Artemether+lumefantrine
... in de kruistocht tegen moeraskoorts
E.M. Westerman en A.J. Leendertse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Het combinatiepreparaat artemether+lumefantrine
(Riamet®) is geregistreerd voor de behandeling van acute,
ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria bij patiënten 
12 jaar
en 35 kilogram lichaamsgewicht. Het middel wordt goed verdragen en laat
een snelle klinische respons zien. Deze combinatie van artemether - een
farmacon met een snelle werkingsinzet - en lumefantrine - met een trager
effect en langere halfwaardetijd -, maakt een effectieve
behandelingsduur van zestig uur mogelijk. Op zes tijdstippen
worden telkens vier tabletten ingenomen. Deze korte behandelingsduur
bevordert mogelijk de therapietrouw. In de behandeling van ongecompliceerde
(multiresistente) P. falciparum-infecties is de effectiviteit van
artemether+lumefantrine vergelijkbaar gebleken met artesunaat+mefloquine.
Tot op heden is geen vergelijkend onderzoek uitgevoerd met
atovaquon+proguanil, een combinatie die in Nederland onder andere
geregistreerd is voor de behandeling van ongecompliceerde
(multiresistente) malaria. De effectiviteit van artemether+lumefantrine ten
opzichte van mefloquine is niet duidelijk.
Artemether+lumefantrine is een welkome nieuwkomer in de bestrijding van acute, ongecompliceerde (multiresistente) malaria-infecties. Gezien het niet of nauwelijks bekend zijn van resistentie tegen artemether - een artimisinederivaat -, dient de keuze voor de combinatie artemether+lumefantrine weloverwogen gemaakt te worden.
Abstract
The combined artemether+lumefantrine preparation (Riamet®) is registered for the treatment of acute, uncomplicated malaria caused by Plasmodium falciparum in patients older than 12 years and weighing more than 35 kg. The preparation is tolerated well and produces a rapid clinical response. The combination of artemether, a drug with a rapid action, and lumefantrine, a drug with a slower onset of action and a longer half-life, makes an effective treatment taking 60 hours possible. Six dosages are taken and each dosage contains four tablets. The short treatment increases compliance. The combination of artemether+lumefantrine is as effective as artesunate+ mefloquine for the treatment of uncomplicated (multi-resistant) infections with P. falciparum. To date, there are no comparative studies with atovaquone+proguanil, a combination that is registered in the Netherlands for the treatment of uncomplicated (multi-resistant) malaria. The efficacy of artemether+lumefantrine in comparison with that of mefloquine is not clear. The combined artemether+lumefantrine preparation is a welcome newcomer in the fight against acute, uncomplicated (multi-resistant) malaria infections. Because little is known about resistance to artemether, an artemisinin derivative, the combination artemether+lumefantrine should be used with due deliberation.
Pharm Sel 2002;18:43-48.
Inleiding
Jaarlijks ontwikkelen driehonderd tot vijfhonderd miljoen mensen malaria van wie er meer dan een miljoen overlijden.[1] De Plasmodium falciparum is de malariaparasiet die verantwoordelijk is voor een groot deel van de besmettingen. Voor de pathofysiologie van een malaria-infectie wordt verwezen naar Pharma Selecta 2001;17(15):83-84.
Het doel bij de behandeling van patiënten met ongecompliceerde malaria is snelle en effectieve eliminatie van parasieten uit het lichaam en afname van klinische symptomen door middel van een enkele dosis van, of kortdurende behandeling met een antimalariamiddel. Chloroquine, sulfadoxine-pyrimethamine, mefloquine en kinine zijn de middelen die volgens de World Health Organisation (WHO) een plaats hebben in de eerste- en tweedelijns orale behandeling van ongecompliceerde malaria.
Resistentievorming tegen de geneesmiddelen die in de behandeling van malaria gebruikt worden, is een zorgelijke ontwikkeling.In de grensgebieden van Thailand met Birma, Laos en Cambodja en in Papoea-Nieuw-Guinea bijvoorbeeld is er een hoge mate van resistentie tegen chloroquine, sulfadoxine-pyrimethamine en kinine, en een toenemende resistentie tegen mefloquine. Resistentie tegen chloroquine is, naast Zuidoost-Azië, gemeld in Zuid-Amerika, Afrika en het westelijk deel van Oceanië.
In sommige Afrikaanse landen wordt de combinatie sulfadoxine-pyrimethamine in plaats van chloroquine als eerstelijnsbehandeling toegepast, maar ook tegen die combinatie wordt resistentie gemeld. In Zuidoost-Azië wordt eveneens resistentie gemeld tegen de combinatie van mefloquine, kinine en tetracycline.
Het ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën voor malaria is daarom hoogst noodzakelijk. In een gezamenlijk initiatief van de WHO, UNICEF, de Wereld Bank en UNDP (United Nations Development Program) is in 1998 het programma Roll Back Malaria van start gegaan met als doel de omvang van de huidige malariaproblematiek met de helft terug te brengen vóór 2010. In de lijn van deze ontwikkeling passen de overeenkomsten die de WHO gesloten heeft met verschillende farmaceutische bedrijven om geneesmiddelen in de strijd tegen malaria tegen gereduceerde kosten beschikbaar te stellen. Zo bestaat er een samenwerkingsverband tussen de WHO en Novartis, de producent van artemether+lumefantrine.
Het combinatiepreparaat artemether+lumefantrine is geregistreerd voor de
behandeling van acute ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria
bij patiënten 12 jaar en 35 kilogram
lichaamsgewicht. De combinatie van artemether en lumefantrine is ontwikkeld
door de Academy of Military Medical Sciences in China met als doel
een alternatief te hebben voor de behandeling van chloroquine resistente
P. falciparum malaria.
Artemether+lumefantrine is niet geïndiceerd en niet beoordeeld voor de
behandeling van malaria als gevolg van een besmetting met P. vivax, P.
malariae of P. ovale.
Farmacologie
Artemether (qinghaosu) is chemisch afgeleid van artemisine, een extract van de plant Artemisia annua. De plant wordt sinds mensenheugenis in China gebruikt als medicijn bij koorts en malaria. Begin jaren zeventig van de vorige eeuw werd artemisine voor het eerst geïsoleerd door Chinese wetenschappers. Naast artemether zijn dihydroartemisine, artesunaat en arteether semi-synthetische afgeleiden van de moederstof die toepassing vinden in de behandeling van malaria. Tot nu toe was alleen arteether in Nederland in de handel als intramusculair injectiepreparaat. Artemisine-afgeleiden hebben een bloedschizontoïde werking, worden snel geklaard door het lichaam en hebben zodoende tijdens een kortdurende behandeling veelal een onvolledige eliminatie van parasieten uit het bloed tot gevolg. De acute symptomen verdwijnen snel, waardoor de therapietrouw van de patiënt voor een langdurige behandeling af zal nemen. Daarom is de strategie gekozen om artemisinederivaten te combineren met antimalariamiddelen die een langere halfwaardetijd hebben, zoals mefloquine, sulfadoxine-pyrimethamine en lumefantrine. De combinatie van een snel en langzamer werkend farmacon zou de totale behandelduur kunnen terugbrengen, zoals de WHO nastreeft.
Lumefantrine, voorheen ook wel benflumetol genoemd, is wat chemische structuur, fysisch chemische eigenschappen en werkingsmechanisme betreft verwant aan de aryl-amino-alcoholgroep van antimalariamiddelen waarin zich kinine, mefloquine en halofantrine bevinden. Net als halofantrine is lumefantrine een lipofiele verbinding met een variabele orale biologische beschikbaarheid, een groot verdelingsvolume en lange halfwaardetijd.[2] De werking van lumefantrine zet trager in dan die van artemether.
Dynamiek
De combinatie van artemether en lumefantrine
oefent de anti-parasitaire werking uit in de voedingsvacuole van de P.
falciparum malariaparasiet. Het exacte werkingsmechanisme is niet
bekend. Lumefantrine grijpt waarschijnlijk in op het polymerisatieproces,
terwijl artemether reactieve metabolieten genereert ten gevolge van
interactie tussen de peroxiderug en haemgebonden ijzer. Beide bezitten
een secundaire werking die betrekking heeft op de remming van nucleïnezuur-
en eiwitsynthese binnen de malariaparasiet.
Artemether+lumefantrine is actief tegen de bloedstadia van Plasmodium vivax, maar is niet actief tegen de hypnozoïeten.
Kinetiek
Na inname van een tablet met artemether+lumefantrine
wordt na circa twee uur de maximale plasmaconcentratie van artemether
bereikt en na zes tot acht uur die van lumefantrine. Lumefantrine is een
uiterst lipofiele verbinding en het absorptieproces begint veelal na een
vertragingstijd tot twee uur. Voedsel, vooral met een hoog vetgehalte,
verhoogt de mate van absorptie van zowel artemether als lumefantrine.
In de lever wordt artemether snel en uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk door het iso-enzym CYP3A4/5. De belangrijkste metaboliet, het biologisch actieve dihydroartemisinine, wordt vervolgens omgezet in niet actieve metabolieten. De AUC-ratio van artemether/dihydroartemisinine is 1,2 na een eenmalige dosis en 0,3 na zes doses, gegeven in drie dagen. Resultaten uit in vivo onderzoek laten zien dat artemisininen, dus ook artemether, enig vermogen hebben om het CYP2C19 en CYP3A4 te induceren.
Lumefantrine wordt in humane levermicrosomengedebutyleerd op de N-positie door voornamelijk het CYP3A4. In honden en ratten is een metaboliet, desbutyllumefantrine, waargenomen die in vitro een vijf tot acht maal hoger antiparasitair effect heeft dan lumefantrine. In de mens is dit niet gedocumenteerd. In vitro remt lumefantrine de activiteit van CYP2D6 significant bij therapeutische plasmaconcentraties. De plasmahalfwaardetijd van artemether en de metaboliet dihydroartemisinine bedraagt ongeveer twee uur; de terminale halfwaardetijd van lumefantrine is twee tot drie dagen bij gezonde vrijwilligers en vier tot zes dagen bij patienten met P. falciparum malaria. Gegevens over de uitscheiding in urine bij mensen ontbreken.
Beide stoffen hebben een hoge mate van eiwitbinding: In vitro is gebleken dat artemether voor 95,4%, lumefantrine voor 99,9% en dihydroartemisinine voor 47-76% aan humane serumeiwitten zijn gebonden. Gezien de hoge eiwitbinding is het niet waarschijnlijk dat artemether of lumefantrine door dialyse geklaard worden.[3]
De effectiviteit, veiligheid en farmacokinetiek van artemether+lumefantrine is in verschillende studies onderzocht. Een groot deel van deze studies is uitgevoerd in Bangkok, de hoofdstad van Thailand, en in het westelijk grensgebied van dit land. In dit deel van de wereld komt therapieresistente malaria veelvuldig voor. Patiënten met een acute, ongecompliceerde P. falciparum malaria-infectie werden geïncludeerd. Veelal was er sprake van een lage parasitemie (< 15.000 parasieten/µL). Als belangrijkste eindpunt gold het complete genezingspercentage, gemeten op dag 28 na start van de behandeling. Daarnaast werd de totale eliminatie van parasieten in het bloed vastgesteld, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot aan de eerste negatieve uitslag van twee P. falciparum bloeduitstrijkjes. De tijd tot het verdwijnen van de koorts werd gedefinieerd als de periode tot de lichaamstemperatuur gezakt was beneden 37,5º C gedurende tenminste twee dagen. In de meeste studies werden de patiënten gevolgd gedurende 28 dagen. Voor alle studies werd gebruik gemaakt van een tablet met een vaste combinatie artemether 20 mg en lumefantrine 120 mg. Een dosis voor volwassenen bestond uit vier tabletten, tenzij anders vermeld. De hieronder vermelde genezingspercentages betreffen de evalueerbare patiënten op dag 28 van elke studie, gecorrigeerd voor via polymerase chain reaction vastgestelde herinfectie. Het totaal aantal deelnemers aan de studie wordt weergegeven.
In de uitgevoerde klinische studies werd artemether+lumefantrine gedoseerd op basis van lichaamsgewicht. In het algemeen bedroeg de minimale dosis voor patiënten < 15 kg één tablet; tussen 15-25 kg twee tabletten; tussen 25-35 kg drie tabletten en boven de 35 kg lichaamsgewicht vier tabletten. In een vergelijkende studie naar de effectiviteit en veiligheid van artemether+lumefantrine ten opzichte van de combinatie artesunaat+mefloquine bedroeg de dosering van artesunaat 4 mg/kg/dag eenmaal daags gedurende drie dagen en mefloquine 25 mg/kg in gesplitste doses van 15 mg/kg en 10 mg/kg op dag twee en dag drie respectievelijk.[4 ;5]
Dosering en klinisch effect bij volwassenen
Onderzoek is uitgevoerd naar de optimale dosering van
artemether+lumefantrine door verschillende doses en doseertijdstippen te
testen. Een behandelingskuur varieerde van drie doses in 24 uur
(genezingspercentage 55,3%; betrouwbaarheidsinterval, BI, niet vermeld;
n = 260 6), vier doses van twee tabletten in 48 uur (54,7%; BI niet
vermeld; n=260 6),
vier doses in 48 uur (79,5%; BI niet vermeld;
n=260 6 / 83%, p<0,01;
n=266 2 / 83,9%, p<0,001;
n=617 4 / 83,3%; 95% BI 74,7-90,0;
n=359 7) tot zes doses in 60 uur
(97%, p<0,01; n=266 2 / 96,9%; 95%
BI 91,1-99,4;
n=359 7) en zes doses in
96 uur (99%, p<0,001; n=617 4 / 99,1%;
95% BI 94,9-99,1; n=359 7).
De behandelingskuren met vier doses van vier tabletten gedurende 48 uur lieten een snelle eliminatie van koorts en parasitemie zien, maar de genezingspercentage op dag 28 bedroeg 80-85%.[2 ;4 ;6 ;7] De behandelingskuren van zes doses verspreid over drie tot vijf dagen leverden betere resultaten op. De genezingspercentages op dag 28 bedroegen 97-99%.[2 ;7] Geen significant verschil in eliminatie van koorts en parasitemie werd gezien tussen de verschillende regimes. Grofweg valt op te merken dat in de verschillende studiepopulaties de koorts verdween vanaf 24 uur en de eliminatie van parasieten uit het bloed vanaf 30 uur na start van de behandeling. De verbeterde genezingspercentages worden toegeschreven aan een verhoogde AUC van lumefantrine en een langere duur van therapeutische plasmaspiegels van dit middel. Gezien de vergelijkbare genezingspercentages is door de fabrikant gekozen voor de driedaagse behandelingskuur, aangezien dit de therapietrouw zal bevorderen.
Dosering en klinisch effect bij kinderen
De behandeling van kinderen met artemether+lumefantrine
is onderzocht in Thailand, Gambia en Tanzania. In een studie naar de
effectiviteit en veiligheid van artemether+lumefantrine ten opzicht van
chloroquine, uitgevoerd in Tanzania, zijn 260 kinderen in de
leeftijd tussen één en vijf jaar geïncludeerd. Men maakte gebruik van een
tablet met 10 mg artemether en 60 mg lumefantrine. De medicatie werd
in vier doses gedurende 48 uur gegeven. De totale dosering chloroquine
betrof 25 mg/kg lichaamsgewicht, verdeeld in vier doses gedurende 72 uur.
De primaire eindpunten bestonden uit de genezingspercentages op dag
zeven en veertien van de behandeling. Deze werden gedefinieerd als het
percentage patiënten waarin geen asexuele parasitemie aantoonbaar was tot
dag zeven en dag veertien respectievelijk. De genezingspercentages
bedroegen voor artemether+lumefantrine 94% (95% BI 88-97,5) op dag zeven
en 86,4% (95% BI 78,5-92,2) op dag veertien; voor chloroquine werd gevonden
35,4% (95% BI 25,9-45,8) op dag zeven en 10,3% (95% BI 5,1-18,1) op dag
veertien.[8] In Gambia werden in studieverband zestig kinderen tussen
één en zes jaar oud behandeld met artemether+lumefantrine 10/60 mg in vier
doses gedurende 48 uur. Het genezingspercentage op dag 28, gebaseerd op 39
evalueerbare patiënten zonder herinfectie, bedroeg 71% (geen BI
vermeld).[9] In een andere studie in Gambia werden 287 kinderen tussen
één en vijf jaar oud geïncludeerd in een studie waarin artemether+lumefantri
ne vergeleken werd met pyrimethamine+sulfadoxine. Artemether+lumefantrine
werd gedoseerd in vier giften gedurende 48 uur;
pyrimethamine+sulfadoxine werd eenmalig gedoseerd als een tablet van 25 mg
pyrimethamine en 500 mg sulfadoxine (> 15 kg) of een half tablet bij een
lager lichaamsgewicht. Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als het
percentage patiënten waarin geen P. falciparum detecteerbaar was
op dag vier van de behandeling. Van de evalueerbare patiënten op dag vier
bedroegen de genezingspercentages 100% (95% BI 97,4-100) voor
artemether+lumefantrine en 93,4% (95% BI 87,9-97,0%) voor
pyrimethamine+sulfadoxine.[10]
In de studies uitgevoerd in Thailand maakten kinderen ouder dan drie jaar deel uit van de volwassen studiepopulaties.[2 ;4 ;6 ;7] Het driedaagse doseerregime met zes doses liet ook in kinderen betere genezingspercentages zien ten opzichte van het tweedaagse doseerregime met vier doses.[8 ;9 ;10]
Klinische effectiviteit ten opzichte van andere
antimalariamiddelen
In een vergelijkende studie zijn de behandelingseffecten
van artemether+lumefantrine en artesunaat+mefloquine vergeleken. Deze
laatste combinatie wordt momenteel als standaardbehandeling tegen
multiresistente P. falciparum toegepast in Thailand. De
genezingspercentages op dag 28 bedroegen 85,2% voor artemether+lumefantrine
en 97,7% voor artesunaat+mefloquine (geen BI vermeld; n=617).[4] Ook is
de combinatie artemether+lumefantrine vergeleken met mefloquine als
monotherapie.[5] De dosering mefloquine bedroeg 750 mg aan het begin
van de behandeling en 500 mg na acht uur. Artemether+lumefantrine werd in
vier doses gedurende 48 uur gedoseerd. Aan het onderzoek namen 252
patiënten deel. De genezingspercentages op dag 28 bedroegen 69,3% voor
artemether+lumefantrine en 82,4% voor mefloquine (geen BI vermeld). Niet
duidelijk is of de resultaten zijn gecorrigeerd voor herinfectie.[7]
Voor zover bekend zijn er tot op heden geen vergelijkende studies uitgevoerd tussen artemether+lumefantrine en atovaquon+proguanil. Deze laatste combinatie wordt beschouwd als een effectief middel tegen multiresistente vormen van P. falciparum malaria. De keuze uit de beschikbare farmaca voor de behandeling van een acute, ongecompliceerde malaria-infectie wordt bepaald door de regio in de wereld waar de infectie is opgedaan en wordt dus gebaseerd op het verwachte resistentiepatroon. Tot op heden is resistentievorming tegen artimisinederivaten niet of nauwelijks gemeld. Hiermee moet met de keuze voor artemether+lumefantrine rekening gehouden worden.
Duizeligheid of vermoeidheid en asthenie tijdens behandeling met artemether+lumefantrine kan voorkomen. Daarom wordt de patiënt gewaarschuwd in dat geval geen voertuigen te besturen of machines te bedienen.
De meest gemelde bijwerkingen (> 10%) bestaan uit hoofdpijn, duizeligheid, buikpijn en anorexie. Vaak (1-10%) zijn gemeld: slaapstoornissen, palpitaties, pruritus, huiduitslag, hoest, artralgie, myalgie, asthenie en vermoeidheid.
Bij circa 5% van de patiënten die deelnamen aan klinische studies is asymptomatische verlenging van het QTc-interval gezien. Lumefantrine zou, net als halofantrine, de ventriculaire repolarisatie in het hart kunnen verlengen. In een studie uitgevoerd bij ratten en honden is een verlengd QTc-interval vastgesteld na hoge intramusculaire doseringen artemether. In een studie naar de mogelijke cardiotoxiciteit van artemether+lumefantrine tijdens de behandeling van patiënten met een ongecompliceerde P. falciparum malaria kon geen beïnvloeding van het QTc-interval worden aangetoond. Het betrof een onderzoekspopulatie zonder cardiale voorgeschiedenis.[11]
Interacties
Artemether en lumefantrine worden
gemetaboliseerd door CYP3A4; bij therapeutische concentraties remmen beide
stoffen dit enzym echter niet. Wegens het gebrek aan gegevens wordt veilighe
idshalve de combinatie van artemether+lumefantrine en geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen gezien als een contra-indicatie. Ditzelfde geldt ook voor
grapefruitsap. Lumefantrine remt in vitro CYP2D6. Daarom wordt
combinatie van geneesmiddelen met smalle therapeutische breedte, die via
deze enzymen worden omgezet, en artemether+lumefantrine als
contra-indicatie gezien.
In vitro is gezien dat het metabolisme van lumefantrine geremd wordt
door halofantrine en kinine. Tussen de laatste dosis van een behandeling
met halofantrine en de start van artemether+lumefantrine dient tenminste
een tijdsperiode van een maand in acht te worden genomen.[3]
De combinatie artemether+lumefantrine is niet beoordeeld bij patiënten met gecompliceerde malaria en is daarom gecontraïndiceerd bij deze groep patiënten. Daarnaast is het gecontraïndiceerd bij patiënten met bekende hartziekte, met een familiegeschiedenis met acute (hart)dood of met aangeboren verlenging van het QTc-interval; bij patienten die geneesmiddelen gebruiken die CYP3A4 remmen of via CYP2D6 omgezet worden of het QTc-interval verlengen, die een medische conditie hebben waarvan bekend is dat het QTc-interval verlengd wordt of die overgevoelig zijn voor bestanddelen uit de tablet. Gelijktijdig gebruik van artemether+lumefantrine en andere antimalariamiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen, zoals halofantrine en kinine, is gecontraïndiceerd. Hieronder wordt ook verstaan het nog aanwezig zijn van aantoonbare hoeveelheden van deze middelen in het plasma als gevolg van een voorafgaande behandeling.
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van artemether en lumefantrine door zwangere vrouwen. In reproductieve dierstudies met ratten en konijnen is maternale-, foetale- en embryotoxiciteit gezien. Geen duidelijke gegevens over teratogeniciteit zijn beschikbaar voor de combinatie van artemether+lumefantrine of voor de afzonderlijke componenten. Daarom wordt geadviseerd alleen behandeling met artemether+lumefantrine te overwegen indien het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen de risico's voor het kind.
Uit dierproeven blijkt dat artemether+lumefantrine in de moedermelk zou kunnen komen. Bij mensen zijn hier geen gegevens over. Geadviseerd wordt geen borstvoeding te geven tot een week na de laatst ingenomen dosis. Dit heeft te maken met de lange eliminatie-halfwaardetijd van lumefantrine (4-6 dagen).[3]
Een tablet Riamet® bevat 20 mg artemether en 120 mg lumefantrine. Om de absorptie te verhogen wordt aanbevolen de tablet tegelijkertijd met voedsel in te nemen. Indien de patiënt geen voedsel kan verdragen, zal de systemische beschikbaarheid lager zijn. Geadviseerd wordt opnieuw een dosis in te nemen indien de patiënt binnen een uur na inname braakt.
Voor patiënten ouder dan 12 jaar en zwaarder dan 35 kilogram bestaat de behandeling uit zes doses van elk vier tabletten over een tijdsperiode van 60 uur. De eerste vier tabletten worden ingenomen op het tijdstip van de diagnose, de volgende doses van vier tabletten worden respectievelijk na 8, 24, 36, 48 en 60 uur ingenomen.
Bij kinderen en ouderen is artemether+lumefantrine niet voldoende onderzocht. Wegens gebrek aan gegevens wordt behandeling van kinderen <12 jaar met artemether+lumefantrine niet aangeraden; toepassing bij ouderen lijkt geen probleem te vormen.
Indien er sprake is van ernstige lever- en/of nierfunctiestoornissen, wordt geadviseerd patiënten die met artemether+lumefantrine behandeld worden, te controleren op het kaliumgehalte in het bloed en een electrocardiogram (ECG) te maken.
Op basis van beperkte gegevens lijkt het opnieuw behandelen van patiënten met een malaria-herinfectie met artemether+lumefantrine mogelijk. Het geven van meer dan twee kuren artemether+lumefantrine wordt op grond van het ontbreken van carcinogeniteitsstudies en gebrek aan klinische ervaring afgeraden.
Riamet® wordt op de markt gebracht door Novartis Pharma BV. De blisters bevatten acht tabletten in verpakkingen van 24 of 400 tabletten.
| generieke naam |
merknaam |
behandelings- kuur |
prijs per kuur |
|---|---|---|---|
| artemether+ lumefantrine |
Riamet® | 24 tabletten |  32,76 |
| mefloquine* | Lariam® | 6 tabletten | 17,41 |
| atovaquon+proguanil** | Malarone® | 12 tabletten | 30,02 |
Dosering gebaseerd op een niet-immune volwassene van 70 kg:
* 1e gift drie tabletten; na 6-8 uur twee tabletten; na 6-8 uur één tablet
** dosering: vier tabletten per dag gedurende drie dagen
Gebaseerd op de Apotheek Inkoop Prijs (AIP), exclusief BTW, Z-index
april 2002
Voorlichting aan de patiënt
Benadrukt moet worden dat het belangrijk is het juiste aantal tabletten op het juiste tijdstip in te nemen en dat de kuur afgemaakt moet worden. De tabletten moeten in het geheel met een glas water ingenomen worden, indien mogelijk tegelijk met voedsel. Grapefruitsap dient vermeden te worden. De tabletten mogen niet bewaard worden boven 30º C.
Als bijwerkingen kunnen optreden hoofdpijn, duizeligheid, buikpijn en verminderde eetlust. Misselijkheid en braken zijn gemeld. Indien de patiënt binnen een uur na inneming braakt dient een nieuwe dosis ingenomen te worden. Voertuigen besturen en machines bedienen en het gebruik van artemether+lumefantrine gaan niet samen.
Artemether+lumefantrine is een effectieve combinatie bij de behandeling van een ongecompliceerde (multiresistente) P. falciparum malaria-infectie. De effectiviteit is vergelijkbaar met artesunaat+mefloquine. Deze combinatie is in Nederland niet in de handel maar wordt in gebieden met multiresistente P. falciparum malaria veel gebruikt. De klinische effectiviteit van artemether+lumefantrine is tot op heden niet vergeleken met de combinatie atovaquon+proguanil, dat in Nederland onder andere geregistreerd is voor de behandeling van multiresistente P. falciparum malaria. Artemether+lumefantrine bleek minder effectief te zijn dan mefloquine in de behandeling van multiresistente P. falciparum malaria. In deze studie werd echter gebruik gemaakt van een minder effectief doseerschema artemether+lumefantrine.
Artemether+lumefantrine is een welkome nieuwkomer in de bestrijding van acute, ongecompliceerde (multiresistente) malaria-infecties. Gezien het niet of nauwelijks bekend zijn van resistentie tegen artemether, een artimisinederivaat, dient de keuze voor de combinatie artemether+lumefantrine weloverwogen gemaakt te worden.
Met dank aan C. Roggeveen, arts en microbioloog, voor het doorlezen van het manuscript.
1 ;WHO Roll Back Malaria Web site http://mosquito.who.int
2 ;Ezzet F, van Vugt M, Nosten F et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lumefantrine (benflumetol) in acute falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(3):697-704.
3 ;Riamet® Samenvatting van de produktkenmerken. Novartis, 15 mei 2001.
4 ;Vugt M van , Brockman A, Gemperli B et al. Randomized comparison of artemether-benflumetol and artesunate-mefloquine in treatment of multidrug-resistant falciparum malaria. Antibmicrob Agents Chemother 1998;42(1):135-139.
5 ;Looareesuwan S, Wilairatana P, Chokejindachai W et al. A randomized, double-blind comparative trial of a new oral combination of artemether and benflumetol (CGP 56697) with mefloquine in the treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 1999;60(2):238-243.
6 ;Ezzet F, Mull R, Karbwang J. Population pharmacokinetics and therapeutic response of CGP 56697 (artemether + benflumetol) in malaria patients. Br J Clin Pharmacol 1998;46:553-561.
7 ;Vugt M van, Wilairatana P, Gemperli B et al. Efficacy of six doses of artemether-lumefantrine (benflumetol) in multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 1999;60(6):936-942.
8 ;Hatz C, Abdulla S, Mull R et al. Efficacy and safety of CGP 56697 (artemether and benflumetol) compared with chloroquine to treat acute falciparum malaria in Tanzanian children aged 1-5 years. Trop Med Int Health 1998;3(6):498-504.
9 ;Seidlein L von, Jaffar S, Pinder M et al. Treatment of African children with uncomplicated falciparum malaria with a new antimalarial drug, CGP 56697. J Infect Dis 1997;176:1113-1116.
10 ;Seidlein L von, Bojang K, Jones P et al. A randomized controlled trial of artemether/benflumetol, a new antimalarial and pyrimethamine/sulfadoxine in the treatment of uncomplicated falciparum malaria in african children. Am J Trop Med Hyg 1998;58(5):638-644.
11 ;Vugt M van, Ezzet F, Nosten F et al. No evidence of cardiotoxicity during antimalarial treatment with artemether-lumefantrine. Am J Trop Med Hyg 1999;61(6):964-967.