schimmelmiddel van een nieuwe generatie

M. Eilders en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Caspofungine is de eerste verbinding uit een nieuwe groep antimycotica, de echinocandines. Deze verbindingen remmen de synthese van 1,3-ß-D-glucan, een belangrijke component van de celwand van vele schimmels. In vitro heeft caspofungine een breed werkingsspectrum, onder andere tegen aspergillus- en candidasoorten.

Op basis van fase 2 klinisch onderzoek is caspofungine voorlopig geregistreerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten die niet reageren op conventionele therapie of deze therapie niet verdragen. Er wordt verwacht dat caspofungine een rol gaat spelen in de empirische behandeling van invasieve schimmelinfecties in patiënten met neutropenie. Hier wordt in fase 3 studies meer onderzoek naar gedaan en de resultaten hiervan worden dit jaar verwacht. In fase 2 klinisch onderzoek is gebleken dat caspofungine tenminste net zo effectief is in de behandeling van orofaryngeale en oesofagale candidiasis is als amfotericine B, maar significant minder klinische bijwerkingen en afwijkingen in laboratoriumwaarden geeft. Caspofungine geeft minder geneesmiddeleninteracties dan conventionele therapieën en kruisresistentie met andere antimycotica lijkt niet waarschijnlijk. Caspofungine is nu nog alleen op artsenverklaring in Nederland verkrijgbaar, maar verwacht wordt dat het in de nabije toekomst zeker een plaats zal krijgen in de kliniek.

Abstract

Caspofungin is the first in a new class of antifungal agents, echinocandins. These compounds inhibit the synthesis of 1,3-ß-D-glucan, an essential component of many fungal cell walls. In vitro caspofungin has a broad spectrum of activity, among others against aspergillus and candida species.

Based on phase 2 clinical trials caspofungin is registered on an interim basis for the treatment of invasive aspergillosis in adult patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy. Caspofungin is expected to be of importance in the empirical treatment of invasive fungal infections in neutropenic patients. This is currently being studied in phase 3 studies and results are expected this year.

In phase 2 clinical trials caspofungin appears to be at least as effective as amphotericin B in the treatment of oropharyngeal and oesophageal candidiasis, but causes significantly fewer clinical adverse effects and abnormal clinical chemistry results. Caspofungin is associated with fewer drug-drug interactions than conventional therapy and cross-resistance with other antifungals seems unlikely. At the moment, caspofungin is only available on special declaration in the Netherlands, but it is expected to obtain a place in clinical practice in the future.

Pharm Sel 2002;18:50-55.

Invasieve schimmelinfecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit voor mensen met een verminderde werking van het immuunsysteem. De laatste jaren is het aantal immuungecompromitteerde patiënten fors toegenomen ten gevolge van intensieve chemotherapieën bij kanker, immunosuppressieve therapie na orgaan- en weefseltransplantaties en door de stijging van het aantal aids-patiënten. Aspergillus- en candidasoorten zijn in de meeste gevallen de verwekkers. Aspergillus veroorzaakt meestal een luchtweginfectie. Wanneer vanuit de luchtwegen andere organen worden aangetast, spreekt men van invasieve aspergillose. De eerste keus voor de behandeling van invasieve aspergillose is momenteel amfotericine B (vanwege de nefrotoxiciteit vooral in de vorm van een lipidencomplex). Tweede keus is itraconazol. Ook candida-infecties kunnen worden behandeld met amfotericine B. Daarnaast kan Candida albicans worden bestreden met azolen (fluconazol, itraconazol, lokaal miconazol) en flucytosine. Bij monotherapie van flucytosine ontstaat echter vaak resistentie.

Behandelingen met amfotericine B en azolen worden vaak gestaakt vanwege geringe effectiviteit, resistentie of dosis-limiterende toxiciteit.[1 ;2 ;3]

Caspofungine - een echinocandine lipopeptide - is de eerste verbinding uit een nieuwe groep antimycotica, de zogenaamde glucansyntheseremmers. Andere nog in ontwikkeling verkerende echinocandines zijn: anidulocandine en mikafungine. Dit artikel geeft een overzicht van de tot nu toe bekende klinische gegevens van caspofungine.

Farmacologie

Dynamiek

Caspofungine is een semi-synthetisch lipopeptide dat wordt gesynthetiseerd uit een fermentatieproduct van Glarea lozoyensi als een acetaat. Caspofungine remt de synthese van 1,3-ß-D-glucan, een homopolysaccharide dat het belangrijkste bestanddeel vormt van de celwand van vele pathogene schimmels en gisten. 1,3-ß-D-glucan geeft osmotische stabiliteit aan de cel en is belangrijk voor de celgroei en -deling. Door remming van de 1,3-ß-D-glucansynthese ontstaat osmotische instabiliteit, wat uiteindelijk leidt tot lysis van de schimmelcel. 1,3-ß-D-glucan komt niet in zoogdiercellen voor.

Caspofungine heeft in vitro een breed spectrum. Er is activiteit aangetoond tegen aspergillus- en candida-species, waaronder isolaten met 'multiple resistence' transportmutaties en met verworven intrinsieke resistentie tegen fluconazol, amfotericine B en 5-flucytosine. In onderzoek in vitro en in vivo is aangetoond dat blootstelling van aspergillus aan caspofungine leidt tot lysis en dood van de schimmeldraden en de aftakpunten waar celgroei en -deling plaatsvindt. In tabel 1 staan caspofunginevoelige soorten aspergillus en candida genoemd.

Tabel 1:

aspergillus- en candidasoorten gevoelig voor caspofungine <*p(0,0,0,6.5,0,0,g,"Nederlands")*t(120.3028,0,"1 ",1346.3784,0,"1 "): B> Aspergillus Candida

Aspergillus fumigatus Candida albicans

Aspergillus flavus Candida dubliniensis

Aspergillus terreus Candida glabrata

Aspergillus niger Candida guilliermondii

Aspergillus nidulans Candida kefyr

Candida krusei

Candida lipolytica

Candida lusitaniae

Candida parapsilosis <*p(0,0,0,13,0,0,G,"Nederlands")*t(1346.3784,0,"1 "): $>Daarnaast is er in vitro activiteit van caspofungine aangetoond tegen Saccharomyces cerevisia, Pneumocystis carinii en Histoplasmosa capsulatum. Cryptococcus is nauwelijks gevoelig, waarschijnlijk doordat de celwand van deze schimmel minder 1,3-ß-D-glucan bevat.[2 ;5 ;6]

In de beperkte klinische studies is geen resistentie tegen caspofungine waargenomen. In vitro is resistentie tegen caspofungine niet onderzocht. Het lijkt onwaarschijnlijk dat kruisresistentie met andere antimycotica op zal treden, omdat caspofungine op een geheel ander punt aangrijpt in de schimmelcel dan de bestaande antimycotica.[5 ;6]

Kinetiek

Caspofungine heeft een geringe orale biologische beschikbaarheid en wordt daarom intraveneus toegediend. Het bindt in hoge mate aan albumine (97%) en wordt nauwelijks opgenomen in rode bloedcellen. De grootte van het distributievolume is (nog) niet bekend.[5 ;7 ;8]

Caspofungine ondergaat spontane ringopening en wordt vervolgens verder gemetaboliseerd door middel van peptidehydrolyse en N-acetylering. Twee tussenproducten die ontstaan bij de overgang naar de openringverbinding vormen covalente adducten aan plasma-eiwitten, die in geringe mate (0,6-1,3%) tot een irreversibele binding leiden.[5 ;7]

Caspofungine wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd met een totale klaring van 10-12 ml/min. Tijdens de eerste dertig uur na toediening van caspofungine is vooral de distributie naar weefsels verantwoordelijk voor afname van de plasmaconcentratie. Een geringe hoeveelheid caspofungine (ongeveer 1,4% van de dosis) wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Re nale klaring van de moederverbinding is langzaam, ongeveer 0,15 ml/min.

Caspofungine is niet dialyseerbaar, aanpassing van de dosis bij hemodialyse is dan ook niet noodzakelijk.[5]

Van een eenmalige radioactieve dosis (intra veneus 70 mg in één uur) werd gedurende 27 dagen ongeveer 75% teruggevonden: 41% in de urine en 34% in de feces. De terminale halfwaardetijd van de radioactiviteit bedroeg 12 tot 15 dagen. Zes tot acht dagen na toediening was caspofungine niet meer kwantificeerbaar in plasma, de radioactiviteit bleef echter meetbaar tot en met 27 dagen na toediening.[5 ;7]

Klinische studies

De resultaten van fase 3 klinisch onderzoek naar caspofungine zijn nog niet gepubliceerd. In dit artikel worden de resultaten van fase 2 klinisch onderzoek besproken.

In fase 2 studies zijn in totaal 312 patiënten behandeld met caspofungine 50 of 70 mg. Bij 69 patiënten was een invasieve aspergillose geconstateerd, die niet op een ander therapie reageerde of waarbij andere therapie niet verdragen werd. Bij de overige 243 patiënten was er sprake van een candida-infectie.[2 ;5]

In een multicenter, open, niet-vergelijkende studie is de klinische effectiviteit van caspofungine tegen invasieve aspergillose onderzocht in een populatie van 69 volwassen patiënten tussen 18 en 80 jaar. Van de 69 patiënten werden 63 betrokken in de beoordeling van de effectiviteit van caspofungine. Deze patiënten waren resistent tegen andere schimmeldodende therapie (84%), of verdroegen deze niet (16%). De patiënten werden behandeld met een oplaaddosis van 70 mg caspofungine intraveneus op dag één, gevolgd door een dagelijkse dosis van 50 mg. De gemiddelde duur van de therapie bedroeg 33,7 dagen (1-162 dagen). Van de 63 patiënten ontvingen 52 meer dan zeven dagen caspofunginetherapie. Tijdens de studie werden geen andere antimycotica gebruikt. Een gunstige respons werd gedefinieerd als het volledig verdwijnen of het verbeteren van alle symptomen van de ziekte en van de radiografische/bronchoscopische abnormaliteiten. Klinische effectiviteit werd vastgesteld bij het beëindigen van de therapie en vier weken hierna. Bij 41% van de patiënten werd een gunstige respons gezien. 50% van de patiënten die langer dan een week werd behandeld, gaf een gunstige respons. 36% van de patiënten die resistent was tegen andere schimmeldodende therapie en 70% van de patiënten die de andere therapie niet verdroeg, vertoonde een gunstige respons.[2]

In een fase 2 gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek werd de effectiviteit van caspofungine 50 mg/dag en 70 mg/dag gedurende veertien dagen vergeleken met amfotericine B 0,5 mg/kg/dag gedurende veertien dagen voor de behandeling van candidiale oesofagitis bij in totaal 128 patiënten. Van deze 128 patiënten waren 103 HIV-seropositief. De effectiviteit van de therapie werd beoordeeld op het verdwijnen van de symptomen en een meetbare vermindering van de endoscopische laesies veertien dagen na de therapie. Een respons werd gunstig genoemd wanneer alle symptomen verdwenen en wanneer de oesofagale laesies volledig verdwenen (graad 0) of tenminste twee niveaus verbeterden. Binnen elk van de drie therapiegroepen ontving 80% van de patiënten 13-14 dagen therapie. Geen van de patiënten ontving andere schimmeldodende therapie gedurende de studie. Ten tijde van het beëindigen van de therapie vertoonden 88%, 96% en 78% van de patiënten die respectievelijk met caspofungine 50 mg, caspofungine 70 mg en amfotericine B werden behandeld, een gunstige respons. Veertien dagen na beëindigen van de therapie waren deze percentages respectievelijk 77%, 89% en 68%, en dit is geen significant verschil. De snelheid waarmee de symptomen verdwenen was niet significant verschillend tussen de drie groepen. Meer dan de helft van de patiënten in elke groep was na vier dagen therapie volledig vrij van symptomen.

Caspofungine werd wel duidelijk beter verdragen dan amfotericine B: 4 en 7% van de patiënten die respectievelijk 50 en 70 mg caspofungine ontving, staakte de therapie vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, vergeleken met 24% in de amfotericine B-groep. Veertien dagen na de studie vertoonde 74% van de patiënten in de caspofungine 50 mg-groep, 89% in de caspofungine 70 mg-groep en 63% in de amfotericine B-groep een duidelijke vermindering van de endoscopische laesies. Ook deze verschillen zijn niet significant.[9]

In een ander fase 2 gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek onder 140 patiënten met een leeftijd van 18 tot 65 jaar met orofaryngeale en/of oesofagale candidiasis, werd de effectiviteit van caspofungine vergeleken met amfotericine B. Van de 140 patiënten waren 137 HIV-seropositief.

De patiënten ontvingen per dag 35, 50 of 70 mg caspofungine of 0,5 mg/kg amfotericine B. Patiënten met geïsoleerde orofaryngeale candidiasis werden minimaal zeven dagen behandeld, patiënten waarbij ook sprake was van oesofagale candidiasis werden minimaal tien dagen behandeld. Maximale duur van de therapie bedroeg veertien dagen.

De effectiviteit van de verschillende therapieën werd gemeten als verbetering van de symptomen en de zichtbare laesies drie tot vier dagen na beëindigen van de therapie. Bij oesofagale laesies werd een respons gunstig genoemd wanneer alle symptomen verdwenen en wanneer de laesies volledig verdwenen of tenminste twee niveaus verbeterden. Bij orofaryngeale laesies werd een respons als gunstig beschouwd als de eindwaarde graad 0 bedroeg.

In het algemeen verbeterden de symptomen van een zuivere orofaryngeale infectie sneller dan de symptomen van een infectie waarbij ook de oesofagus was aangedaan (respectievelijk 2-3 dagen en 3-4 dagen). Caspofungine gaf in de verschillende doses een grotere verbetering van de symptomen bij oesofagale patiënten dan amfotericine B (67, 90 en 77% voor de 35, 50 en 70 mg doses vergeleken met 61% voor amfotericine B), maar de resultaten verschilden niet significant. Bij orofaryngeale infecties waren er soortgelijke verschillen: 84, 93 en 92% voor de 35, 50 en 70 mg doses versus 67% bij amfotericine B, maar ook deze resultaten waren niet significant verschillend. Caspofungine gaf wel significant minder bijwerkingen dan amfotericine B. Patiënten met een CD4-telling onder 50 cellen/mm³ gaven vaker een gunstige respons op caspofungine 50 of 70 mg dan op caspofungine 35 mg of amfotericine B. De effectiviteit van 50 en 70 mg caspofungine verschilde hierbij niet.

Caspofungine gaf in alle doseringen meer dan 75% eradicatie van candida vergeleken met 55% eradicatie door amfotericine B. Er was geen significant verschil in eradicatie van Candida albicans of van andere candidasoorten. Een maand na het beëindigen van de therapie werd in de verschillende groepen ongeveer evenveel recidieven gezien (ongeveer 37%).[10]

Bijwerkingen

In drie studies naar mogelijke indicaties (candida-infecties) van caspofungine anders dan invasieve aspergillose onder in totaal 228 patiënten ondervond 5% van de patiënten bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen waren: koorts, flebitis, misselijkheid, braken en hoofdpijn. Minder dan 5% van de patiënten stopte met de therapie vanwege geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen.[2 ;11]

Bij meer dan 5% van de patiënten trad afwijkingen in laboratoriumwaarden op: verhoogde levertransaminasen, verlaagd serum albumine, verhoogd serum alkalisch fosfatase, verlaagd serum kalium, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal witte bloedcellen en vergroot aantal witte bloedcellen in urine. Er was geen duidelijke dosis-afhankelijkheid van deze bijwerkingen in de dosis range van 35-70 mg/dag.

In de studie onder aspergillosepatiënten ondervond 14,4% van de patiënten bijwerkingen die met caspofungine zouden samenhangen. Er traden dezelfde bijwerkingen en afwijkingen in laboratoriumwaarden op als bij de eerder genoemde studies.[5] De incidentie van de bijwerkingen van caspofungine in de behandeling van aspergillose en infecties met candida lij kt vergelijkbaar te zijn.[2] Net als andere basische polypeptiden kan caspofungine theoretisch histamine release veroorzaken. In een aantal gevallen zijn symptomen zoals huiduitslag, zwelling van het gezicht, jeuk en warmtesensaties gemeld die veroorzaakt zouden kunnen worden door histamine release. Er is een melding geweest van anafylaxie, gekenmerkt door dyspnoe, stridor en verergering van huiduitslag tijdens de eerste toediening van caspofungine.[2 ;5] In de twee vergelijkende studies van caspofungine met amfotericine B kwam naar voren dat caspofungine in een dosering van 35 mg, 50 mg en 70 mg significant minder geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen geeft dan amfotericine B. Ook laboratoriumafwijkingen komen bij behandeling met caspofungine significant minder vaak voor dan bij amfotericine B. Caspofungine geeft bijna geen verhoging van het serum creatinine, terwijl amfotericine B dit wel doet. Het lijkt er op dat caspofungine, in tegenstelling tot amfotericine B nauwelijks verslechtering van de nierfunctie geeft.[9 ;10]

De gegevens over de veiligheid van een behandeling langer dan 2 weken zijn beperkt, maar de beschikbare gegevens wijzen erop dat caspofungine bij langere kuren goed verdragen wordt. Er zijn geen gevallen van overdosering bekend.[5 ;6 ;11]

Interacties

Uit in vitro onderzoek is gebleken dat caspofungine geen remmer of inductor is van de enzymen van het cytochroom P450-systeem.

Bij gelijktijdige toediening van ciclosporine A en caspofungine verhoogt ciclosporine A de oppervlakte onder de curve van caspofungine met circa 35%. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde opname van caspofungine door de lever. Caspofungine gaf geen verhoging van de plasmaspiegel van ciclosporine.

Ook treden bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine en caspofungine voorbijgaande verhogingen van leverenzymen op. Gelijktijdig gebruik moet daarom vooralsnog beperkt blijven tot die patiënten waarbij het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Daarbij wordt zorgvuldige controle van leverenzymen aangeraden.

In combinatie met tacrolimus verlaagt caspofungine de dalwaarde van de tacrolimusspiegel met 26%. Wanneer patiënten met beide geneesmiddelen worden behandeld, moet controle van de tacrolimusspiegel plaatsvinden en moet de dosis tacrolimus zonodig aangepast worden.

Rifampicine zorgt bij gelijktijdige toediening met caspofungine in eerste instantie voor een verhoging van de dalconcentratie van caspofungine met 170%, maar bij herhaalde toediening nemen de dalconcentraties van caspofungine geleidelijk af. Deze interactie berust mogelijk op een initiële remming en een daaropvolgende inductie van transporteiwitten. Een soortgelijke interactie kan worden verwacht voor andere geneesmiddelen die metabole enzymen induceren, zoals efavirenz, nevirapine, dexamethason, fenytoïne of carbamazepine. Bij gelijktijdige toediening van enzyminductoren en caspofungine moet worden overwogen om de dagelijkse onderhoudsdosis van caspofungine te verhogen naar 70 mg.

Caspofungine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van amfotericine B, itraconazol of mycofenolaatmofetil. Er zijn geen speciale voorzorgen nodig wanneer een van deze middelen gelijktijdig met caspofungine wordt toegediend.[5 ;6 ;11]

Contra-indicaties

Caspofungine mag niet worden gebruikt bij overgevoeligheid voor caspofungine of een van de andere bestanddelen.

Voorzichtigheid is geboden bij leverfunctiestoornissen. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child Pugh score van 5-6) is de plasmaconcentratie van caspofungine iets verhoogd, maar is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child Pugh score van 7-9) wordt wel een verlaging van de onderhoudsdosering van 50 mg naar 35 mg aanbevolen. Er is geen klinische ervaring met caspofungine bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child Pugh score groter dan 9). In deze gevallen moet caspofungine voorzichtig worden toegepast.

Caspofungine dient niet te worden gebruikt door patiënten jonger dan 18 jaar, aangezien hier geen klinische ervaring mee is.[5 ;6 ;11]

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van caspofungine tijdens de zwangerschap. In ontwikkelingsstudies bij dieren is waargenomen dat caspofungine de placentabarrière passeert. Het potentiële risico voor de menselijke foetus is onbekend. Daarom moet caspofungine niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risico's voor de foetus.

Bij dieren wordt caspofungine in de moedermelk uitgescheiden. Het is onbekend of dit bij mensen ook gebeurt. Vrouwen die met caspofungine behandeld worden, mogen daarom geen borstvoeding geven.[5 ;6 ;11]

Handelspreparaten, dosering en prijs

Caspofungine MSD^® is een U.R.-product van Merck Sharp en Dohme. Het is in oktober 2001 voorlopig geregistreerd, op basis van fase 2 onderzoek, voor de behandeling van invasieve aspergillose bij volwassen patiënten, die niet reageren op amfotericine B, toedieningsvormen van amfotericine B met lipiden en/of itraconazol of deze therapie niet verdragen. Niet reageren wordt hierbij gedefinieerd als progressie van de infectie of uitblijven van een verbetering na minimaal zeven dagen therapeutische doses van een effectieve schimmeldodende therapie.[1], 5, 11

Caspofungine wordt eenmaal per dag toegediend door middel van een langzaam intraveneus infuus gedurende ongeveer één uur. Op dag 1 wordt een oplaaddosis gegeven van 70 mg, gevolgd door een dagelijkse dosis van 50 mg of, bij matige leverfunctiestoornissen 35 mg. Bij nierfunctiestoornissen is aanpassing van de dosis niet noodzakelijk.

Het gewicht lijkt van invloed te zijn op de farmacokinetiek van caspofungine. Met toenemend gewicht neemt de plasmaconcentratie af. Bij een gewicht groter dan 80 kg kan het nodig zijn om de dosis te verhogen.[6 ;11]

Er is slechts beperkte ervaring met caspofungine bij patiënten van 65 jaar en ouder, maar aanpassing van de dosis lijkt niet noodzakelijk.[5]

Caspofungine wordt op de markt gebracht als poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (50 mg) en als poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie (50 en 70 mg). Hulpstoffen zijn sucrose, mannitol, ijsazijn en natriumhydroxide. Caspofungine dient niet te worden gemengd met oplosmiddelen die glucose bevatten, aangezien caspofungine daarin niet stabiel is. Ook mag caspofungine niet met andere geneesmiddelen worden gemengd of gelijktijdig geïnfundeerd, omdat er geen gegevens zijn over de verenigbaarheid van caspofungine met andere intraveneuze stoffen of geneesmiddelen.[5]

Inmiddels worden een aantal patiënten in Nederland op artsenverklaring behandeld met caspofungine. Het middel wordt hiervoor met toestemming van de Inspectie voor de Gezondheidszorg uit de Verenigde Staten geïmporteerd. Wanneer caspofungine in Nederland verkrijgbaar zal zijn en tegen welke prijs is nog niet bekend.

Conclusie

Caspofungine is voorlopig geregistreerd voor de behandeling van invasieve aspergillose in patiënten die resistent zijn tegen therapie met amfotericine B of azolen of deze therapieën niet verdragen.

De resultaten van fase 3 klinische studies zullen in de loop van 2002 worden gepresenteerd. In deze studies wordt onder andere de effectiviteit van caspofungine bij orofaryngeale en oesofagale candidiasis verder onderzocht. Caspofungine kan tot nu toe alleen beoordeeld worden op basis van fase 2 klinische studies. Nadelen hiervan zijn dat het aantal behandelde patiënten gering is en dat patiënten met ernstige comorbiditeit of met een ernstig verzwakt immuunsysteem uitgesloten zijn.

Uit vergelijkende fase 2 studies is gebleken dat caspofungine in de behandeling van orofaryngeale en oesofagale candidiasis tenminste net zo effectief is als amfotericine B, terwijl het minder klinische bijwerkingen en afwijkingen in laboratoriumwaarden geeft. In tegenstelling tot amfotericine B lijkt caspofungine geen nefrotoxiciteit te geven.

Caspofungine geeft minder geneesmiddelinteracties dan conventionele schimmeldodende therapie. Kruisresistentie met andere schimmeldodende therapie lijkt niet op te treden, aangezien caspofungine een ander aangrijpingspunt heeft in de schimmelcel dan andere antimycotica. In vitro studies laten synergistische of additieve effecten zien wanneer caspofungine wordt gecombineerd met andere antimycotica. Hier moet echter nog meer onderzoek naar worden gedaan.

Er wordt verwacht dat caspofungine een rol kan gaan spelen in de empirische behandeling van invasieve schimmelinfecties in patiënten met neutropenie ten gevolge van chemotherapie of behandeling met immunosuppressiva na beenmerg- of stamceltansplantaties. Deze patiënten ondervinden veel problemen met bestaande therapieën door (kruis-) resistentie, toxiciteit en interacties ten gevolge van CYP450-metabolisme. In de fase 3 studies zijn meer patiënten met neutropenie betrokken.

Samengevat kan worden gezegd dat caspofungine aangrijpt op een geheel ander punt in de schimmelcel dan de bestaande antimycotica, een breed werkingsspectrum heeft en goed verdragen lijkt te worden. Mogelijk kan in combinatietherapieën met andere antimycotica een versterkte werking worden bereikt. Dit alles moet uitwijzen welke plaats caspofungine in de toekomst in de kliniek zal krijgen.

Literatuur

1 ;Keating, G. Jarvis, B. Caspofungin. Drugs 2001;61(8):1121-1129.

2 ;Groll, AH. Walsh, TJ. Caspofungin: pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive fungal infections. Expert Opin Investig Drugs 2001;10(8):1545-1558.

3 ;Compendium infectieziekten 1996;87-90.

4 ;Georgopapadakou, NH. Update on antifungals targeted to the cell wall: focus on ß-1,3-glucan synthase inhibitors. Expert Opin Investig Drugs 2001;10(2):269-280.

5 ;Moeyslijst Caspofungin MSD^®: Informatie volgens de richtlijnen van de Europese Vereniging van Ziekenhuisapothekers. 24 oktober 2001. MSD Haarlem

6 ;Productinformatie Caspofungine MSD^®. 24 oktober 2001. MSD Haarlem

7 ;Balani, SK et al. Metabolites of caspofungin acetate, a potent antifungal agent, in human plasma and urine. Drug Metab Dispos 2000;28:1274-1278.

8 ;No authors listed. Caspofungin, L743872, MK 0991, MK 991. Drugs R&D 1999;1(2):165-167.

9 ;Villanueva, A. Arathoon, EG. et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus amfotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001;33(9):1529-1535.

10 ;Arathoon, EG et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amfotericine B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(2):451-457 .

11 ;1B tekst Caspofungine MSD^®. 24 oktober 2001. MSD Haarlem.