voor opioïdrotatie een aanvulling

L.G.M. Mulder-Wildemors en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Oxycodon met gereguleerde afgifte (CR) -Oxycontin^®- is een semi-synthetisch opioïd dat is geregistreerd voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker. Oxycodon CR is net zo effectief als morfine CR bij pijn ten gevolge van kanker, maar per dag wordt meer doorbraakpijnmedicatie gebruikt bij oxycodon CR. Het bijwerkingenprofiel van oxycodon CR is mogelijk afwijkend van dat van morfine CR en de kosten zijn beduidend hoger. Met de introductie van oxycodon CR is er geen reden om de huidig toegepaste richtlijnen voor ernstige pijn bij patiënten met kanker te veranderen. Eventueel kan oxycodon CR bij opioïdrotatie worden toegepast.

Abstract

OxyContin^® is the controlled-release (CR) formulation of oxycodone, a semi-synthetic opioid registered for the treatment of severe pain in patients with cancer. Oxycodone CR is as effective as morphine CR against the pain of malignancy, but more daily medication for breakthrough pain is needed with oxycodone. The side effect profile of oxycodone CR could be slightly different from that of morphine CR. Oxycodone CR is more expensive than morphine CR. The introduction of oxycodone CR does not constitute a reason to change existing guidelines for the management of severe pain in patients with cancer. Oxycodone CR may have a place in opioid rotation.

Pharm Sel 2001;17:149-152.

Pijn is een veel voorkomend probleem bij kanker. Tenminste 55-70% van alle patiënten met kanker ervaart pijn en bij 40-70% van deze groep belemmert de pijn het functioneren.[1] Als er bij patiënten met kanker sprake is van matig ernstig tot ernstige pijn ondanks het gebruik van analgetica zoals paracetamol of een NSAID, dan is de volgende stap een opioïd met gereguleerde afgifte. Stap 2 uit de pijnladder van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met zwak werkende opioïden wordt vaak overgeslagen.[2] Naast het opioïd met gereguleerde afgifte wordt een kortwerkend opioïd voorgeschreven om doorbraakpijn te voorkomen of te bestrijden. Bij de behandeling van pijn bij kanker is het noodzakelijk om de patiënt specifiek te vragen naar de ernst van de pijn. Er is een aanzienlijke onderrapportage van pijn door onvoldoende kennis en aandacht van artsen en verpleegkundigen, maar ook vanwege weerstand bij patiënten om pijn te melden.[3] Centraal bij de behandeling van pijn staat de intensiteit van de pijn zoals de patiënt die zelf aangeeft.[2] Aangezien geen enkele methode om pijnintensiteit te meten superieur blijkt te zijn, kan een eenvoudige meetmethode volstaan. Een numerieke pijnintensiteitsschaal waarbij de patiënt een cijfer aan de pijn dient te geven, geeft een valide en betrouwbare beoordeling.[4]

Bij de behandeling van pijn door kanker met opioïden bestaat er een grote interindividuele variatie in effectiviteit en bijwerkingen tussen de verschillende opioïden. Een patiënt die slecht reageert op een opioïd qua pijnstilling of qua bijwerkingenprofiel, blijkt in de praktijk soms beter te reageren op een ander opioïd. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor deze variabiliteit is nog onbekend. Het wijzigen vanhet type opioïd noemt men opioïdrotatie.[5] Dit wordt toegepast als een opioïd teveel bijwerkingen geeft bij onvoldoende pijncontrole, waardoor verlagen van de opioïddosis niet mogelijk is. Door opioïdrotatie toe te passen kan een ander opioïd in een lagere dosering dan de berekende equipotente dosering leiden tot een gunstiger bijwerkingenprofiel met voldoende pijnstilling. Het is echter niet zo dat het ene opioïd steeds een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft dan de andere.[5]

Tot voor kort waren morfine en fentanyl de enige sterk werkende opioïden met gereguleerde afgifte in Nederland voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker. In het afgelopen jaar is oxycodon met gereguleerde afgifte (CR) op de Nederlandse markt geïntroduceerd. Oxycodon is een semi-synthetisch opioïd dat al ruim tachtig jaar bekend is.[6] Oxycodon CR is geregistreerd voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker.

Farmacologie

Dynamiek

Oxycodon is een volledige opioïd-agonist zonder antagonistische eigenschappen, waarvan de farmacologische werking weinig afwijkt van die van morfine. Het grijpt aan op de kappa- (º ), mu- (µ) en delta- (´ )-receptoren in de hersenen en in het ruggemerg. Het therapeutisch effect is hoofdzakelijk analgetisch, anxiolytisch en sedatief.[7] Morfine stimuleert vooral de µ- en de º -receptoren.[8]

Stimulatie van µ-receptoren is verantwoordelijk voor het optreden van analgesie, ademhalingsdepressie, euforie en lichamelijke afhankelijkheid. Stimulatie van º -receptoren geeft analgesie, sedatie en miosis. De ´ -receptoren spelen een rol bij het optreden van stemmingsbelevingen zoals dysforie en afhankelijkheid.[8]

Kinetiek

Na orale inname wordt oxycodon CR in twee fasen afgegeven: een snelle absorptiefase met een halfwaardetijd van ongeveer 37 minuten en een langzame fase met een halfwaardetijd van ongeveer zes uur. Gelijktijdige inname van voedsel vertraagt de absorptie van oxycodon CR, maar niet de mate van absorptie. De maximale concentratie wordt bereikt na ongeveer 2,5 uur. De plasma-eitwitbinding is ongeveer 40% en het distributievolume is circa 175 L. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van vier tot acht uur.

Het grootste deel van de ingenomen dosis wordt omgezet in noroxycodon door CYP3A4 en in oxymorfon door CYP2D6. Verder vindt conjugatie plaats. Noroxycodon-plasmaconcentraties zijn ongeveer gelijk aan die van oxycodon, maar noroxycodon bezit slechts 1% van de analgetische activiteit van oxycodon. Oxymorfon-plasmaconcentraties zijn circa twintig maal lager dan die van oxycodon, maar oxymorfon werkt veertien maal sterker dan oxycodon.

Over de uitscheiding van oxycodon en de bijbehorende metabolieten zijn geen gegevens bekend, behalve dat het door de lever en de nieren wordt geklaard. Bij patiënten met milde tot ernstige nierfunctiestoornissen nemen de piekplasmaconcentratie en de area under the curve van oxycodon na toediening van oxycodon CR significant met circa 60% toe. Bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen nemen de piekplasmaconcentratie, de area under the curve en de eliminatiehalfwaardetijd van oxycodon na toediening van oxycodon CR alledrie toe met respectievelijk ± 50%, ± 100% en ± 2 uur.[7]

Klinisch onderzoek

Er zijn veel studies gepubliceerd over oxycodon in het algemeen, maar er zijn slechts een aantal studies gepubliceerd waarin oxycodon CR wordt vergeleken met morfine CR bij pijn als gevolg van kanker in een gerandomiseerd, dubbelblinde cross-over opzet. Helaas zijn er geen vergelijkbare studies uitgevoerd met fentanyl. In verband met de individuele variabiliteit wat betreft de reactie op opioïden is een cross-over studie de beste studie-opzet, aangezien het de effecten van beide opioïden vergelijkt in dezelfde patiënt.[9] De volgende drie onderzoeken hebben een cross-over opzet en zijn gerandomiseerd en dubbelblind uitgevoerd, maar vermeld dient te worden dat alledrie zijn gesponsord door de fabrikant.

Aan de eerste studie namen 45 patiënten deel met pijn als gevolg van kanker. Deze patiënten werden eerst gerandomiseerd om ofwel oxycodon CR ofwel morfine CR te ontvangen in een open-label titratiefase die maximaal 21 dagen duurde. De startdosis werd gebaseerd op de opioïdtherapie die de laatste drie dagen daarvoor was gebruikt. De dosistitratie ging door totdat men effectieve pijnstilling in combinatie met acceptabele bijwerkingen gedurende 48 uur had bereikt. Hierna werd de patiënt weer gerandomiseerd in een dubbelblinde cross-over opzet met oxycodon CR + placebo of morfine CR + placebo. De dagelijkse doses oxycodon CR en morfine CR werden berekend aan de hand van de dosering die op de laatste dag van de titratiefase was gebruikt. Als ratio werd gehanteerd oxycodon CR : morfine CR is 2 : 3. Daarnaast kreeg men doorbraakmedicatie mee in een dosis van 1/6 tot 1/8 van de totale dosis oxycodon CR of morfine CR. Na drie tot zes dagen bezocht de patiënt een pijnpoli voordat hij/zij haar ochtenddosis opioïd had ingenomen. De patiënten hadden de dag ervoor rond 20 uur de laatste dosis ingenomen en het was niet toegestaan om na middernacht nog doorbraakpijnmedicatie in te nemen. Op de pijnpoli werd een bloedmonster genomen op 0, 1, 3 en 5 uur na inname van het opioïd en werd bij elk bloedmonster de pijnintensiteit bepaald met behulp van een visual analogue scale (VAS: 0 = geen pijn tot 100 = meest erge pijn) en een verbal rating scale (VRS: 0 = geen pijn tot 4 = meest erge pijn). Hierna volgde een gelijke drie tot zesdaagse periode in de cross-over opzet met het andere opioïd + placebo.

Zevenentwintig patiënten konden worden geëvalueerd. De andere patiënten trokken zich terug of werd geëxcludeerd in verband met bijwerkingen, geen therapietrouw en niet voldoende pijnstilling aan het einde van de titratiefase. De dag dat de pijnpoli werd bezocht waren de VAS-scores voor oxycodon CR hoger vergeleken met morfine CR gedurende tijdstip 0 (respectievelijk 26,8 ± 4,4 en 16,8 ± 3,3) en 1 uur (18,7 ± 3,3 en 11,4 ± 3,2), maar dit was niet statistisch significant. Om 3 (15,7 ± 3,2 en 12,6 ± 2,8) en 5 uur (13,0 ± 2,8 en 11,2 ± 3,0) waren de VAS-scores tussen beide opioïden vergelijkbaar.

Als de twee drie- tot zesdaagse periodes van elk opioïd werden gecombineerd gaf oxycodon CR significant hogere VRS-scores, namelijk 0,99 ± 0,12 voor oxycodon CR en 0,77 ± 0,07 voor morfine CR. Maar bij beide waren de VRS-scores laag, namelijk onder of rond 1 (lichte pijn). De gemiddelde dagdosis van oxycodon CR was 148 mg vergeleken met 193 mg morfine CR, wat overeenkomt met een ratio van oxycodon CR : morfine CR van 2 : 3. Tijdens de stabiele fase gaven beide opioïden een adequate pijnstilling alleen was bij oxycodon CR per dag (gemiddeld 1,26 keer ± 0,22) significant vaker doorbraakpijnmedicatie nodig dan bij morfine CR (gemiddeld 0,79 keer ± 0,18).[6]

Tijdens de tweede studie met exact dezelfde opzet als bovenstaande studie werden 45 patiënten met chronische en stabiele pijn als gevolg van kanker geïncludeerd. In totaal konden twintig patiënten uit deze studie worden geëvalueerd. Ook hier vielen vrij veel patiënten af, dit als gevolg van bijwerkingen in de titratiefase, onvoldoende pijnstilling, gebruik van doorbraakpijnmedicatie na middernacht op de dag voordat de bloedmonsters werden genomen en geen therapietrouw. De gemiddelde dagdosering in de stabiele fase was 148 ± 18 mg voor oxycodon CR en 204 ± 24 mg voor morfine CR. Er was op geen enkel moment een correlatie tussen de VAS-scores of de bijwerkingen en de plasma-opioïdconcentraties. De VAS-scores tijdens de laatste dag van elke stabiele fase vertoonde geen significante verschillen tussen de twee opioïden. Helaas waren de VAS-scores voor oxycodon CR en voor morfine CR in deze studie alleen grafisch weergegeven en deze lagen beide tussen de 10 en 20. Van de VRS-scores werd alleen vermeld dat een gemiddelde van vier patiënten een VRS-score aangaf boven 1 (lichte pijn) tijdens de laatste dag van beide behandelingen. Het lijkt erop dat oxycodon CR en morfine CR beide adequate pijnstilling gaven aangezien de meeste patiënten hun pijn als licht tot geen benoemden aan het einde van elke stabiele fase, maar gezien de slechte weergave van de VAS- en VRS-scores zijn hier geen goede conlusies uit te trekken.[10]

In de derde studie werden 32 patiënten met pijn ten gevolge van kanker na een driedaagse periode van stabiele pijnbestrijding met orale opioïden gerandomiseerd naar oxycodon CR + placebo of morfine CR + placebo elke twaalf uur gedurende zeven dagen. Hierna werden ze ook voor zeven dagen overgezet op het andere opioïd en placebo. Als ratio werd gehanteerd oxycodon CR : morfine CR is 2 : 3. Tijdens deze studie waren geblindeerde dosisaanpassingen toegestaan als de patiënt meer dan driemaal per dag doorbraakpijnmedicatie (1/10 van de dagelijkse dosis opioïd) had genomen.

In totaal volbrachten 23 patiënten de studie, terwijl negen patiënten afvielen als gevolg van in het bijzonder bijwerkingen en daarnaast onvoldoende pijnstilling. De gemiddelde dosis oxycodon CR elke twaalf uur was 46,5 ± 57 mg en voor morfine CR elke twaalf uur 72,6 ± 102 mg. De gemiddelde dosisratio was dus 1,5, maar de individuele ratio's vertoonden een grote variatie namelijk van 1,0 tot 2,3. De gemiddelde VAS- en VRS-scores van oxycodon CR (23 ± 21 en 1,2 ± 0,8) en morfine CR (24 ± 20 en 1,3 ± 0,7) verschilden niet significant. Ook waren er geen significante verschillen qua bijwerkingen tussen de twee opioïden. Het gemiddelde aantal doorbraakpijnmedicatie per dag verschilde wel significant. Dit was voor oxycodon CR 2,3 ± 2,3 en voor morfine CR 1,7 ± 2,1. In deze studie bleek oxycodon CR net zo veilig en effectief als morfine CR bij pijn door kanker, maar gebruikte men per dag meer doorbraakpijnmedicatie bij het gebruik van oxycodon CR.[9]

Bijwerkingen

De bijwerkingen van oxycodon zijn karakteristiek voor volledige opioïd-agonisten. Met uitzondering van obstipatie nemen deze na verloop van tijd af. De meest voorkomende bijwerkingen zijn obstipatie, misselijkheid, duizeligheid, braken, hoofdpijn, droge mond, zweten, sufheid en asthenie. Evenals bij andere opioïden kunnen gewenning en afhankelijkheid voorkomen.[7]

Uit twee klinische onderzoeken bleek dat oxycodon CR meer obstipatie en minder nachtmerries en hallucinaties veroorzaakt dan morfine CR, maar de patiëntenaantallen waren te klein om hierover harde uitspraken te kunnen doen.[6 ;11]

Interacties

Net zoals andere opioïden versterkt oxycodon de werking van andere centraal-depressieve stoffen en alcohol. Gelijktijdig gebruik van mono-amino-oxidaseremmers (MAO-remmers) kan leiden tot een ernstige, mogelijk fatale, reactie. In vitro studies tonen aan dat oxycodon wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 en CYP3A4. Er zijn geen in vivo studies bekend waaruit blijkt in hoeverre het metabolisme van oxycodon wordt geremd door CYP2D6- of CYP3A4-remmers. Bij patiënten die CYP2D6- of CYP3A4-remmers gebruiken moet behoudend te werk worden gegaan bij het instellen van de dosis oxycodon.[7]

Contra-indicaties

Oxycodon is gecontraïndiceerd bij patiënten met ademhalingsdepressie, hoofdletsel, paralytische ileus, acute buik, vertraagde maaglediging, ernstige vormen van luchtwegobstructie, ernstige astma bronchiale, hypercapnie, bekende overgevoeligheid voor oxycodon, cyanose, acute leveraandoeningen en ernstige leverfunctiestoornissen. Bij gelijktijdige toediening van MAO-remmers of toediening binnen twee weken nadat gebruik MAO-remmers is gestopt is oxycodon gecontraïndiceerd. Oxycodon wordt niet aanbevolen voor pre-operatief of post-operatief gebruik in de eerste 24 uur.[7]

Voorzichtigheid is geboden bij hypothyroïdie, verhoogde intracraniale druk, hypotensie, hypovolemie, galwegaandoeningen, pancreatitis, ontstekingen aan de darmen, prostaathypertrofie, bijnierschorsinsufficiëntie, acuut alcoholisme, chronische nier- en leveraandoeningen, voor chordotomie, na buikoperaties, bij verzwakte patiënten en bij opioïd-afhankelijke patiënten.[7]

Zwangerschap en lactatie

Het wordt aanbevolen om oxycodon niet te gebruiken tijdens de zwangerschap. Verder kan oxycodon in de moedermelk worden afgescheiden en dit kan leiden tot ademhalingsdepressie bij het pasgeboren kind. Oxycodon mag daarom niet worden gebruikt door moeders die borstvoeding geven.[7] Mocht gebruik van oxycodon CR noodzakelijk zijn dan dient men de borstvoeding te staken.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Oxycodon CR wordt door Mundipharma Pharmaceuticals bv op de markt gebracht onder de merknaam Oxycontin^®. De tabletten met gereguleerde afgifte bevatten oxycodonhydrochloride en zijn verkrijgbaar in de sterktes 10, 20, 40 en 80 mg. Apotheekinkoop, exclusief btw, Z-index november 2001

Voorlichting aan de patiënt

Oxycodon CR dient men met tussenpozen van 12 uur te worden ingenomen. De tabletten moeten heel worden doorgeslikt. Het gebruik van oxycodon CR kan aanleiding geven tot een verminderd reactie- en concentratievermogen.

Conclusie

Patiënten met pijn als gevolg van kanker vormen een gevarieerde groep met zeer wisselende reacties op opioïden. Het hoge aantal patiënten dat uitviel in de klinische onderzoeken geeft aan dat dit een moeilijke groep is om te bestuderen. Ook geeft deze hoge uitval een positieve vertekening van de effectiviteit van beide opioïden. Aangezien de uitval bij beide opioïden bijna gelijk was, is een vergelijking van deze twee opioïden uit deze studies wel mogelijk.

Uit de drie beschreven - door de fabrikant gesponsorde - onderzoeken blijkt dat voor de behandeling van pijn oxycodon CR qua effectiviteit vergelijkbaar is met morfine CR. Wel is uit de onderzoeken gebleken dat men bij de behandeling met oxycodon CR vaker doorbraakpijnmedicatie gebruikte dan bij morfine CR. De gemiddelde dosisratio voor oxycodon CR : morfine CR is 2 : 3.

Het bijwerkingenprofiel van oxycodon CR is mogelijk verschillend van dat van morfine CR. Oxycodon CR zou meer obstipatie en minder nachtmerries en hallucinaties geven dan morfine CR, maar de patiëntenaantallen waren te klein om hier harde uitspraken over te kunnen doen. Oxycodon CR heeft waarschijnlijk interactie met (genees)middelen die CYP2D6 en CYP3A4 beïnvloeden. Verder is het prijsverschil tussen gelijkwaardige doseringen oxycodon CR en morfine CR erg groot.

Met de introductie van oxycodon CR is er geen reden om de huidig toegepaste richtlijnen voor ernstige pijn bij patiënten met kanker te veranderen. Oxycodon CR is een alternatief bij individuele patiënten met ernstige pijn die niet te bestrijden is met morfine CR of fentanyl transdermaal of bij onacceptabele bijwerkingen hiervan. In deze gevallen kan opioïdrotatie worden toegepast.

Literatuur

1 ;Cleeland CS et al. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Eng J Med 1994;330:592-596.

2 ;World Health Organization (WHO), Cancer pain relief. Geneve: WHO; 1986.

3 ;Ward Se et al. Patient-related barriers to management of cancer pain. Pain 1993;52:319-324.

4 ;Wit R et al. Emperical comparison of commonly used meassures to evaluate pain treatment in cancer patients with chronic pain. J Clin Oncol 1999;17:1280-1287.

5 ;Enting RH et al. Behandeling van pijn bij kanker met systemisch toegediende opioïden. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:950-954.

6 ;Heiskanen TE, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997;73:37-45.

7 ;1B tekst Oxycontin^®, Mundipharma Pharmaceuticals BV, augustus 2000.

8 ;1B tekst MS Contin^®, Dagra Pharma BV, augustus 1993.

9 ;Bruera E et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.

10 ;Heiskanen TE et al. Morphine or oxycodone in cancer pain. Acta Oncol. 2000;39:941-947.

11 ;Mucci-LoRusso P et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur of Pain 1998;2:239-249.