stijf met een staafje

B.G.H. van Solkema en J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Alprostadil voor urethraal gebruik (MUSE^®), is een nieuwe toedieningsvorm van een al langer bestaand middel. Het is geregistreerd voor primair organische erectiestoornissen en daarnaast als aanvulling op andere diagnostische tests bij de vaststelling van erectiestoornissen. Het middel is duidelijk effectiever dan placebo. Na urethrale toediening van alprostadil kan de erectie binnen 5-10 minuten verwacht worden. Deze houdt ongeveer 30-60 minuten aan. Urethraal alprostadil is aanmerkelijk minder effectief dan intracaverneuze middelen. Daar tegenover staat dat het uitvalspercentage bij intracaverneus alprostadil hoger is, zodat voor een deel van de patiënten urethraal alprostadil uiteindelijk te verkiezen is boven intracaverneus alprostadil. Urethraal alprostadil veroorzaakt minder urogenitale pijn en heeft een groter toediengemak. Er zijn geen directe vergelijkingen gemaakt met intracaverneus fentolamine/papaverine, oraal sildenafil of sublinguaal apomorfine. De kosten van urethraal alprostadil zijn vergelijkbaar met intracaverneus alprostadil en hoger dan van fentolamine/ papaverine, apomorfine en sildenafil.

Abstract

Alprostadil for urethral application (MUSE^®) is a new preparation of an existing drug. It is registered for the treatment of primary organic erectile dysfunction and as additional diagnostic test for erectile disorders. It is more effective than placebo. Men achieve an erection, which lasts for about 30-60 minutes, within 5 to 10 minutes of urethral application of alprostadil. Urethrally applied alprostadil is much less effective than intracavernosally injected drugs, but compliance is better. Thus urethral application of alprostadil is preferred to intracavernosal injection of alprostadil: it gives rise to less urogenital pain and is easier to administer. Urethral alprostadil has not been compared with intracavernosal phentolamine/papaverine, oral sildenafil, or sublingual apomorphine. Urethral alprostadil costs the same as intracavernosal alprostadil but is more expensive than phentolamine/papaverine, apomorphine, and sildenafil.

Pharm Sel 2001;17:142-146.

Tot 1998 werd het intracaverneus injecteren van vaatverwijdende stoffen beschouwd als de enige effectieve farmacologische methode om erectiele dysfunctie te behandelen. De zelfinjectietherapie werd echter vanwege de invasieve toedieningsroute als weinig aantrekkelijk beschouwd.[1] In oktober 1998 is sildenafil - het eerste orale middel bij erectiele dysfunctie - beschikbaar gekomen en sinds kort is sublinguaal apomorfine aan het arsenaal toegevoegd. Met deze uitbreiding van de therapeutische mogelijkheden is de aandacht voor seksuele stoornissen enorm toegenomen. Patiënten bezoeken de arts steeds vaker in verband met erectiestoornissen en bij artsen heeft de ontwijkende houding ten aanzien deze stoornis plaatsgemaakt voor meer kennis en aandacht voor dit onderwerp.[1]

Er is nog geen standaardbehandeling voor erectiestoornissen. Daarvoor is de diagnostiek nog onvoldoende ontwikkeld en zijn de verschillende behandelingsmethoden nog niet goed met elkaar vergeleken. In een artikel in het Pharmaceutisch Weekblad van januari 1999 wordt een beslisboom gegeven met richtlijnen voor farmacologische behandeling van erectiestoornissen.[1] Wanneer, na anamnese en diagnostiek, besloten wordt tot medicamenteuze behandeling gaat in deze beslisboom de voorkeur uit naar orale medicatie. Rekeninghoudend met de contra-indicaties die hierbij gelden is orale medicatie effectief, veilig en gebruiksvriendelijk. De orale middelen, sildenafil en apomorfine, zijn in dit blad recent besproken.[2 ;3] Intracaverneuze injectie kan worden toegepast wanneer orale medicatie faalt. Voor intracaverneuze zelfinjectie zijn papaverine plus fentolamine (Androskat^®) en alprostadil (Caverject^®) beschikbaar. De respons op intracaverneus alprostadil lijkt iets beter te zijn dan op papaverine/fentolamine.[4] Papaverine en alprostadil veroorzaken relaxatie van de gladde spiercellen van het corpus cavernosum, waardoor een erectie tot stand komt. Fentolamine, een ± -blokker, werkt synergistisch met papaverine, waardoor papaverine lager gedoseerd kan worden en de kans op priapisme en het ontstaan van fibrose op de spuitplaatsen minder is. Bij intracaverneus toegediend alprostadil is de belangrijkste bijwerking pijn in de penis tijdens erectie, maar ook een verlengde erectieduur, priapisme en fibrosevorming kunnen optreden.[4]

Als tussenstap wordt in de beslisboom urethrale toediening van alprostadil genoemd, dat destijds nog in ontwikkeling was. Inmiddels is er een toedieningsvorm voor urethraal alprostadil op de markt. Het is geregistreerd voor de behandeling van primair organische erectiestoornissen en als diagnosticum bij erectiestoornissen, in aanvulling op andere diagnostische tests. In dit artikel bespreken we de eigenschappen van urethraal alprostadil en zal een plaatsbepaling worden gegeven.

Farmacologie

Dynamiek

Alprostadil is chemisch identiek aan het natuurlijke prostaglandine-E1. Tot de belangrijkste farmacologische effecten van prostaglandine-E1 behoren vasodilatatie en inhibitie van de bloedplaatjesaggregatie. Na urethrale toediening veroorzaakt prostaglandine-E1 onder andere vasodilatatie van de vaten in de zwellichamen van het corpus cavernosum en toename van de caverneuze arteriële bloeddoorstroming, wat leidt tot het stijf worden van de penis. De erectie ontstaat gewoonlijk binnen 5-10 minuten na toediening en houdt ongeveer 30-60 minuten aan.[5]

Kinetiek

De toedieningsvorm van urethraal alprostadil bestaat uit een stift van samengeperst macrogol waarin alprostadil is gesuspendeerd en die intra-urethraal moet worden ingebracht. Ongeveer 80% van de alprostadil, die wordt vrijgegeven uit de stift, wordt binnen tien minuten geabsorbeerd door de urethrale mucosa. De halfwaardetijd is minder dan tien minuten en perifere veneuze plasmaconcentraties zijn laag, of niet aantoonbaar. Alprostadil wordt voornamelijk plaatselijk, in de urethrale mucosa, en in de longcapillairen gemetaboliseerd. De metabolieten worden uitgescheiden in de urine (90% binnen 24 uur) en faeces. Er zijn geen aanwijzingen over weefselopslag van alprostadil of de metabolieten.[5]

Klinisch onderzoek

De effectiviteit van urethraal toegediend alprostadil is vastgesteld in een aantal placebogecontroleerde onderzoeken, waarvan de twee grootste studies hier zullen worden besproken.[6 ;7] Daarnaast zijn drie direct vergelijkende onderzoeken tussen urethraal alprostadil en intracaverneus alprostadil en een onderzoek naar het effect op de kwaliteit van leven gepubliceerd.[8 ;9 ;10 ;11] Er is geen direct vergelijkend onderzoek tussen urethraal alprostadil en intracaverneus papaverine/fentolamine, sublinguaal apomorfine of oraal sildenafil uitgevoerd.

Placebogecontroleerd onderzoek

In een dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter, Amerikaans onderzoek, werden 1511 mannen met chronische erectiele dysfunctie geïncludeerd. Bij deze mannen werd getest op werkzaamheid van urethraal toegediend alprostadil in doses, variërend van 125 tot 1000 µg. Er vielen 515 mannen (34%) af vanwege geen respons of geen tolerantie van de behandeling. De overgebleven 996 mannen bij wie urethraal alprostadil effectief was, werden gerandomiseerd over placebo (515) of urethraal alprostadil (485) in de dosering die bij hen een respons van 4 of 5 op de Erection Assessment Scale (EAS) gaf (4 is een erectie voldoende voor seksuele gemeenschap; 5 is volledige stijfheid). In de met urethraal alprostadil behandelde groep had 12% voldoende effectiviteit op 125 µg alprostadil, 17% op 250 µg, 30% op 500 µg en 41% op 1000 µg. Na een onderzoeksduur van drie maanden, waarin de onderzoeksmedicatie thuis werd gebruikt, bleek in de alprostadilgroep 50,4% van de toedieningen te leiden tot seksuele gemeenschap, ten opzichte van 10,4% in de placebogroep (p<0,001). In totaal viel 12,3% van de mannen af: 9% om onduidelijke redenen, 1,5% vanwege bijwerkingen, 1,4% vanwege onvoldoende effect en 0,3% vanwege het ontstaan van co-morbiditeit. Uit de publicatie wordt niet duidelijk hoe deze uitval over de groepen is verdeeld.[6] Deze resultaten konden in een ander onderzoek van vergelijkbare opzet, waarin 115 mannen werden geïncludeerd en waarbij de alprostadilgroep werd vergeleken met de placebogroep uit het voornoemde onderzoek, niet worden gereproduceerd. In dit kleine vervolgonderzoek werden slechts succespercentages van 30% gehaald. Vanwege een gebrek aan effectiviteit en bijwerkingen zag 80% van de gebruikers af van het continueren van de therapie.[12] Waarschijnlijk liggen de verschillen in de uitvoering van de studies ten grondslag aan het verschil in uitkomsten.

In een kleiner Europees onderzoek met vergelijkbare opzet als het Amerikaanse onderzoek, werden 159 van de 249 mannen gerandomiseerd, nadat zij een voldoende reactie op alprostadil hadden laten zien. Van alle toedieningen van urethraal alprostadil leidde 51% tot seksuele gemeenschap, ten opzichte van 7,5% bij placebo. Onder de alprostadilgebruikers viel 32% uit ten opzichte van 21% van de placebogebruikers.[7] De patiënten die alprostadil hadden gebruikt scoorden significant beter op kwaliteit van leven. De seksuele relatie, de kwaliteit van de erectie en het persoonlijk welzijn waren verbeterd na drie maanden, terwijl deze parameters bij de placebogebruikers waren verslechterd.[11]

Vergelijkend onderzoek met intracaverneus alprostadil

In een open vergelijkend onderzoek tussen intracaverneus alprostadil en urethraal alprostadil werden 60 mannen met erectiele dysfunctie gerandomiseerd over twee groepen. De ene groep werd getraind in het toedienen en gevraagd om gedurende drie maanden tenminste wekelijks 20 µg alprostadil intracaverneus te injecteren, de andere om 500-1000 µg alprostadil urethraal toe te dienen. Van de mannen in de intracaverneuze groep had 90% een EAS-score van 4 of 5 en 85% van het totaal aantal toedieningen in de thuissituatie leidde tot seksuele gemeenschap. In de urethrale groep waren deze percentages respectievelijk 60% en 55%. Deze verschillen waren significant. Daar tegenover stond ook een significant verschil in uitval: 67% van de intracaverneuze gebruikers viel uit (30% vanwege bijwerkingen, 17% vanwege gebrek aan interesse en 20% kwam niet terug voor follow-up). In de urethrale groep was het uitvalspercentage 17% (allen omdat ze niet terug kwamen voor follow-up).[8]

In een cross-over, open, gerandomiseerd onderzoek werd bij 111 mannen met erectiele dysfunctie de effectiviteit en veiligheid van intracaverneus alprostadil en urethraal alprostadil vergeleken. De meest gebruikte doseringen die voldoende effectiviteit gaven, waren 40 µg intracaverneus alprostadil (44,1%) en 1000 µg urethraal alprostadil (86,8%). 82,5% van de intracaverneuze toedieningen en 53,0% van de urethrale toedieningen leidde tot een erectie die voldoende stevig was voor seksuele gemeenschap. Voor beide toedieningsvormen was een pijnlijke erectie de meest genoemde bijwerking: 33,8% versus 25,0%. Na afloop gaf 69% van de mannen en 63% van de partners aan intracaverneus alprostadil te prefereren, vergeleken met 16% respectievelijk 10% die de voorkeur gaven aan urethraal alprostadil. De rest had geen voorkeur, of gaf geen respons (10).

In een ander, cross-over, open onderzoek onder 103 mannen werd bij 70% van de intracaverneuze gebruikers en 44% van de urethrale gebruikers een EAS-score van 4 of 5 behaald. 56% had daarbij een dosering van 1000 µg urethraal alprostadil nodig en 65% 20 µg intracaverneus alprostadil. Van de gebruikers gaf 37,9% aan de intracaverneuze toediening beter te vinden en 15,5% vond de urethrale toediening beter: 46,6% vond weinig verschil tussen beide toedieningsvormen.[9]

In een klein onderzoek werden bij 21 personen de hemodynamische effecten van urethraal alprostadil op de caverneuze arteriën vergeleken met intracaverneus alprostadil. Dit gaf vergelijkbare resultaten, waaruit geconcludeerd zou kunnen worden dat urethraal alprostadil even goed bruikbaar is voor diagnostische doeleinden als intracaverneus alprostadil, met minder kans op langdurige erecties.[13] Anderen redeneren echter dat caverneus alprostadil geschikter is voor diagnostisch gebruik, omdat dit in circa 50% van de toedieningen leidt tot een volledige erectie ten opzichte van 10% bij gebruik van urethraal alprostadil.[9]

Bijwerkingen

Urethraal alprostadil geeft minder urogenitale pijn dan intracaverneus toegediend alprostadil. Ook lijkt het minder bijwerkingen te geven dan fentolamine/papaverine, waarbij priapisme en fibrosevorming kunnen optreden. De meest voorkomende bijwerkingen van urethraal alprostadil zijn pijn in de penis (32%), brandend gevoel in de urethra (12%), pijn in de testis (5%), kleine urethrale bloedingen (5%), hoofdpijn (3%), duizeligheid (4%) en symptomatische hypotensie (3%). Ook zijn zwelling van de venen in de benen en pijn in benen en perineum waargenomen.[5] In de onderzoeken kwamen geen urineweginfecties, fibrotische complicaties, of priapisme (erectieduur 6 uur) voor. Wel is een verlengde erectieduur gemeld (< 5 uur). Hoewel de ervaring met urethraal alprostadil wereldwijd inmiddels ruim is (> 2 miljoen voorschriften), zijn fibrose en stricturen van de urethra bijwerkingen die pas na langere tijd ontstaan en gezien worden. Regelmatig bloeden van de urethra na toediening vormt hiervoor een risicofactor.

Interacties

Het optreden van systemische interacties is niet waarschijnlijk, aangezien na urethrale toediening de concentraties van alprostadil in de perifere bloedcirculatie laag zijn. Er is geen informatie beschikbaar over gelijktijdig gebruik met andere producten die bij erectiestoornissen worden gebruikt.

Decongestiva - zoals xylomethazoline - en eetlustremmers kunnen het effect van urethraal alprostadil verminderen. Bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, of stollingsstoornissen hebben, is er een verhoogd risico op urethrabloedingen. Er zijn onvoldoende gegevens over het gelijktijdig gebruik van urethraal alprostadil in combinatie met vaso-actieve middelen. Mogelijk wordt de kans op hypotensieve symptomen vergroot. Bij ouderen is de kans hierop groter.[5]

Contra-indicaties

Urethraal alprostadil mag niet worden toegepast bij vrouwen en kinderen. Bij mannen is urethraal alprostadil gecontraïndiceerd bij bekende overgevoeligheid voor alprostadil, bij afwijkende anatomie van de penis, een ontsteking van de eikel (balanitis), acute of chronische urethritis en bij aandoeningen met een verhoogde kans op priapisme. Mannen bij wie seksuele activiteit wordt ontraden moet ook het gebruik van urethraal alprostadil worden afgeraden. Dit geldt ook voor mannen met onstabiele cardio- of cerebrovasculaire aandoeningen.[5]

Zwangerschap en lactatie

Urethraal alprostadil is niet geïndiceerd voor vrouwen. Bij gebruik van urethraal alprostadil door mannen kan een kleine hoeveelheid alprostadil in het semen terechtkomen bovenop het in het semen aanwezige lichaamseigen prostaglandine E1 en aanleiding geven tot uteruscontracties. Als de vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd is, dient daarom voor adequate anticonceptie gezorgd te worden. Is de vrouwelijke partner zwanger, dan moet een condoom gebruikt worden om de foetus tegen ieder mogelijk risico te beschermen.[5]

Handelspreparaten, dosering en prijs

Alprostadil, in een toedieningssysteem voor urethraal gebruik, wordt in drie sterktes (250, 500 en 1000 µg) door de firma Abbott bv in de handel gebracht onder de naam MUSE^®. Er is tevens een sterkte van 125 µg geregistreerd, maar deze is niet verkrijgbaar. MUSE^® (medicated urethral system for erection) is een steriel toedieningssysteem voor eenmalig gebruik. Alprostadil is gesuspendeerd in macrogol en geperst tot een stift, met een diameter van 1,4 mm en een lengte van 3 mm. De stift zit in het uiteinde van de inbrengbuis van een polypropyleen applicator.

De patiënt moet door medisch geschoold personeel geïnstrueerd worden over de juiste gebruikswijze van het urethrale toedieningssysteem. Daarbij moet tevens de effectiviteit en veiligheid worden gecontroleerd. De aanbevolen begindosering is 250 µg. Zonodig kan kan de dosering onder medische supervisie stapsgewijs worden verhoogd tot 500 of 1000 µg, totdat een bevredigende respons is bereikt. De DDD is vastgesteld op 250 µg, maar uit klinisch onderzoek is gebleken dat 70-80% van de patiënten 500-1000 µg nodig had. Na beoordeling van de vaardigheid in het toedienen, kan de gekozen dosering worden voorgeschreven voor thuisgebruik. De maximale dosering is 2 doses per 24 uur en maximaal 7 doses per week.[5] De applicators zijn per stuk verpakt in een envelop van folie/laminaat. Er zijn verpakkingen van 1 en 6 stuks verkrijgbaar. De Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeringen heeft beoordeeld dat urethraal alprostadil niet onderling vervangbaar is met intracaverneus fentolamine/papaverine, maar dat het ten opzichte daarvan wel een meerwaarde heeft. Urethraal alprostadil wordt - vanwege de te verwachten meerkosten - niet vergoed binnen het GVS-systeem, evenmin als intracaverneus alprostadil, apomorfine en sildenafil.[14]

*Androskat^® wordt volledig vergoed volgens het GVS

Apotheek-inkoopprijs, excl. btw, Z-index november 2001

Voorlichting aan de patiënt

Na urethrale toediening van alprostadil kan de erectie binnen 5-10 minuten verwacht worden. Deze houdt ongeveer 30-60 minuten aan. De patiënt moet geïnformeerd worden over veel voorkomende bijwerkingen: pijn in de penis en brandend gevoel in de plasbuis. Ook de partner kan een brandend gevoel of jeuk in de vagina ervaren. Eventueel kan een condoom gebruikt worden om deze klachten bij de partner te voorkomen. Daarnaast is het van belang te vertellen dat aan het begin van de behandeling een verlaging van de bloeddruk en duizeligheid kunnen optreden. Mannen met een partner in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden te zorgen voor adequate anticonceptie en een condoom te gebruiken in het geval van zwangerschap. De gesloten verpakking bij voorkeur in de koelkast bewaren. De houdbaarheid is dan twee jaar. Bij bewaring tussen 8 en 30º is de houdbaarheidstermijn maximaal 14 dagen. Niet blootstellen aan temperaturen boven 30º.

Gebruiksinstructie

Het is belangrijk te urineren voordat alprostadil urethraal wordt toegediend. Een vochtige plasbuis maakt toediening gemakkelijker en is noodzakelijk voor het oplossen van de werkzame stof. De beschermhuls moet worden verwijderd. De penis omhoog strekken tot volledige lengte en de inbrengbuis inbrengen. De knop van de applicator indrukken om het middel uit de inbrengbuis vrij te maken, de inbrengbuis even heen en weer bewegen en vervolgens uit de plasbuis verwijderen. De penis gedurende 10 seconden tussen de handen rollen voor een adequate verdeling van het middel langs de rand van de plasbuis. Bij een brandend gevoel de penis alsnog 30-60 seconden langer tussen de handen rollen, totdat het brandende gevoel ophoudt. Na toediening is het van belang gedurende 10 minuten te zitten, staan of lopen terwijl de erectie tot stand komt. Voor een uitgebreide gebruiksinstructie de bijsluiter raadplegen.

Conclusie

Alprostadil voor urethraal gebruik, is een nieuwe toedieningsvorm van een al langer bestaand middel. Het is geregistreerd voor primair organische erectiestoornissen en daarnaast als aanvulling op andere diagnostische tests bij de vaststelling van erectiestoornissen. Het middel blijkt duidelijk effectiever dan placebo: circa 50% van de urethrale toedieningen met alprostadil leidt tot een erectie die voldoende is voor seksuele gemeenschap, ten opzichte van 10% bij placebo. De effectiviteitpercentages - naar voren gekomen uit de placebogecontroleerde onderzoeken - zijn echter behoorlijk vertekenend, omdat in deze onderzoeken alleen mannen geïncludeerd zijn, die in de voorselectie een reactie gaven op urethraal alprostadil. Vooraf viel al circa 30% af. Van de patiënten blijkt 70-80% 500-1000 µg urethraal alprostadil nodig te hebben voor voldoende effectiviteit. Na urethrale toediening van alprostadil kan de erectie binnen 5-10 minuten verwacht worden. Deze houdt ongeveer 30-60 minuten aan.

Urethraal alprostadil is aanmerkelijk minder werkzaam dan intracaverneuze middelen. Daar tegenover staat dat het uitvalspercentage bij intracaverneus alprostadil hoger is, zodat urethraal alprostadil voor een deel van de patiënten uiteindelijk te verkiezen is boven intracaverneus alprostadil. Urethraal alprostadil veroorzaakt minder urogenitale pijn en heeft een groter toediengemak. Er zijn geen directe vergelijkingen gemaakt met intracaverneus fentolamine/papaverine, oraal sildenafil of sublinguaal apomorfine. De kosten van urethraal alprostadil zijn vergelijkbaar met intracaverneus alprostadil en hoger dan van fentolamine/papaverine, apomorfine en sildenafil. Met uitzondering van fentolamine/papaverine komen de kosten van medicatie bij erectiele dysfunctie voor rekening van de patiënt.

Wanneer bij erectiele dysfunctie besloten wordt tot medicamenteuze behandeling, gaat de voorkeur uit naar orale medicatie. Bij falen van deze therapie, of in geval van contra-indicaties (zoals nitraatgebruik), kan locale toediening van vasoactieve stoffen een alternatief zijn. Vanwege het gunstiger bijwerkingenprofiel en de minder belastende toediening, zou aan urethraal alprostadil de voorkeur gegeven kunnen worden boven intracaverneuze injectie van alprostadil of fentolamine/papaverine, maar de werkzaamheid van urethraal alprostadil is aanzienlijk minder.

Literatuur

1 ;Meuleman EJH. 'Het overkomt de man'. Orale medicatie: een nieuw concept in de behandeling van erectiele dysfunctie. Pharm Weekbl 1999;134:14-20.

2 ;Lau HS. Sildenafil, what goes up must come down? Pharm Sel 1999;15:37-40.

3 ;Van Brouwershaven MY, Weening EC. Apomorfine sublinguaal, van bijwerking tot hoofdwerking. Pharm Sel 2001;17:122-125.

4 ;Van Dam J, Van Capelle JW. Alprostadil (Caverject^®). Pharm Weekbl 1996;131:525-528.

5 ;Deel 1B van het registratiedossier MUSE^®. Abbott. Februari 1999.

6 ;Padma-Nathan H et al. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil. N Engl J Med 1997;336:1-7.

7 ;Williams G et al. Efficacy and safety of transurethral alprostadil therapy in men with erectile dysfunction. Br J Urol1998;81:889-894.

8 ;Shokeir AA et al. Intracavernosal versus intraurethral alprostadil: a prospective randomized study. BJU International 1999;83:812-815.

9 ;Porst H. Transurethral alprostadil with MUSE^® (medicated urethral system for erection) vs intracavernous alprostadil - a comparative study in 103 patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 1997;9:187-192.

10 ;Shabsigh R et al. Intracavernous alprostadil alfadex is more efficious, better tolerated, and preferred over intraurethral alprostadil plus optional actis: a comparative, randomized, crossover, multicenter study. Urology 2000;55:109-113.

11 ;Williams G et al. The effect of transurethral alprostadil on the quality of life of men with erectile dysfunction, and their partners. Br J Urol1998;82:847-854.

12 ;Fulgam PF et al. Disappointing initial results with transurethral alprostadil for erectile dysfunction in a urology practice setting. J Urol 1998;160:2041-2046.

13 ;Tam PY. Hemodynamic effects of transurethral alprostadil measured by color duplex ultrasonography in men with erectile dysfunction. J Urol 1998;160:1321-1324.

14 ;CFH-rapport 01/05. Farmacotherapeutisch rapport alprostadil urethraal, 26-04-2001. College voor Zorgverzekeringen, http://www.cvz.nl.