Valganciclovir
niet beter, wel makkelijker
H.P. Roelevink en L.J.A.E. Dorhout-Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Valganciclovir (Valcyte®), is een prodrug van ganciclovir. In tegenstelling tot ganciclovir kan valganciclovir bij actieve CMV-retinitis oraal worden toegediend door de tienvoudige biologische beschikbaarheid. Valganciclovir lijkt daarom een veelbelovend alternatief voor ganciclovir dat bij actieve CMV-retinitis intraveneus toegediend moet worden, maar er is nog weinig klinisch onderzoek naar verricht.
Abstract
Valganciclovir (Valcyte®) is a prodrug of ganciclovir. Unlike ganciclovir, valganciclovir can be administered orally for active cytomegalovirus retinitis because of its 10-fold higher bioavailability. Thus valganciclovir seems a promising alternative to ganciclovir, which has to be administered intravenously for active cytomegalovirus retinitis; however, there has been little clinical research to date.
Pharm Sel 2002;18:63-65.
Inleiding
Een primaire infectie met het cytomegalovirus (CMV) geeft een griepachtig beeld dat meestal vanzelf geneest. Na deze primaire infectie blijft het CMV levenslang in de gastheer aanwezig en er kunnen antistoffen tegen CMV bij vijftig tot tachtig procent van de volwassenen worden aangetoond.
Bij patiënten met een verminderde cellulaire immuniteit kan het virus ernstige ziektebeelden veroorzaken, zoals interstitiële pneumonitis, gastro-enteritis en hepatitis. Ook nierafwijkingen en retinitis (met kans op blindheid) worden gezien. Medicamenteuze immunosuppressie (bijvoorbeeld transplantatiepatiënten), HIV-infecties en aangeboren stoornissen van de cellulaire immuniteit kunnen tot bovenstaande beelden leiden. Bij deze patiënten kunnen zowel primaire als secundaire (reactivatie van latent aanwezig virus) infecties aan het optreden van de ziektebeelden ten grondslag liggen. In de Verenigde Staten is berekend dat 10 tot 25% van alle aids-patiënten uiteindelijk CMV-retinitis ontwikkelt.[1 2]
Voor het behandelen van een acute CMV-infectie worden tot op heden
geneesmiddelen gebruikt die voor de meeste indicaties intraveneus
toegediend dienen te worden (ganciclovir, foscarnet en cidofovir). Hier
lijkt verandering in te komen met de komst van valganciclovir, een
prodrug van ganciclovir dat in tabletvorm kan worden gebruikt, en dat in
vergelijking met oraal toegediend ganciclovir een tienvoudige biologische
beschikbaarheid heeft. Valganciclovir is inmiddels toegelaten door de
Food and Drug Administration voor de behandeling van
CMV-retinitis bij aids-patiënten. De invoering in Nederland zal
waarschijnlijk in juni 2002 geschieden. Ook in Nederland zal valganciclovir
voorlopig alleen worden toegelaten voor de behandeling van CMV-retinitis
bij aids-patiënten.
Farmacologie
Dynamiek
Valganciclovir is een L-valylester van ganciclovir en wordt na orale toediening door esterasen in de darm en lever gemetaboliseerd tot ganciclovir. Ganciclovir is een synthetisch analoog van 2-deoxyguanosine dat de replicatie van herpesvirussen (waaronder het humane cytomegalovirus) in vitro en in vivo remt.
In CMV-geïnfecteerde cellen wordt ganciclovir gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat door het virale proteïnekinase UL79. Verdere fosforylering door cellulaire kinasen resulteert in de omzetting tot ganciclovirtrifosfaat, dat dan langzaam intracellulair wordt gemetaboliseerd. Omdat de fosforylering van ganciclovir afhankelijk is van het virale kinase, vindt de fosforylering van ganciclovir preferentieel in virusgeïnfecteerde cellen plaats.
De uiteindelijke virusstatische activiteit van ganciclovir is het resultaat van de remming van de virale DNA-synthese door competitieve remming van de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in DNA door viraal DNA-polymerase en beëindiging of sterke beperking van de verdere virale DNA-elongatie door de incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA.[3]
Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van ganciclovir, afkomstig uit de omzetting van valganciclovir, is ongeveer zestig procent. Na inname van een orale dosis ganciclovir bedraagt de biologische beschikbaarheid ongeveer zes procent.[4] De eiwitbinding van valganciclovir, dat snel na inname wordt omgezet in ganciclovir is niet bekend. De eiwitbinding van ganciclovir bedraagt één tot twee procent bij concentraties die tussen 0,5 en 51 microgram/ml liggen.
Alleen onder niet nuchtere condities is er sprake van een dosisgerelateerde toename van de AUC van ganciclovir.
Na toediening van valganciclovir wordt het als ganciclovir voornamelijk renaal uitgescheiden (81,5% ± 22%). De halfwaardetijd bedraagt 4,1 uur.[3]
In een gerandomiseerde open label gecontroleerde studie werden 160 patiënten met aids en nieuw vastgestelde CMV-retinitis behandeld met orale doses valganciclovir of ganciclovir intraveneus. Valganciclovir werd gegeven in een dosis van 900 mg tweemaal daags gedurende drie weken, en vervolgens gedurende één week 900 mg eenmaal daags. Ganciclovir werd intraveneus toegediend in een dosering van 5 mg/kg tweemaal daags gedurende drie weken en vervolgens gedurende één week eenmaal daags een dosering van 5 mg/kg intraveneus. Geïncludeerd werden 160 patiënten met een gemiddelde HIV 1-RNA van 4,9 log10, en de gemiddelde CD4 was 23 cellen/mm3. De gemiddelde leeftijd was 39 jaar en 91% van de patiënten was man. Het primaire eindpunt van de studie was het wel of niet optreden van progressie van de retinitis. Dit werd bepaald door foto's van de retina aan het begin van de studie te vergelijken met die na vier weken therapie. In de ganciclovirgroep bleek bij zeven van de zeventig evalueerbare uitkomsten progressie van de retinitis te zijn opgetreden. Voor de valganciclovirgroep waren dit zeven van de 71 evalueerbare uitkomsten. Van 19 patiënten was het onmogelijk om het eindpunt te bepalen. Drie personen stierven tijdens de behandeling; drie hadden zo veel last van bijwerkingen dat voortzetting van de behandeling onmogelijk was; twee personen bleven in het verloop van de trial weg zonder kennisgeving van reden en bij elf personen was achteraf discussie over het wel of niet bestaan van actieve CMV-retinitis bij aanvang van de behandeling.[5 6 7]
Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin het kinetische profiel van valganciclovir wordt vergeleken met intraveneus toegediende ganciclovir. Wel wordt er in de productinformatie in de Verenigde Staten gerefereerd aan een vergelijking tussen maximale concentraties ganciclovir in plasma na toediening van een eenmaal daagse dosering van 900 mg valganciclovir oraal, en ganciclovir intraveneus toegediend in een eenmaal daagse dosering van 5 mg/kg. Na 24 uur bleek de AUC voor beide geneesmiddelen vergelijkbaar. Na intraveneuze toediening van ganciclovir is de bereikte maximale concentratie ganciclovir in plasma tweemaal zo hoog (9,46 mg/ml ± 2,02) als na toediening van oraal valganciclovir (5,61 mg/ml ± 1,52). Of dit klinisch relevant is, is op dit moment niet duidelijk.[8]
Verder klinisch onderzoek is tot op heden niet gepubliceerd. Over de effectiviteit van valganciclovir als profylaxe na orgaantransplantaties of bijvoorbeeld als onderhoudsdosering bij niet actieve CMV-infecties is niets gepubliceerd. Wel is aannemelijk dat valganciclovir gezien zijn directe omzetting in het lichaam tot ganciclovir, ook voor andere indicaties een geschikt middel kan zijn.
Valganciclovir wordt in vivo omgezet in ganciclovir. Dit zal in de praktijk betekenen dat bijwerkingen die voor ganciclovir worden gezien, ook kunnen optreden bij het gebruik van valganciclovir. Tijdens intraveneuze toediening van ganciclovir en orale onderhoudsbehandeling met ganciclovir werden de volgende bijwerkingen gezien: in meer dan tien procent van de gevallen: anemie, hoesten, dyspnoe, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, hoofdpijn, pyrexia. In één tot tien procent van de gevallen: leukopenie, sepsis, cellulitis, herpes simplex, depressie, confusie, angst, abnormaal denken, perifere neuropathie, slapeloosheid, duizeligheid, convulsies, hypesthesie, paresthesie, pijn in het oog, loslaten van het netvlies, amblyopie, oorpijn, smaakstoornissen, orale candidiasis, obstipatie, flatulentie, dysfagie, dyspepsie, dermatitis, pruritis, rugpijn, myalgie, artralgie, spierkrampen, rigor, anorexia, gewichtsverlies, pijn, pijn op de borst, malaise, astenie, oedeem, verhoogd alkalische fosfatase in bloed, verhoogd kreatinine in bloed, verhoogd aspartaataminotransferase, abnormale leverfunctie, verminderde renale kreatinineklaring en verminderde nierwerking. De overige bijwerkingen werden in minder dan één procent van de gevallen gezien.[3]
Er zijn tot op heden geen interacties van valganciclovir met andere geneesmiddelen bekend.[8] Omdat valganciclovir na inname wordt gemetaboliseerd tot ganciclovir, kunnen geneesmiddelinteracties die bij ganciclovir optreden, ook verwacht worden bij gebruik van valganciclovir.
Combinatie van ganciclovir met imipenem-cilastine kan leiden tot convulsies en beide geneesmiddelen dienen daarom niet tegelijkertijd te worden ingenomen.
Combinatie van ganciclovir met probenecide leidt tot een significante vermindering van de renale klaring van ganciclovir (twintig procent) waardoor er een verhoogde kans is op ganciclovirtoxiciteit.
Combinatie van ganciclovir met zidovudine leidt tot een significante toename van de AUC van zidovudine. Gezien het feit dat beide geneesmiddelen neutropenie en anemie kunnen veroorzaken, kan het nodig zijn de dosering van het zidovudine aan te passen wanneer het gelijktijdig met valganciclovir wordt gebruikt.
Combinatie van ganciclovir met didanosine leidt tot een toegenomen AUC voor didanosine. Bij gelijktijdig gebruik van orale doses ganciclovir tussen 3 en 6 g/dag werd een toename gezien tussen 84 en 124%. Bij intraveneuze doses tussen 5 en 10 mg/kg/dag werd een toename van de AUC voor didanosine gezien tussen 38 en 67%.
Zalcitabine vergroot de AUC voor oraal ganciclovir met 13%.[3]
Valganciclovir is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor valganciclovir, ganciclovir of een van de bestanddelen van de tabletten.[3]
Gebruik bij zwangerschap en borstvoeding
Over de veiligheid van valganciclovir bij gebruik tijdens de zwangerschap is niets bekend. Bij dierproeven is ganciclovir teratogeen gebleken. Daarom moet het gebruik tijdens de zwangerschap worden ontraden. Ook voor gebruik tijdens het geven van borstvoeding geldt dat hierover geen gegevens beschikbaar zijn; het gebruik moet derhalve worden ontraden.
Daarnaast wordt zowel aan mannen als vrouwen geadviseerd tijdens het gebruik van valganciclovir anticonceptieve maatregelen te nemen omdat valganciclovir teratogeen, mutageen, carcinogeen, embryotoxisch en aspermatogeen is gebleken in dierproeven.[3]
Valganciclovir dient met voedsel te worden ingenomen, omdat alleen dan een betrouwbare opname plaatsvindt. De patiënt moet op mogelijke interacties worden gewezen en bij nieuw voorgeschreven geneesmiddelen dienen arts of apotheker te worden geraadpleegd.
Valganciclovir is potentieel teratogeen en carcinogeen en moet om die reden als een niveau-2 stof worden behandeld. Het is belangrijk om zorgvuldig om te gaan met de noodzakelijke anticonceptieve maatregelen.
Valganciclovir wordt door de firma Roche in de handel gebracht onder de naam Valcyte® in de vorm van omhulde tabletten van 450 mg. De dosering voor actieve CMV-retinitis bedraagt 900 mg tweemaal daags gedurende 21 dagen. Na deze inductiebehandeling, of bij patiënten met een niet actieve CMV-retinitis, bedraagt de aanbevolen dosering eenmaal daags 900 mg.
Is er sprake van een verminderde kreatinineklaring dan dienen de volgende doseringsadviezen te worden gevolgd.[3]
| Kreatinine- klaring(ml/min) |
Inductiedosering |
Onderhoudsdosering |
|---|---|---|
 60 |
900 mg 2 x daags | 900 mg 1 x daags |
| 40-59 | 450 mg 2 x daags | 450 mg 1 x daags |
| 25-39 | 450 mg 1 x daags | 450 mg 1 x om de dag |
| 10-24 | 450 mg 1 x om de dag | 450 mg 2 x per week |
Bij hemodialysepatiënten (kreatinineklaring < 10 ml/min) heeft intraveneus ganciclovir de voorkeur boven het gebruik van oraal valganciclovir. Voor de juiste doseringen wordt verwezen naar de 1B-tekst van ganciclovir.
De fabrikant adviseert gezien de kans op ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie en aplastische anemie valganciclovir bij een neutrofielenaantal van minder dan 0,5 109/l, trombocytenaantal minder dan 25 109/l of een hemoglobinegehalte van minder dan 5,0 mmol/l therapie met valganciclovir niet in te stellen.[3]
De prijs van valganciclovir is bij het ter perse gaan van dit nummer nog niet bekend, en een vergelijking met ganciclovir (oraal en intraveneus) is op dit moment niet mogelijk.
Afgaande op het weinige klinische onderzoek dat op dit moment beschikbaar is, wordt valganciclovir na orale inname in het lichaam omgezet tot ganciclovir en heeft het in de aanbevolen dosering een werking die vergelijkbaar is met die van intraveneus toegediende ganciclovir. Valganciclovir kan daarom in tegenstelling tot ganciclovir, oraal worden toegediend bij de behandeling van actieve CMV-retinitis. Dit houdt in dat een patiënt met actieve CMV-retinitis op een minder belastende manier kan worden behandeld. Bovendien kan dit in de praktijk betekenen dat de behandeling thuis plaatsvindt in plaats van in de kliniek. Dit is eveneens aantrekkelijk vanuit farmaco-economisch oogpunt (vooropgesteld dat de prijzen van valganciclovir en ganciclovir ruwweg vergelijkbaar blijken te zijn). De voordelen van valganciclovir ten opzichte van ganciclovir moeten voornamelijk op deze twee punten worden gezocht.[9]
Over gebruik van valganciclovir bij andere indicaties dan actieve CMV-retinitis en over de bijwerkingen en interacties is nog niets gepubliceerd. Gezien de werking van valganciclovir ligt het in de lijn der verwachting dat dit grotendeels zal overeenkomen met de toepassingen van ganciclovir, maar klinische studies moeten dit nog aantonen.
1 The TH, Kallenberg CGM et al. Klinische immunolgie. Houten/Antwerpen; Bohn Stafleu Van Loghum, 1991.
2 Wilterdink JB (ed). Medische Virologie. Utrecht/Antwerpen; Bohn, Scheltema & Holkema, 1987.
3 1B-tekst Valcyte®, Roche, 10 augustus 2001.
4 1B-tekst Cymevene®, Roche, 25 april 2001.
5 Martin DF et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002;346:1119-1126.
6 Curran M et al. Valganciclovir. Drugs 2001;61:1145-1150.
7 Reusser P. Oral valganciclovir: a new option for treatment of cytomegalovirus infection and disease in immunocompromised hosts. Expert Opin Investig Drugs 2001;10:1745-1753.
8 Produktinformatie Valcyte®, Roche Pharmaceuticals, USA.
9 Eagan L. New drugs for treating CMV. Valcyte, an oral compound, expands the treatment options for people with CMV retinitis. Posit Living;10:13.