Thalidomide
softe-non nu softe-oui?
K.J.M Schimmel en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Naast slaapverwekkende en sterk teratogene eigenschappen blijkt thalidomide een immuunmodulerende en angiogeneseremmende werking te bezitten. Bij verschillende aandoeningen waarin het immuunsysteem een rol speelt is de werkzaamheid van thalidomide onderzocht. Het effect bij erythema leprosum nodosum is overtuigend bewezen. Veelbelovende resultaten zijn behaald bij behandeling van graft-versus-host ziekte, wasting bij aids, bij het prikkelbare darm syndroom en bij multipele myelomen (M. Kahler).
Hoewel er nog geen registratie is, zal thalidomide mogelijk weer meer worden toegepast. Dat vereist grote zorgvuldigheid bij de voorschrijvers - zoals goede afspraken over een adequate anticonceptie - en ook bij de apothekers die de patiënten van de juiste informatie moeten voorzien.
Abstract
In addition to having soporific and strong teratogenic properties, thalidomide appears to have immunomodulatory and angiogenesis inhibitory actions. The drug is being investigated in several disorders which involve the immune system. Thalidomide has proven effective against erythema nodosum leprosum, and has promising effects in the treatment of graft-versus-host disease, wasting in AIDS, irritable bowel syndrome, and multiple myeloma (Kahler's disease). Although it is not licensed for these indications, thalidomide will probably be used more often. This will require great care on the part of prescribing doctors (such as making firm arrangements about contraception) and dispensing pharmacists (with regard to correct patient information).
Pharm Sel 2002;18:69-72.
Inleiding
Thalidomide is eind jaren vijftig op de markt gebracht als sedativum door de firma Grünenthal GmbH onder de naam Softenon en werd in 46 landen door veel artsen voorgeschreven als slaapmiddel en middel tegen ochtendmisselijkheid bij zwangere vrouwen. Uit toxiciteitsstudies bij dieren zou het middel erg veilig zijn gebleken zodat het in veel landen als zelfzorgmiddel werd verkocht. Niets bleek echter minder waar: men schat dat thalidomide verantwoordelijk is voor ongeveer tienduizend misvormingen.[1] Het middel is in 1962 wereldwijd van de markt gehaald vanwege de ernstige congenitale afwijkingen bij gebruik tijdens de zwangerschap.
Sinds een aantal jaren is het middel weer bezig met een enorme opmars. Kort nadat thalidomide van de markt was gehaald ontdekte men de positieve effecten bij de behandeling van erythema nodosum leprosum. Dit zijn pijnlijke ontstekingen in de huid die kunnen optreden bij leprapatiënten. In 1998 keurde de FDA het product goed voor deze indicatie.
Uit onderzoek bleek dat thalidomide invloed had op het immuunsysteem en de angiogenese.[2] Dit heeft ertoe geleid dat het momenteel voor een aantal andere indicaties wordt onderzocht en toegepast. Vanwege de ernstige bijwerkingen zijn er strenge richtlijnen waaraan moet worden voldaan voordat het aan de patiënt kan worden voorgeschreven. In het onderstaande artikel zullen de toepassingen die momenteel in de belangstelling staan, worden belicht.
Dynamiek
Thalidomide is een derivaat van glutaminezuur en wordt
farmacologisch geclassificeerd als een immuunmodulerende stof. Het
beschikbare thalidomide bestaat uit een racemisch mengsel waarvan de
S-isomeer is geassocieerd met de teratogene en de R-isomeer met de
sedatieve effecten. In vivo worden de isomeren snel in elkaar
omgezet. Pogingen om de teratogeniteit te vermijden door alleen de
R-isomeer toe te dienen, zijn dan ook niet geslaagd.[3] Diverse
effecten van thalidomide op het immuunsysteem zijn aangetoond waaronder
stimulering en verandering in respons van T-helper lymfocyten en remming
van proliferatie van reeds geactiveerde lymfocyten.[3 4] Een andere
zeer belangrijke eigenschap van thalidomide is dat het in staat is om de
productie van TNF-α (tumour necrosis factor) te remmen. De
exacte manier waarop thalidomide dit effect uitoefent is onbekend.
Thalidomide zou mogelijk alleen effect kunnen hebben op
TNF-α en de T-cel-respons zonder de rest van de normale
immuunrespons te beïnvloeden.[3 5]
Bij het zoeken naar een oorzaak voor de teratogeniteit heeft men ontdekt dat metabolieten van thalidomide in staat zijn de angiogenese te remmen. Onder angiogenese wordt verstaan de vorming van nieuwe, aanvankelijk microscopische bloedvaatjes vanuit bestaande bloedvaten. Normaal gesproken is dit een rustig proces. Bij maligne tumoren echter kunnen nieuwe vaten zeer snel gevormd worden. Onderzoek wordt gedaan naar mogelijkheden om de angiogenese bij tumoren te kunnen remmen. Het effect van thalidomide op dit proces zou mogelijk worden veroorzaakt door het remmende effect op angiogenese-stimulerende groeifactoren. Er wordt ook wel gesuggereerd dat het anti-angiogenese effect eveneens via de remming van TNF-α optreedt. Dit lijkt echter niet de enige manier waarop de angiogenese geremd wordt.[6]
Kinetiek
Studies in diverse patiëntengroepen, variërend van
gezonde vrijwilligers tot HIV-geïnfecteerden en oudere patiënten met
prostaatkanker, laten zien dat na orale inname van thalidomide
piekconcentraties na ongeveer vier uur worden bereikt. Uit dierstudies
blijkt een verdeling van thalidomide over de meeste organen. Getallen over het schijnbaar verdelingsvolume bij mensen variëren van 67 tot 166 liter. Deze variatie zou mogelijk veroorzaakt worden door veranderingen in absorptie en plasma-eiwitbinding.[3] De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 4,5 tot 13 uur.[3 7 8]
Thalidomide wordt gemetaboliseerd door middel van niet-enzymatische hydrolytische splitsing bij fysiologische pH waarbij wel vijftig metabolieten kunnen worden gevormd. Hiervan worden er vijf als primaire metabolieten beschouwd. De metabolieten zijn vrijwel allemaal instabiel in fysiologische omstandigheden. Het cytochroom P 450-enzymsysteem lijkt vrijwel niet betrokken te zijn bij het metabolisme.[3]
Dermatologie
Erythema nodusum leprosum
Het gebruik van thalidomide bij erythema nodusum
leprosum was de eerste toepassing nadat het in 1962 van de markt was
gehaald. De effectiviteit werd in 1971 in een studie in WHO-verband
bevestigd. Thalidomide vermindert de lesies in één tot twee dagen en
normaliseert het leucocytenaantal en de bezinkingssnelheid van
erythrocyten. De huidige toegepaste dosering is 100 tot 300 mg per dag bij
een acute episode, met een maximum van 400 mg per dag. Nadat de symptomen
zijn afgenomen kan worden afgebouwd met 50 mg per twee tot vier
weken.[2]
Multipele recidiverende aften (aftose stomatitis)
In de jaren zeventig en tachtig is een aantal kleine
studies uitgevoerd waaruit de effectiviteit van thalidomide bij aftose
stomatitis blijkt. In een multicenter, gerandomiseerde
crossover-studie bij 73 patiënten met ernstige aftose stomatitis,
werd met 100 mg thalidomide per dag bij 32 patiënten complete remissie
bereikt en met placebo bij zes patiënten.[9] Thalidomide zou eveneens
effectief zijn tegen aftose ulcera bij HIV-geïnfecteerde patiënten die niet
immuungecompromiteerd zijn (T- en B-celwaarden nog boven
referentiewaarde).[2]
Behçet's syndroom
Bij het syndroom van Behçet treden onder andere
ulceraties in de mond, keel en genitaliën op naast oog- en huidontstekingen
en gewrichtsafwijkingen. In een gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie bij 96 mannen werd een complete respons
(afwezigheid van orale of genitale zweren gedurende de behandelperiode van
24 weken) verkregen bij twee van de 32 patiënten die 100 mg thalidomide per
dag kregen en bij vijf van de 31 patiënten die 300 mg per dag kregen. Na
staken van thalidomide kwamen de symptomen weer terug.[10] Ondanks
het feit dat geen van de met placebo behandelde patiënten een complete
respons kreeg, lijkt de effectiviteit van thalidomide bij het syndroom van
Behçet beperkt. Toepassing lijkt dan ook alleen gerechtvaardigd als reeds
alle andere vormen van therapie gefaald hebben.
Aandoeningen bij HIV-geïnfecteerden
Wasting syndroom
Wasting treedt vaak op bij aids-patiënten en gaat
gepaard met onvrijwillig gewichtsverlies, langdurige diarree en een
algehele malaise. TNF-α zou mogelijk een rol spelen in het
ontstaan van het wasting-syndroom. In een gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd thalidomide in een
dosering van 100 mg vier keer per dag gedurende twaalf weken gegeven aan 28
patiënten. Wasting verergerde bij drie van de veertien patiënten uit
de thalidomidegroep en bij tien van de veertien met placebo behandelde
patiënten. In de laatste groep werd een gewichtstoename bij één patiënt
geconstateerd terwijl bij acht patiënten uit de thalidomidegroep het
gewicht toenam.[11]
Microsporidiose
Diarree treedt vaak op bij HIV-patiënten die
geïnfecteerd zijn met microsporidia, ook hier zijn de
TNF-α niveaus verhoogd. Enkele studies bij kleine
aantallen patiënten laten een positief effect van thalidomide zien.[2]
Kaposi's sarcoom
Kaposi's sarcoom is een kwaadaardige aandoening die met
name bij aids-patiënten voorkomt. In een studie met twintig patiënten werd
bij acht patiënten een partiële respons bereikt na behandeling met
thalidomide. De mediane duur van behandeling was 6,3 maand en de mediane
duur tot progressie was 7,3 maand.[3]
Maligniteiten
Multipele myelomen (M. Kahler)
Zowel de invloed op de angiogenese als de remming van
TNF-α hebben een rol gespeeld bij het zoeken naar
toepassingen van thalidomide in de behandeling van kanker. Thalidomide
is toegepast bij multipele myelomen. Thalidomide zou op verschillende
manieren de progressie van het multipele myelomen remmen: direct effect
op de tumorcel, verandering van de hechting van myeloomcellen aan
beenmergcellen en de verandering van uitscheiding van cytokines die de
groei van tumorcellen bevorderen.[3]
In een fase II-studie werden 84 patiënten met multipele myelomen die reeds eerder chemotherapie hadden gehad, met thalidomide behandeld. De startdosering was 200 mg per dag. Elke twee weken werd de dosering verhoogd tot een maximum van 800 mg per dag. De mediane duur waarin de patiënten werden gevolgd was dertien maanden. Respons werd bepaald aan de hand van de reductie van markereiwitten in serum of urine (paraproteïne/Bence Jones eiwitten). Twee patiënten kwamen in complete remissie, 27 patiënten vertoonden tenminste 25% reductie van de markers en 57 patiënten hadden geen respons.[12]
MyeloDysplastisch Syndroom (MDS)
Bij 83 patiënten met anemie ten gevolge van
myelodysplastisch syndroom (preleukemie) werd thalidomide gegeven. Bij
zestien patiënten trad een verbetering in de hematopoiese op. Tien
patiënten die voor behandeling afhankelijk waren van transfusies waren
dit hierna niet meer.[13]
Overige maligniteiten
Thalidomide is daarnaast getest bij onder andere
leukemie, borst-, ovarium- en prostaatkanker, glioma's en Kaposi's sarcoom.
De resultaten waren sterk wisselend.[2 3]
Immunologische aandoeningen
Graft-Versus-Host ziekte (GVHD)
Sinds een aantal jaren wordt thalidomide toegepast bij
de behandeling van graft-versus-host ziekte. Graft-versus-host
ziekte is een complicatie die optreedt bij allogene beenmergtransplantatie
waarbij T-cellen van de donor op alloantigenen van de gastheer reageren.
Standaardbehandeling bestaat uit cyclosporine en/of prednisolon. In 1992
werd een studie uitgevoerd bij 23 patiënten met chronische GVHD die niet
op andere therapie reageerde en 21 patiënten met hoog risico op GVHD. De
behandelingsduur was drie maanden bij complete respons en zes maanden bij
gedeeltelijke respons. De dosering was zodanig dat twee uur na
toediening de plasmaspiegel 5 µg/l bedroeg. Een
complete respons werd verkregen bij veertien patiënten en een gedeeltelijke
bij twaalf patiënten.[14]
In een studie bij veertien kinderen met GVHD werd bij zes patiënten een complete respons verkregen (binnen 1 tot 4,5 maand) en bij vier een partiële. De startdosering was 3 tot 6 mg/kg per dag waarbij opgeklommen werd tot een maximum streefdosering van 12 mg/kg per dag. Bij publicatie (49 tot 111 maanden na beenmergtransplantatie) waren alle patiënten met een complete respons reeds gestopt met de medicatie en nog steeds in remissie.[15]
Inflammatory Bowel Disease (IBD)
Bij het ontstekingsproces van IBD, waaronder ook de
ziekte van Crohn valt, spelen ontstekingsbevorderende cytokines zoals
TNF-α een grote rol. De therapie met infliximab is hier
bijvoorbeeld ook op gericht. Alleen remming van TNF-α
is mogelijk niet afdoende. In hoeverre thalidomide ook andere cytokines
remt is een studie met één colitis ulcerosa en negen Crohnpatiënten
onderzocht. De dosering was 300 mg per dag. Drie patiënten stopten vanwege
sedatieve bijwerkingen. Van de overblijvende patiënten kwamen vier in
remissie. Zowel TNF-α als interleukine-12 was gedaald na
thalidomidebehandeling.[5]
Overig
Evenals bij IBD, speelt TNF-α ook een
rol bij reuma. Gegevens over de toepassing van thalidomide zijn niet
eenduidig.[2]
Over het gebruik bij kinderen zijn eigenlijk alleen gegevens bij GVHD bekend.[16]
Het meest bekend is thalidomide vanwege de teratogeniteit dat zich onder andere uit in misvormde ledematen. In veel landen is het gebruik van thalidomide aan strenge regels en controle gebonden om herhaling van deze bijwerking te voorkomen. Daarnaast komt perifere neuropathie voor, geschatte incidenties variëren van 1-70%.[2]
De neuropathie kan acuut optreden, de symptomen verdwijnen langzaam of helemaal niet. Om deze redenen wordt in een aantal studies geadviseerd de therapie te staken op het moment dat de eerste verschijnselen zich voordoen.
Zoals uit de oorspronkelijke toepassing als slaapmiddel al blijkt kan thalidomide slaperigheid veroorzaken. Verder zijn onder andere gemeld: duizeligheid, misselijkheid, obstipatie, gewichtstoename en oedeem.[2 7]
Centraal werkende stimulantia (bijvoorbeeld amfetamine en methylfenidaat) zouden de onderdrukkende werking van thalidomide teniet kunnen doen. Studies zijn verricht naar de interactie met orale contraceptiva, hieruit kwam geen interactie naar voren.[3]
Overgevoeligheid voor thalidomide, zwangerschap.
Vanwege de ernstige teratogeniteit mag thalidomide niet in de zwangerschap gebruikt worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie gebruiken. Over het geven van borstvoeding tijdens thalidomide gebruik zijn geen gegevens bekend, gebruik wordt derhalve afgeraden.
De patiënt moet uitgebreid worden voorgelicht over de bijwerkingen. Het middel mag beslist niet worden gebruikt bij (kans op) zwangerschap. Het is absoluut noodzakelijk uiterst zorgvuldig en secuur om te gaan met de afgesproken anticonceptieve maatregelen. Thalidomide veroorzaakt slaperigheid. Daarom kan het het beste worden ingenomen voor het slapen gaan. Wanneer de patiënt minder kracht of pijnlijke gevoelens in handen of voeten heeft - verschijnselen van neuropathie - moet hij of zij direct contact opnemen met de voorschrijvende arts.
Op de Kombi-Rom is een bijsluitertekst opgenomen voor thalidomidecapsules van 25-100 mg (te vinden onder 'teksten Bruring en Wolschrijn')
Thalidomide is in Nederland niet geregistreerd. Het is verkrijgbaar in 100 mg-tabletten via de firma Grünenthal in Duitsland. Bij het bestellen dient een artsenverklaring mee te worden gestuurd. Het formulier hiervoor is opvraagbaar bij de firma.
Daarnaast is de farmaceutische grondstof (niveau 2) verkrijgbaar bij de firma Fagron.
De dosering varieert per aandoening en ligt vaak tussen de 50 en 400 mg.
| Middel | Prijs |
|---|---|
| thalidomide tabletten 100 mg | geen kosten |
| thalidomide grondstof, 10 g |  88,49 |
Vergoedingsprijzen G-standaard mei 2002 exclusief BTW
Conclusie
Veertig jaar nadat het middel van de markt is gehaald, staat thalidomide nu weer volop in de belangstelling. Al bij het bestuderen van de oorzaken van de bijwerkingen ontdekte men de immuunmodulerende en angiogeneseremmende effecten. Het middel wordt nu bij tal van ziektes onderzocht waarbij veel studies zich richten op de immuunmodulerende effecten. Op de orphan drug list van de EMEA wordt het middel genoemd voor de indicaties multipele myelomen, graft-versus-host ziekte en erythema leprosum nodosum. Tot nu toe lijkt het effect alleen overtuigend bewezen bij erythema leprosum nodosum en zijn veelbelovende resultaten behaald bij de behandeling van graft-versus-host ziekte, wasting bij aids, inflammatory bowel disease en multipele myelomen.
Veel van deze toepassingen zijn binnen studieverband uitgevoerd en per toepassing betreft het vaak kleine aantallen patiënten.
De verwachting is dat thalidomide meer en meer zal worden voorgeschreven en een waarschuwing lijkt dan ook op zijn plaats om herhaling van de ramp te voorkomen. Op dit moment worden in Nederland buiten de 'normale' regels voor niet geregistreerde preparaten geen speciale eisen gesteld aan de toepassing van thalidomide. Dit vereist extra zorgvuldigheid van de arts op het moment dat hij het middel voorschrijft, maar ook van de apotheker die de patiënt van de juiste informatie zal moeten voorzien. Op het moment dat men zelf capsules gaat bereiden vanuit de grondstof kan men niet terugvallen op door de fabrikant geleverde patiëntinformatie. De op de Kombi-Rom vermelde tekst voor zelfbereide thalidomidecapsules (25 -100 mg) kan de apotheker behulpzaam zijn bij het geven van goede informatie.
1 Ances B. New concerns about thalidomide. Obstet Gynecol 2002;99:125-128.
2 Calabrese L, Fleischer AB. Thalidomide: current and potential clinical applications. Am. J. Med. 2000;108:487-495.
3 Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide: emerging role in cancer medicine. Annu Rev Med 2002; 53:629-657
4 Verbon A, Juffermans NP, Speelman P et al A single oral dose of thalidomide enhances the capacity of lymphocytes to secrete gamma interferon in healthy humans. Antimicr agents Chemoth 2000;44:2286-2290.
5 Bauditz J, Wedel S, Lochs H. Thalidomide reduces tumour necrosis factor α and interleukin 12 production in patients with chronic active Crohn's disease. Gut 2002;50:196-200.
6 D'Amato RJ, Loughnan MS, Ramanujam K et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4082-4085.
7 Anoniem. Thalidomide, in: Informatorium Medicamentorum 2002, 's Gravenhage.
8 Sastre Torano J, Verbon A, Guchelaar HJ. Quantitative determination of thalidomide in human serum with high-performance liquid chromatography using protein precipitation with trichloroacetic acid and ultraviolet detection. J Chromatogr 1999;734:203-210.
9 Revuz J, Guillaume JC, Janier M et al. Crossover study of thalidomide versus placebo in severe recurrent apthous stomatitis. Arch Dermatol 1990;126:923-927.
10 Haymuryudan V, Mat C, Saip S et al. Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesion of Behçet's syndrome: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:443-459.
11 Reyes-Terán G, Sierra-Madero JG, Martinez del Cerro V et al. Effects of thalidomide on HIV-associated wasting syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. AIDS 1996;10:1501-1507.
12 Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999,341:1565-1571. 13 Raza A, Meyer P, Dutt Diya et al. Thalidomide produces tranfusion independence in long-standing refractory anemias of patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2001;98:958-65.
14 Vogelsang GB, Farmer ER, Hess AD et al. Thalidomide for the treatment of chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med 1992;326:1055-1058.
15 Rovelli A, Arrigo C, Balduzzi A et al. The role of thalidomide in the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease following bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transpl 1998;21:577-581.
16 Bessmertny O, Pham T. Thalidomide use in pediatric patients. Ann Pharmacoth 2002;36:521-525.