Timolol ooggel
een plakkerige visie
D.J. Siersma en R.G.G. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Timolol ooggel 0,1% (Nyogel®) is geregistreerd voor het verlagen van een verhoogde intraoculaire druk bij oculaire hypertensie en chronisch open-kamerhoek glaucoom. Timolol is een lipofiele, niet-selectieve ß-blokker zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit. Het verlaagt de intraoculaire druk hoofdzakelijk door het afremmen van de productie van kamerwater. De gel is viskeuzer dan timololoplossingen waardoor de contacttijd met het oog na toediening is verhoogd. Hierdoor is het mogelijk éénmaal daags te doseren en bovendien een lagere concentratie timolol te gebruiken ten opzichte van de oplossingen. Of dit ook daadwerkelijk een voordeel is, zal per patiënt moeten worden bekeken omdat er (nog) niet voldoende vergelijkend onderzoek beschikbaar is.
Abstract
Timolol eye gel (0.1%; Nyogel®) is used to reduce intra-ocular pressure in ocular hypertension and chronic simple glaucoma. Timolol is a lipophilic, non-selective beta-blocker without intrinsic sympathicomimetic activity. It reduces intra-ocular pressure mainly by decreasing the production of aqueous humor. The gel is more viscous than eye drops, so the contact time with the eye is longer. This makes once-daily administration and the use of a lower concentration of timolol, compared with that in eye drops, possible. Whether this is an advantage needs to be tested in individual patients because at present there are insufficient comparative studies.
Pharm Sel 2002;18:93-96.
Inleiding
Glaucoom is wereldwijd de hoofdoorzaak van irreversibele blindheid. Het is een veel voorkomende ziekte. Ongeveer één tot twee procent van de bevolking lijdt aan glaucoom en dat neemt duidelijk toe met het ouder worden. Boven de vijfenzeventig jaar is dit 3,5%. Er zijn in Nederland volgens epidemiologische cijfers ongeveer honderdvijftig- tot tweehonderdduizend glaucoompatiënten. De helft hiervan is onder oogheelkundige behandeling.[1] Daarnaast zijn er vermoedelijk nog enige honderdduizenden mensen met een nog niet gediagnostiseerde verhoogde oogdruk, die glaucoom zouden kunnen ontwikkelen.[2]
Glaucoom is een ziektebeeld dat gepaard gaat met verhoogde druk in het oog (intraoculaire druk, IOD). De normale oogboldruk ligt ongeveer tussen de 11 en 21 mmHg. Als de oogboldruk boven de 21 mmHg ligt is deze verhoogd. Een verhoogde intraoculaire druk ontstaat wanneer het evenwicht tussen de aanmaak en afvoer van het kamerwater is verstoord.[3]
Kamerwater wordt geproduceerd in de processes ciliares in het oog, waarna het in de achterste oogkamer uitgescheiden wordt. Vanuit de achterste oogkamer stroomt het kamerwater door de pupilopening naar de voorste kamer en wordt voor 80-90% via het zich in de kamerhoek bevindende trabekelsysteem en het kanaal van Schlemm afgevoerd. Van het kamerwater verlaat 10-20% het oog via het uveosclerale systeem en via de ciliairspier naar de suprachoroïdale ruimte.[4] Wanneer in een gesloten compartiment als het oog de aanmaak van kamerwater toeneemt, of wanneer de afvoer afneemt, zal de intraoculaire druk toenemen. Een verhoogde oogdruk leidt op den duur tot ischemie en beschadiging van de oogzenuw, wat uiteindelijk - zonder behandeling - leidt tot verlies van het gezichtsvermogen.[1]
Er zijn vele vormen van glaucoom. De bekendste vorm is primair glaucoom, dat onderverdeeld kan worden in open-kamerhoek glaucoom en nauwe-kamerhoek glaucoom. De eerste vorm is het gevolg van een verminderde drainage door het trabekelsysteem. Deze vorm komt het meest voor en voornamelijk bij ouderen. Bij nauwe-kamerhoek glaucoom is de kamerhoek afgesloten door perifeer irisweefsel, dit kan acuut dan wel chronisch zijn.[2 5] Een verhoogde oogdruk, zonder zenuwvezeluitval, wordt oculaire hypertensie genoemd. Het doel van de behandeling van open-kamerhoek glaucoom en oculaire hypertensie is het verlagen van de oogdruk. De gebruikelijke volgorde van de behandeling is farmacotherapie, laserbehandeling en operatieve behandeling. In de meeste gevallen zal de behandeling worden gestart met het voorschrijven van oogdruppels. Eerste keus, op grond van werkzaamheid en ervaring, is de groep van de bètablokkers. Ze hebben weinig bijwerkingen en verlagen de oogdruk met zo'n 25-30%. Andere groepen van oogdruppels vormen onder andere sympaticomimetica, koolzuuranhydraseremmers en prostaglandine agonisten.[2 5 6]
Timolol ooggel bevat 1 mg/g van de β-blokker timolol en als verdikkingsmiddel carbomeer en polyvinylalcohol. Het is geregistreerd voor het verlagen van een verhoogde intraoculaire druk bij oculaire hypertensie en chronisch open-kamerhoek glaucoom. De ooggel wordt éénmaal daags toegediend. Door de combinatie van het minder vaak toedienen en de lagere concentratie timolol zou men minder systemische bijwerkingen kunnen verwachten.[7] In dit artikel zal worden gekeken of timolol 1 mg/g ooggel een nuttige aanvulling is op bestaande toedieningsvormen met timolol.
Dynamiek
Timolol is een lipofiele, niet-selectieve β-blokker zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit en met geringe membraanstabiliserende werking. Bij lokale toepassing in het oog vermindert timolol zowel een verhoogde als een normale intraoculaire druk. Hoewel niet alle werkingsmechanismen van timolol zijn opgehelderd, wordt er vanuit gegaan dat het hoofdzakelijk de productie van oogkamerwater afremt. Het heeft mogelijk ook een - zij het minder uitgesproken - effect op de afvoer van oogkamerwater. Bij het toedienen van een ooggel wordt met het traanvocht een transparante gelfilm gevormd, waardoor de contacttijd met het oog wordt verlengd. Hierdoor komt, in vergelijking met een timolol oplossing, meer timolol in het oog beschikbaar en is eenmaal daags doseren met een lagere dosering mogelijk.[7 8]
Kinetiek
Na toediening van timolol in het oog begint de intraoculaire druk doorgaans merkbaar te dalen binnen ongeveer dertig minuten na toediening. Het maximale effect treedt op binnen ongeveer twee uur na toediening en een beduidende vermindering van intraoculaire druk kan tot 24 uur lang aanhouden. De gemiddelde waarde van de maximale plasmaspiegel bedraagt 0,18 ng/ml na éénmaal daagse toediening van timolol ooggel. Dit is ongeveer tienmaal lager dan bij tweemaal daagse toediening van de timolol oplossing 0,5% en is rechtstreeks te verklaren uit het concentratie verschil en het aantal toedieningen.[7]
Er is weinig klinisch onderzoek gepubliceerd over timolol 1 mg/g ooggel. Wel is er veel ervaring met timolol oplossingen en is er al langer een timolol oplossing op gellan-gom basis beschikbaar met vergelijkbare eigenschappen. Er is geen direct vergelijkend onderzoek gepubliceerd met timolol 1 mg/g ooggel en het product op gellan-gom basis. Op een groot, internationaal congres in maart 2001 zijn voorlopige resultaten gepresenteerd waarin éénmaal daags timolol 1 mg/g ooggel gelijkwaardig zou zijn aan tweemaal daags timolol 5 mg/ml wat betreft verlaging van de IOD en minder systemische bijwerkingen zou geven. Deze resultaten zijn tot op heden echter niet gepubliceerd.[9 10]
In een klinisch fase III-onderzoek, enkel blind en placebogecontroleerd bij twintig personen werd gekeken naar de werkzaamheid en bijwerkingen van timolol 1mg/g ooggel ten opzichte van een timolol 5 mg/ml oplossing. Bij tien personen werd in een willekeurig oog timolol 1 mg/g ooggel gedruppeld en in het andere oog placebo. De andere tien personen kregen de timolol 0,5% oplossing in een willekeurig oog en placebo in het andere. Gedurende 24 uur na een dosis werd op vaste tijdstippen (1, 2, 4, 6, 9, 12 en 24 uur) de oogdruk gemeten en locale irritatie, troebel zicht en eventuele bijwerkingen beoordeeld. Na een wash out-periode van twee weken kregen de ooggelgebruikers de oplossing toegediend en vice-versa. De auteurs concluderen dat de timolol 0,1% ooggel gelijkwaardig is aan de commerciële timolol 0,5% oplossingen wat betreft werkzaamheid. Troebel zicht wordt als bijwerking genoemd in beide groepen, maar bij de oplossing duurde dit maximaal een minuut terwijl bij 11% van de gebruikers van de ooggel dit maximaal tien minuten duurde.[11]
In een studie - multicenter, open, prospectief en niet-placebogecontroleerd - onder 800 patiënten werd gedurende acht weken gekeken naar de werkzaamheid en lokale verdraagzaamheid van timolol 0,1% ooggel. De groep werd opgesplitst in patiënten die voorafgaande aan de studie al farmacotherapie voor het oog gebruikten en patiënten die voor het eerst oogmedicatie ontvingen. De dosis bedroeg één druppel timolol 1 mg/g ooggel éénmaal daags. Om de werkzaamheid te beoordelen werd de uitgangs-IOD vergeleken met de IOD na toediening van de gel gedurende 1,4 en acht weken. Voor het beoordelen van de verdraagzaamheid werd gekeken naar symptomen van branderigheid, corpus alienum-gevoel, roodheid, troebel zicht en algehele verdraagzaamheid. Deze symptomen werden beoordeeld op een schaal van vier punten. De daling van de IOD was het grootst na ongeveer één week voor beide groepen waarbij de eerder onbehandelde groep de grootste gemiddelde daling liet zien (6,7 versus 2,5 mmHg). Beide groepen waren gestabiliseerd op ongeveer 18 mmHg na acht weken behandelen. De werkzaamheid werd door de behandelend arts bij 80% van de patiënten als goed tot zeer goed beoordeeld en voor 17% redelijk tot slecht. Het optreden van lokale bijwerkingen als roodheid en branderigheid kwam het meest voor bij de voorheen onbehandelde groep patiënten en voor beide groepen nam het aantal gemelde bijwerkingen af met het langer gebruik van de ooggel. Wat betreft troebel zicht bleef het aantal meldingen min of meer constant bij de voorbehandelde groep (+/- 25 %) en voor de onbehandelde groep steeg dit na een week gebruik van 11% naar 22% en bleef daarna min of meer constant op 19%. Het percentage patiënten dat na acht weken langer troebel zicht melde (10 tot 30 seconden) was voor de eerder behandelde groep 3% ten opzichte van 4,5% in de onbehandelde groep. Rond de 85-90% in beide groepen beoordeelden de verdraagzaamheid als goed tot zeer goed. Bij 2,3% van de patiënten traden meer ernstige bijwerkingen op als duizeligheid en misselijkheid, gevoel van druk op de borst en keratoconjunctivitis. De auteurs concluderen dat éénmaal daags doseren van een timolol ooggel goed mogelijk is en vergelijkbaar in werkzaamheid met tweemaal daags doseren van een timolol oplossing. Bovendien treden bijwerkingen minder vaak op - als gevolg van de lagere dosering timolol. Als grootste nadeel wordt genoemd het vaker voorkomen van troebel zicht.[12]
De meest voorkomende bijwerking van timolol ooggel is het optreden van wazig zicht gedurende korte tijd na toedienen - vaak tot tien minuten, soms langer - bij 30-50% van de patiënten. Verder kunnen voorkomen: oogirritatie zoals jeuk, prikkend of branderig gevoel na indruppelen, conjunctivitis, blefaritis, keratitis, een verminderde gevoelig heid van het hoornvlies en het optreden van droge ogen. Ook visusstoornissen waaronder refractieveranderingen, diplopie en blepharoptose (afhangen van het ooglid) zijn gemeld. Zoals bij andere topisch toegediende oogmedicatie, kan timolol ooggel geabsorbeerd worden in de systemische circulatie en daarmee ook systemische effecten veroorzaken zoals bij gebruik van orale β-blokkers. Deze effecten omvatten onder andere hartfalen, ritmestoornissen, hypotensie, syncope, cerebrovasculair accident, cerebrale ischemie, Raynaud-achtige symptomen, bronchospasme en respiratoire insufficiëntie. Verder hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, tinnitus, depressie, paresthesie, vermoeidheid, alopecia, (verergering van) psoriasis. Bij afaak cystoïd macula oedeem, droge mond, verstopte neus, anorexie, dyspepsie, misselijkheid, duizeligheid, centrale effecten (zoals nachtmerries en slaperigheid) evenals bij hypertensie, impotentie en retroperitoneale fibrose kan een oorzakelijk verband met het gebruik van timolol niet worden uitgesloten.[7 8 11 12]
Bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers, calciumantagonisten, middelen die catecholaminedepletie veroorzaken, hartglycosiden of inhalatie-anaesthetica kan een additief effect optreden, zowel lokaal als systemisch. Kinidine en cimetidine kunnen de plasmaconcentratie van timolol verhogen. Een enkele keer is mydriasis vermeld na gelijktijdige toediening met epinefrine.[7 8]
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor timolol of een van de hulpstoffen. Algemene contra-indicaties voor β-blokkers zijn bronchiaal astma of een voorgeschiedenis van bronchiaal astma of ernstige obstructieve longaandoeningen, sinusbradycardie, tweede- of derdegraads AV-block, manifeste hartinsufficiëntie of cardiogene shock. Verder is voorzichtigheid geboden bij labiele diabetes mellitus, ernstige allergische rhinitis en bronchiale hyperreactiviteit, myasthenia gravis, hypotensie, cerebrovasculaire insufficientie, corneadystrofie en perifere circulatiestoornissen zoals de ziekte van Raynaud.[7 8]
Over het gebruik van deze stof bij lokale toepassing in het oog tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven gevonden. Timolol gaat over in de moedermelk; daarom wordt geadviseerd tijdens gebruik van timolol ooggel geen borstvoeding te geven.[7 8]
Handelspreparaat en prijs
Voorlichting aan de patiënt
| Stofnaam |
Merknaam |
Sterkte per ml |
Inhoud |
Prijs per flacon |
|---|---|---|---|---|
| timolol | Nyogel® | 1,0 mg | 5 g |  3,71 |
| Timoptol® | 1,0 mg | 5 ml | 3,23 | |
| Timoptol® | 2,5 mg | 5 ml | 4,34 | |
| Timoptol® | 5,0 mg | 5 ml | 4,62 | |
| Timolol | 2,5 mg | 5 ml | 4,25 | |
| Timolol | 5,0 mg | 5 ml | 4,50 | |
| Timoptol XE® | 2,5 mg | 2,5 ml | 4,84 | |
| Timoptol XE® | 5,0 mg | 2,5 ml | 5,03 | |
| betaxolol | Betoptic® | 2,5 mg | 5 ml | 6,08 |
| Betoptic® | 5,0 mg | 5 ml | 5,23 | |
| levobunolol | Betagan® | 2,5 mg | 5 ml | 4,23 |
| Betagan® | 5,0 mg | 5 ml | 4,68 | |
| dorzolamide | Trusopt® | 20 mg | 5 ml | 10,98 |
| latanoprost | Xalatan® | 50 µg | 5 ml | 19,19 |
| Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index augustus 2002 | ||||
De dosis bedraagt eenmaal daags één druppel timolol ooggel 's avonds in het aangedane oog (ogen). Let op dat de druppelaar geen contact maakt met de ogen of de oogleden, om besmetting van het flesje en de ooggel te voorkomen. Voor een correcte dosering moet het oogdruppelflesje tijdens de toediening verticaal worden gehouden. Eventueel kan men na het druppelen het oog voorzichtig dichtdoen en vervolgens één tot twee minuten het traanbuisje dichtdrukken met een vinger in de ooghoek naast de neus. Dit gaat systemische resorptie van de ooggel tegen en vermindert zo de systemische bijwerkingen. De oogboldruk moet twee tot vier weken na het starten van de behandeling opnieuw gemeten worden. Patiënten die contactlenzen dragen, moeten deze uitnemen voor de toediening van timolol ooggel en tenminste vijftien minuten wachten voordat ze de lenzen weer in doen. Het kan zijn dat het zicht na het druppelen tijdelijk wazig is. Als dat optreedt moet men wachten tot het zicht weer helder is voordat men gaat autorijden of machines gaat bedienen waarbij oplettendheid is vereist. Bij wisselen van een andere oogdruppel met een β-blokker naar timolol ooggel, moet het gebruik van het 'oude' middel worden stopgezet en mag pas de volgende dag met timolol ooggel worden begonnen. Bij middelen zonder β-blokker kan meteen worden gestart met timolol ooggel, waarbij het 'oude' middel de volgende dag wordt stopgezet. Indien verschillende oogdruppels worden gebruikt, moeten deze met tussenpozen van tenminste vijf minuten worden toegediend waarbij de timolol ooggel als laatste wordt toegediend.
Bij de behandeling van glaucoom vormen β-blokkers nog steeds de hoeksteen van de therapeutische mogelijkheden. Timolol ooggel wordt goed verdragen en is vergelijkbaar met het - al langer bekende - product op gellan-gom basis. Het heeft als zodanig dan ook weinig vernieuwends. Het eventuele voordeel van een lagere dosering timolol zal eerst eenduidig moeten worden aangetoond in een grote, placebogecontroleerde studie ten opzichte van de andere gelformulering en oplossingen. Wel kan het, ten opzichte van de in de handel zijnde oplossingen, uit praktisch overwegingen gekozen worden in verband met de eenmaal daagse dosering of de lagere concentratie timolol. Ten opzichte van het product op gellan-gom basis kan het ook, bij gelijkwaardige werkzaamheid, om prijstechnische redenen interessant zijn.
1 Bouvy ML et al. Glaucoommedicatie in 1998 en 1999. Pharm Weekbl 2001;9:311-315.
2 Bistervels JHGM. De behandeling van glaucoom. Pharm Weekbl 2001;9:305-309.
3 Rietveld E. Recent geïntroduceerde middelen bij de behandeling van glaucoom. Geneesm Bul 1998;7:79-83.
4 Grote Beverborg RGG en Roelevink HP. Travoprost, donkere kijkers maar wel zien! Pharm Sel 2002;18:31-34.
5 Theunissen DJ et al. Drie nieuwe medicamenteuze opties voor de glaucoompatiënt. Pharm Weekbl 1997;3:73-78.
6 Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001;
7 1B-tekst Nyogel® 0.1% ooggel; Novartis Pharma BV, 6 december 2001.
8 Informatorium Medicamentorum, Kombi/rom KNMP Den Haag, november 2001.
9 JF Rouland et al, A Novel Once-a-Day Timolol 0.1% Gel Formulation has an equivalent IOP-lowering efficacy to timolol 0.5% solution; 3rd International Glaucoma Symposium, Prague, Czech Replublic, march 21-25,2001.
10 H Uusitalo et al. The Efficacy and Systemic Safety of a Novel Once-a-Day Timolol 0.1% Gel Formulation. The Benefits of Improved Drug Vehicle; 3rd International Glaucoma Symposium, Prague, Czech Replublic, march 21-25,2001.
11 Mayer H, Ohe, von der. Efficacy of a novel hydrogel formulation in human volunteers. Ophthalmologica 196;21:101-102.
12 Höh HR et al. Innovative low-dose timolol eye gel: Greater safety and improved compliance in the treatment of primary chronic open-angle glaucoma and ocular hypertension (part II). Der Augenspiegel 1999;10:24-31.