bijwerking in de levetiracetamgroep tegen 73-88% in de placebogroep. Voor monotherapie rapporteerde 53% in de levetiracetamgroep tenminste één bijwerking tegenover 50% in de placebogroep.[10 ;11 ;12]

Interacties

Levetiracetam ondergaat nauwelijks metabolisme in de lever en is voor minder dan tien procent eiwitgebonden. Het geeft tot op heden nog geen interactie laten zien met andere anti-epileptica zoals fenytoine, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon. Ook de werking van orale anticonceptiva, digoxine en warfarine wordt niet beïnvloed.[9]

Contra-indicaties

Het gebruik is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor levetiracetam of één van de hulpstoffen.[9]

Zwangerschap en lactatie

Bij het afwegen van de voor- en nadelen van staken van een anti-epilepticum bij een zwangerschap wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan voortzetten van de behandeling, al is het percentage kinderen met aangeboren afwijkingen daardoor wel verhoogd.

Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van levetiracetam tijdens de zwangerschap. Het dient daarom niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.

Uit gegevens van dierstudies blijkt dat levetiracetam overgaat in de moedermelk. Aangezien hierover geen gegevens bekend zijn bij mensen wordt aanbevolen geen borstvoeding te geven.[9]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Levetiracetam is op de markt gebracht door UCB Pharma bv onder de naam Keppra^® in tabletten van 250, 500 en 1000 mg. De therapeutische aanvangsdosering voor volwassenen en kinderen ouder van zestien jaar bedraagt tweemaal daags 500 mg en kan zonodig elke twee tot vier weken worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. Bij staken dient geadviseerd te worden geleidelijk af te bouwen, bijvoorbeeld iedere twee weken een verlaging met tweemaal daags 500 mg.

Bij toediening aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij een creatinineklaring van meer dan 80 ml/min is de aanbevolen dosering tweemaal daags 500-1500 mg, tussen 50-79 ml/mintweemaal daags 250-1000 mg, 30-49 ml/min tweemaal daags 250-500 mg en minder dan 30 ml/min 500-1000 mg eenmaal daags. Bij hemodialyse bij aanvang van de therapie een oplaaddosis van 750 mg, vervolgens 500-1000 mg éénmaal daags, na elke dialyse een aanvullende dosis van 250-500 mg. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen. Bij ernstige leverfunctiestoornissen en tevens een creatinineklaring kleiner dan 70 ml/min de dosering halveren.

Prijsvergelijking met overige anti-epileptica die ook als adjuvante therapie zijn geregistreerd.

Voorlichting aan de patiënt

De aanbevolen dosering bedraagt tweemaal daags één tablet met water in te nemen. De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. De patiënt kan gewezen worden op veel voorkomende bijwerkingen zoals slaperigheid en de daaruit volgende invloed op het reactievermogen. Bij het besturen van voertuigen en bedienen van machines moet de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen. Er is geen onderzoek verricht naar het effect van levetiracetam op de rijvaardigheid.[9]

Conclusie

Levetiracetam biedt een interessante nieuwe mogelijkheid als adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten met epilepsie. Het werkingsmechanisme is tot nu toe onbekend en verder onderzoek naar het werkingsmechanisme zou tot nog meer inzicht kunnen leiden.

Uit de studies waarbij levetiracetam als adjuvante therapie is toegepast, is gebleken dat afname van de aanvalsfrequentie beperkt is. Toch kan in de behandeling van therapieresistente epilepsie een dergelijke aanvalsreductie voor een patiënt een grote winst zijn. Op basis van studie met levetiracetam als monotherapie kan worden geconcludeerd dat de resultaten bemoedigend zijn, maar nog niet overtuigend. Het uitvalspercentage binnen deze studie was hoog.

Zoals vaak het geval is bij nieuwe geneesmiddelen, is er nog geen directvergelijkend onderzoek uitgevoerd met andere anti-epileptica. Daardoor kan geen uitspraak worden gedaan over het verschil in effectiviteit met andere anti-epileptica bij partiële epilepsie. De vraag rijst dan ook of levetiracetam zoveel meerwaarde heeft boven de bestaande anti-epileptica, dat dit de hogere prijs en bijbetaling rechtvaardigt.

Levetiracetam wordt in het algemeen goed verdragen. Het kent tot nu toe geen interacties. De mogelijke winst is dan ook gelegen in deze eigenschappen. Het is een geneesmiddel waarvoor specialistische kennis noodzakelijk is.

Geconcludeerd mag worden dat levetiracetam een toegevoegde waarde kan hebben bij de behandeling van partiële epilepsie als adjuvante therapie.

Literatuur

1 ;Temkin NR et al. Antiepileptogenic agents: How close are we? Drugs 2001;61:1045-1055.

2 ;College voor zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2000:136-141.

3 ;Deckers CLP et al. Op zoek naar rationele polytherapie: Welke combinaties van anti-epileptica bieden meer effectiviteit dan andere? Ned Tijd Epileptologie 2001;29:35-51.

4 ;Gerbrands EE. Vigabatrine. Pharm Sel. 1991;7:70-72.

5 ;Kan HJM van. Lamotrigine, grand mal, petit mal, enigirto mal. Pharm Sel 1995;11:85-89.

6 ;Troost SJ, Kan HJM van. Topiramaat, gegeneraliseerd werkingsprofiel. Pharm Sel 2000;16:7-10.

7 ;Troost SJ, Maring JG. Gabapentine, (r)evolutionair bij refractaire epilepsie? Pharm Sel 2000;16:93-96.

8 ;Zona C et al. Levetiracetam does not modulate neuronal voltage-gated Na⁺ and Ca2⁺ currents. Seizure 2001;10:279-286.

9 ;1B-tekst Keppra^® 1000 mg. UCB Pharma bv.

10 ;Shorvon SD et al. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2000;41:1179-1186.

11 ;Cereghino JJ et al. Levetiracetam for partial seizures. Neurology 2000;55:236-242.

12 ;Ben-Menachem E et al. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder selected study evaluating monotherapy. Epilepsia 2000;41:1276-1283.