Recombinant-humaan choriongonadotrofine (r-hCG)

einde van het tijdperk moeders voor moeders?

L.J.A.E. Dorhout-Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Bij subfertiliteit zijn diverse fertiliteitsbehandelingen mogelijk. Humaan choriongonadotrofine (hCG) wordt in dit kader toegepast bij ovariële stimulatie om de ovulatie te induceren na de behandeling met follikel-stimulerend hormoon (hFSH) bij geassisteerde voortplantingstechnieken als in vitro fertilisatie (IVF). De beschikbare preparaten worden gewonnen uit de urine van zwangere vrouwen. Recent is het eerste recombinant hCG (r-hCG) geregistreerd. Het r-hCG (Ovitrelle^®) is voor de geregistreerde indicaties even effectief gebleken als het uit urine gezuiverde preparaat (u-hCG). De bijwerkingen zijn vergelijkbaar, met uitzondering van lokale bijwerkingen die minder lijken op te treden bij het r-hCG. De productiemethode heeft als voordeel dat de verschillende batches dezelfde kwaliteit hebben en minder contaminatie met andere eiwitten mogelijk is. Er hoeft niet te worden bijbetaald voor r-hCG, maar of de genoemde voordelen een ruim twaalf keer zo hoge prijs waard zijn is zeer de vraag.

Abstract

There are several ways to treat subfertility. Human chorionic gonadotrophin (HCG) is used to induce ovulation after treatment with follicle-stimulating hormone (hFSH) in assisted reproduction techniques such as in vitro fertilization. Currently available preparations are made from the urine of pregnant women. The first recombinant HCG (rHCG) has recently been licensed. This product (Ovitrelle^®) has proven as effective as the urine-derived product for the licensed indications. The side effects are comparable, with the exception of the local side effects, which appear to be less with rHCG. The method of production has the advantage that different batches have the same quality and that contamination with other proteins is less likely. There is no supplementary charge for rHCG, but the question remains whether its advantages justify its twelve times higher price.

Pharm Sel 2002;18:87-91.

Inleiding

Ongeveer 25% van de Nederlandse paren bezoekt op enig moment tijdens hun reproductieve levensfase een huisarts met de klacht geen kinderen (meer) te kunnen krijgen. Ongeveer 15% wordt doorverwezen naar een specialist. Van degenen die een specialist bezoeken blijkt tweederde (dat wil zeggen 10% van het totaal) te voldoen aan de definitie voor subfertiliteit. Subfertiliteit is het gedurende meer dan twaalf maanden uitblijven van een zwangerschap bij een onbeschermde, op conceptie gerichte, coïtus. Uiteindelijk blijft in Nederland minder dan 5% van de paren die zwangerschap nastreven ongewenst kinderloos.[1]

Als vuistregel geldt dat in ongeveer 30% van de gevallen een oorzaak bij de vrouw wordt gevonden en eveneens in 30% bij de man. In 30% bestaat een combinatie van afwijkingen, terwijl bij 10% van de paren geen afwijking wordt gevonden die de bestaande subfertiliteit zou kunnen verklaren.[1] Als belangrijkste oorzaken bij de vrouw kunnen worden genoemd: cyclusstoornissen, tubapathologie en gestoorde interactie cervixslijm/zaadcellen. Of er een indicatie bestaat voor fertiliteitsbehandeling hangt af van de leeftijd van de vrouw, de duur van de kinderwens en de eventueel gevonden oorzaak. De belangrijkste behandelingen die ter beschikking staan zijn: ovulatie-inductie, intra-uteriene inseminatie (IUI), in vitro fertilisatie (IVF) en IVF in combinatie met intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI).[2]

Ovulatie-inductie wordt toegepast bij cyclusstoornissen, de toegepaste middelen zijn afhankelijk van de oorzaak van de cyclusstoornis. Indien de problematiek zijn oorsprong heeft in de hypothalame-hypofysaire as kan behandeling plaatsvinden met pulsatiel gegeven gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH), de gonadotrofinen humaan menopauzaal genadotrofine (hMG) of follikelstimulerend hormoon (FSH). Als de oorzaak in de hypofysaire-ovariële as ligt, kan behandeling plaatsvinden met het anti-oestrogeen clomifeencitraat, met hMG of FSH al dan niet in combinatie met humaan choriongonadotrofine (hCG) of met dopamine-agonisten.[2] Bij patiënten waarvan de ovaria niet functioneren is IVF gecombineerd met donoroöcyten de enige reële behandeling.[3]

Om de succeskans te verhogen kan ovariële stimulatie worden gecombineerd met intra-uteriene inseminatie (IUI); dit wordt veelvuldig toegepast.[2 4] In vitro fertilisatie, ook wel aangeduid met reageerbuisbevruchting, werd oorspronkelijk ontwikkeld om vrouwen met tubapathologie te behandelen. Er zijn in de loop der jaren verschillende indicaties bij gekomen.[2] In de richtlijn indicaties voor IVF van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie zijn de volgende indicaties geformuleerd: tubapathologie, onverklaarbare subfertiliteit, andrologische subfertiliteit, endometriose, cervixfactor/immunologische subfertiliteit en hormonale stoornissen. Bij de meeste indicaties wordt IVF pas aangeboden na enkele jaren onvervulde kinderwens, eventueel behandeld met andere fertiliteitsbehandelingen.[5] IVF wordt vrijwel altijd gecombineerd met ovariële hyperstimulatie. Deze kan in diverse variaties worden uitgevoerd. Meestal wordt gebruikgemaakt van gonadotrofinen, eventueel nadat eerst de eigen FSH-afgifte is geremd met GnRH-analogen of GnRH-antagonisten. Bij voldoende follikels van de juiste grootte wordt hCG toegediend, vervolgens worden de follikels geoogst. Nadat de bevruchte eicellen zijn teruggeplaatst wordt luteal support toegepast om het baarmoederslijmvlies geschikt te maken voor implantatie met behulp van hCG-injecties of het toedienen van progesteron.[2]

Bij intracytoplasmatische sperma-injectie wordt een zaadcel rechtstreeks in het cytoplasma van de eicel geïnjecteerd.[2]

De belangrijkste risico's van fertiliteitbehandelingen zijn meerlingzwangerschappen en het optreden van het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).[2] Het OHSS is een potentieel levensbedreigende complicatie die wordt gekenmerkt door buikpijn, dyspnoe en algehele malaise als gevolg van vergrote ovaria, ascites en verminderde orgaanperfusie.[6]

FSH en LH worden geproduceerd in de adenohypofyse, hCG wordt geproduceerd door de placenta en komt in grote hoeveelheden voor in de urine van zwangere vrouwen.[7] Het hCG dat gewonnen wordt uit de urine van zwangere vrouwen, wordt reeds lang toegepast om de ovulatie te induceren na behandeling met FSH bij geassisteerde voortplantingstechnieken. Het eerste u-hCG preparaat is sinds 1972 in Nederland op de markt.[8]

De nadelen van een product dat uit urine gezuiverd wordt, zijn de grote hoeveelheid uitgangsmateriaal, de mogelijke contaminatie met andere eiwitten en verschillen tussen batches. De bereiding door middel van recombinant-DNA-technologie heeft deze nadelen niet. Sinds 1997 is het recombinant-FSH (r-FSH) geregistreerd.[9] Dit heeft inmiddels de uit de urine geproduceerde preparaten (urofollitropine en humaan menopauzaal gonadotrofine) grotendeels van de markt verdrongen. In 2001 werd het r-FSH bijna tweemaal zoveel voorgeschreven als de uit urine gezuiverde preparaten (bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen). De prijs van r-FSH is driemaal zo hoog als die van de andere preparaten.

Het recombinant-hCG-alfa is sinds februari 2001 Europees geregistreerd. Bij de productie wordt gebruikgemaakt van recombinant-DNA-technologie in de cellen van het ovarium van de Chinese hamster.[10] In juli 2001 veranderde de naam van Ovidrelle^® naar Ovitrelle^®.[11]

Het middel r-hCG is geregistreerd voor de behandeling van vrouwen die superovulatie ondergaan in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken zoals IVF en bij anovulatoire of oligo-ovulatoire vrouwen.[10]

Farmacologie

Dynamiek

FSH, LH, TSH (thyroid-stimulerend hormoon) en hCG behoren allen tot dezelfde hormoonfamilie van glycoproteïnen. Het zijn hetero-dimeren van een niet-covalent gebonden alfa- en bèta-subunit. De alfa-subunit met 92 aminozuurresten is voor allen gelijk en elk bezit een specifieke bèta-subunit. De bèta-hCG-subunit bestaat uit 145 aminozuurresten.[7] r-hCG is structureel gelijk aan hCG. Normaal wordt hCG geproduceerd door de trofoblast-cellen vanaf zes dagen na de conceptie; dit wordt overgenomen door de placenta. HCG is essentieel voor het voortbestaan van de zwangerschap. De overeenkomst tussen hCG en LH is zo groot dat ze dezelfde receptor stimuleren. Activatie van de LH/hCG-receptor reguleert de steroïdgenese in het ovarium door theca- en granulosa-cellen en door de cellen van Leydig in de testis. Het speelt een rol in een vroeg stadium bij de conversie van cholesterol naar pregnenolon.[11] Bij vrouwen werkt hCG als surrogaat LH-piek die de ovulatie veroorzaakt. HCG-toediening resulteert in rijping van de onbevruchte eicel, het openbreken van follikel (de ovulatie) en de productie van progesteron en oestradiol door het corpus luteum.[11]

Kinetiek

Na subcutane toediening wordt de maximale plasmaconcentratie na ongeveer twaalf uur bereikt. De uiteindelijke halfwaardetijd is dertig uur en de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 40%.[10 11]

* Met A, B en C worden de verschillende groepen aangeduid

** SEM: standaard error of the mean (= SD/wortel N)

*** Het betreft het aantal patiënten dat r-hCG of u-hCG kreeg toegediend

Klinisch onderzoek

Er zijn acht klinische studies met r-hCG verricht. In drie van de studies wordt een niet-geregistreerde indicatie onderzocht; deze studies lopen nog. Drie andere studies waarvan de gegevens reeds zijn gepubliceerd, zijn vrijwel identiek van opzet en worden gezamenlijk besproken. Hierin werd het effect van r-hCG vergeleken met u-hCG bij IVF of ICSI. Eén studie is in Europa uitgevoerd,¹² één in Australië en Nieuw-Zeeland [13] en één in de Verenigde Staten [14]. Deze laatste is een open label studie, in tegenstelling tot de andere twee studies die dubbelblind van opzet zijn. Dit heeft te maken het hCG-preparaat dat in de Verenigde Staten niet geregistreerd is voor subcutane toediening. Er is afgezien van een IM-placebo in verband met te ingewikkelde logistiek. Om bias te voorkomen werden de patiënten in deze studie pas gerandomiseerd op de dag dat hCG moest worden toegediend.[11 14] Vrouwen met een regelmatige cyclus en een voor een langere periode onvervulde kinderwens werden geïncludeerd. De gebruikte medicatie en een aantal resultaten van de studies zijn weergegeven in onderstaande figuur. De gebruikte dosering van de medicatie verschilt per studie.

Het doel van de drie studies was om aan te tonen dat het r-hCG even effectief is als het u-hCG. Voor het primair eindpunt - het gemiddeld aantal verkregen eicellen - zijn de producten even effectief in de toegepaste doseringen. In alledrie de studies werd een significant hogere progesteronconcentratie gevonden na r-hCG, wat mogelijk gunstiger omstandigheden geeft voor de innesteling van de bevruchte eicel. Ook is de hCG-concentratie significant hoger na r-hCG-toediening. In de Amerikaanse studie, waar 500 µg r-hCG werd toegepast, werd een significant groter aantal normaal bevruchte eicellen verkregen bij dan bij de 250 µg. Opvallend is het lage aantal zwangerschappen met levend geborenen in de Australische studie. Dit komt overeen met de gebruikelijke verschillen in succespercentages tussen de verschillende landen (mondelinge mededeling Serono) en heeft mogelijk te maken met strengere criteria om voor IVF in aanmerking te komen in Australië en Nieuw-Zeeland. De potentieel ernstige complicatie OHSS trad bij de hogere r-hCG-dosering vaker op, al was het verschil met de andere behandelingen niet significant. In de Europese studie werd een significant verschil gevonden in de lokale effecten op de injectieplaats ten gunste van het r-hCG. Ook werd in de Europese en de Amerikaanse studie gekeken naar anti-hCG-antilichamen. In beide studies werden deze niet gevonden.

In een vierde studie, waarvan de gegevens reeds zijn gepubliceerd, wordt een andere patiëntengroep onderzocht, namelijk vrouwen zonder cyclus of met een onregelmatige cyclus (cycluslengte > 40 dagen).[15] Hierin werd de effectiviteit en veiligheid vergeleken tussen r-hCG en u-hCG voor ovulatie-inductie. De studie werd dubbelblind, gerandomiseerd uitgevoerd. Als exclusiecriterium gold onder andere het eerder optreden van het OHSS. De medicatie bestond uit r-hFSH voor de follikelrijping, daarna werd r-hCG 250 µg sc of u-hCG (Profasi^®) 5000 IE sc toegediend. Vervolgens vond intra-uteriene inseminatie of geslachtsgemeenschap plaats. Er werd geen medicatie gegeven om de luteale fase te ondersteunen. Primair eindpunt was het plaatsvinden van een ovulatie, gedefinieerd als een minimale progesteronconcentratie in de midluteale fase. In de r-hCG-groep trad bij 91 van de 99 patiënten (91,9%) een ovulatie op, dit was niet significant verschillend van de u-hCG-groep waarbij dit voor 85 van de 99 patiënten (85,9%) gold. Het aantal klinische zwangerschappen bedroeg 22 (22%) in de r-hCG groep versus 29 (29%) in de u-hCG-groep. Het aantal zwangerschappen met levendgeborenen bedroeg respectievelijk veertien (14%) (met zestien gezonde baby's) en twintig (20%) (met 24 gezonde baby's). Dit was geen significant verschil. Het aantal patiënten met bijwerkingen op de injectieplaats was significant hoger bij de u-hCG-groep (acht versus zeventien patiënten). Er waren drie patiënten in de r-hCG-groep die symptomen van OHSS vertoonden, in de u-hCG-groep kwam dit niet voor. Dit was geen significant verschil. Bij geen van de patiënten trad een ernstige vorm van OHSS op.

Bijwerkingen

Vaak wordt gemeld: lokale reacties op de injectieplaats, hoofdpijn, vermoeidheid, braken/misselijkheid, abdominale pijn en milde vormen van het OHSS (< 1/10, > 1/100). Minder vaak wordt depressie, irritatie, rusteloosheid gemeld, evenals ernstige vormen van het OHSS en pijnlijke borsten (< 1/100, > 1/1000).[10]

Interacties

Er zijn geen klinisch relevante geneesmiddelinteracties gerapporteerd tijdens hCG-behandeling. Net als de andere hCG-preparaten, kan r-hCG tot tien dagen na toediening de immunologische bepaling van serum/urinair hCG verstoren en zo tot een vals positieve zwangerschapstest leiden. ¹⁰

Bij therapie met r-hCG is een geringe stimulatie van de schildklier mogelijk, het is niet bekend of dit fenomeen klinische consequenties heeft. ¹⁰

Contra-indicaties

In verband met veiligheidsoverwegingen is r-hCG gecontra-indiceerd bij: tumoren van de hypothalamus en hypofyse; overgevoeligheid voor één van de bestanddelen; vergroting van de ovaria of cyste te wijten aan andere oorzaken dan het polycysteus ovariumsyndroom; gynaecologische bloedingen zonder bekende oorzaak; ovarium-, uterus- of mammacarcinoom; buitenbaarmoederlijke zwangerschap in de voorafgaande drie maanden; actieve trombo-embolische aandoeningen.

Wanneer een effectieve reactie niet bereikt kan worden door bijvoorbeeld primair ovariumfalen, misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken, baarmoedermyomen die zwangerschap onmogelijk maken en bij postmenopauzale vrouwen, mag r-hCG niet gebruikt worden. ¹⁰

Bij een verhoogd risico op het OHSS mag r-hCG niet worden toegediend. Dit wordt bepaald door intensieve controle van de oestradiolspiegels en echografie van de ovaria.

Zwangerschap en lactatie

Er is geen indicatie voor hCG bij zwangerschap en lactatie. Voorafgaand aan een fertiliteitsbehandeling dient zwangerschap te worden uitgesloten.

Handelspreparaten en prijzen

Stofnaam	Specialité	prijs/dosis
Urine humaanchoriongonadotrofine
	Pregnyl®	4,64 / 5000 IE
	Profasi®	4,64 / 5000 IE
Recombinant humaan choriongonadotrofine
	Ovitrelle®	58,60 / 250 µg (6500 IE)

Voor geen van de preparaten hoeft te worden bijbetaald.

Voorlichting aan de patiënt

Gezien de indicatie wordt de patiënt intensief begeleid door een gynaecoloog. Bij verschijnselen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom moet de toediening van r-hCG niet plaatsvinden. Wanneer de patiënt of de partner de medicatie zelf toedient, kunnen

hulpmiddelen worden meegeleverd. De handen en de huid moeten gedesinfecteerd worden met alcohol 70%. Het water moet met een grote naald worden opgezogen en toegevoegd aan het poeder. Met een kleine naald wordt vervolgens de heldere oplossing onder de huid toegediend.

Conclusie

Het r-hCG is even effectief gebleken als u-hCG voor de geregistreerde indicaties. Het minder optreden van bijwerkingen op de injectieplaats is een voordeel van het r-hCG. Productie met behulp van recombinant-DNA-techniek geeft een zuiverder product met minder batch to batch variatie dan het product gezuiverd uit urine.

De mogelijkheid van subcutane toediening van r-hCG is in Europa geen voordeel boven de u-hCG-preparaten, omdat u-hCG-preparaten, in tegenstelling tot in de Verenigde Staten, voor subcutane toediening zijn geregistreerd. De prijs van het r-hCG ligt ver boven die van de uit de urine gezuiverde preparaten. Aangezien de doseerfrequentie zeer laag is en de voordelen beperkt, wegen deze niet op tegen het grote prijsverschil.

Met dank aan Dr. A.V. Sluymer (gynaecoloog in het Wilhelminaziekenhuis te Assen) voor het kritisch commentaar.

Literatuur

1 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Richtlijn 01 Oriënterend Fertiliteits-Onderzoek. Maart 1996.

2 Curfs MHJM. Behandeling van onvervulde kinderwens in Nederland anno 2001. Ned Tijdschr Klin Chem 2001;26:328-333.

3 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Richtlijn 02 Anovulatie en kinderwens. Juni 1996.

4 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Richtlijn 29 Intra-uteriene inseminatie. Januari 2000.

5 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Richtlijn 09 Indicaties voor IVF. September 1998.

6 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Richtlijn 11 Het ovarieel hyperstimulatiesyndroom. Oktober 1998.

7 Fauser BCJM. FSH Action and Intraovarian Regulation (Studies in profertility series volume 6). Carnforth: Parthenon Publishing Group ltd, 1997:3-10.

8 Samenvatting van de productkenmerken Pregnyl. Organon N.V. April 1998.

9 Solkema van BGH. Follitropine, recombinant humaan follikelstimulerend hormoon. Pharm Sel 1997;13:75-80.

10 Samenvatting van de productkenmerken Ovitrelle. Serono Europe Limited. Februari 2001.

11 CPMP Scientific discussion Ovidrelle, EMEA 2001.

12 The European recombinant human chorionic gonadotropin study group. Induction of final follicular maturation and early luteinization in women undergoing ovulation induction for assisted reproduction treatment-recombinant HCG versus urinary HCG. Hum Reprod 2000;15:1446-1451.

13 Driscoll GL, Tyler JPP et al. A prospective, randomized, controlled, double-blind, double-dummy comparison of recombinant and urinary HCG for inducing oocyte maturation and follicular luteinization in ovarian stimulation. Hum Reprod 2000;15:1305-1310.

14 Chang P, Kenley S et al. Recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) in assisted reproductive technology: results of a clinical trial comparing two doses of rhCG (Ovidrel) to urinary hCG (profasi) for induction of final follicular maturation in in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 2001;76:67-74.

15 The international recombinant human chorionic gonadotropin study group. Induction of ovulation in World Health Organization group II anovulatory women undergoing follicular stimulation with recombinant human follicle-stimulating hormone: a comparison of recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) and urinary hCG. Fertil Steril 2001;75:1111-1118.