Anakinra

een prik teveel?

L.M.L. Stolk, E.M. Westerman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Anakinra (Kineret^®) is een interleukine-1 receptor antagonist verkregen door recombinanttechnologie. Het is geregistreerd voor de behandeling van reumatoïde artritis in combinatie met methotrexaat. In een beperkt aantal klinische onderzoeken is een significante, maar bescheiden extra effectiviteit aangetoond in vergelijking met methotrexaat alleen. Deze geringe winst lijkt niet op te wegen tegen de risico's en het ongemak van het dagelijks subcutaan injecteren. Vooralsnog moet anakinra alleen worden toegepast als alle andere mogelijkheden gefaald hebben en dan alleen op recept van een reumatoloog.

 

Abstract
Anakinra (Kineret^®) is an interleukin-1 receptor antagonist generated by recombinant technology. It is licensed for the treatment of reumatoid arthritis in combination with methotrexate. In a limited number of clinical studies it showed a modest increased efficacy compared with methotrexate alone. However, this advantage does not weigh up against the extra risks and discomfort of daily subcutaneous injections. For the moment, anakinra should only be used if all other medications are ineffective and only under guidance of a rheumatologist.

 

Pharm Sel 2002;18:105-107.

Inleiding

Reumatoïde artritis is een chronische auto-immuunziekte met onbekende etiologie. De ziekte wordt gekenmerkt door symmetrische perifere polyartritis. De ziekte is niet te genezen en spontane remissies komen zelden voor. De chronische ontstekingen en beschadiging van de gewrichten leidt bij een groot aantal patiënten tot functievermindering en tot toename van morbiditeit en mortaliteit. Bij het onstekingsproces worden mediatoren (cytokines) uitgescheiden, die het ontstekingsproces stimuleren en in stand houden zoals tumor nekrosis factor-alfa (TNF-a) en interleukine-1. Hoge concentraties van deze cytokines worden in serum en spinaalvloeistof gevonden van patiënten met actief reuma.[1] Doelstellingen van farmacotherapie zijn verlichting van de pijn, verbetering van de mobiliteit en het voorkomen van gewrichtsbeschadiging. Er zijn drie categorieën geneesmiddelen. De eerste twee categorieën zijn NSAID's en de corticosteroïden. Met deze middelen kan alleen symptomatische verbetering worden bereikt. De derde categorie omvat middelen, die het voortschrijden van gewrichtsbeschadiging verminderen: disease modifying antirheumatic drugs (DMARD). Over het algemeen treedt de werkzaamheid van DMARD's traag in en is de ratio van de effectiviteit ten opzichte van de toxiciteit laag. Volgens de huidige inzichten worden DMARD's al in een vroeg stadium van de ziekte toegepast om progressie tegen te gaan.[2] Aanbevolen wordt om te starten met methotrexaat of sulfasalazine. Indien het ene middel onvoldoende werkt kan worden overgestapt op het andere middel. Indien beide middelen onvoldoende werken, kan er een andere DMARD of een corticosteroïd worden toegevoegd. De laatste jaren zijn een aantal nieuwe DMARD's ontwikkeld. Eén daarvan, leflunomide, dat ingrijpt op de pyrimidine synthese, is eerder in Pharma Selecta besproken.[3] Andere nieuwe DMARD's zijn middelen die aangrijpen op de cytokines. Etanercept en infliximab zijn TNF-a blokkerende middelen. Ook deze zijn eerder in dit blad besproken.[4 5] Anakinra is een met recombinanttechnologie verkregen humane interleukine-1 receptor antagonist (IL-1RA). Anakinra is per 8 maart door de European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) geregistreerd voor de behandeling van reumatoïde arthritis in combinatie met methotrexaat bij patiënten die onvoldoende reageren op methotrexaat alleen. In dit artikel wordt anakinra besproken.

Farmacologie

Dynamiek
Anakinra bestaat uit 153 aminozuren en heeft een molcuulgewicht van 17,3 kilodalton. Het verschilt van het menselijke IL-1RA in een eindstandige methioninegroep. Anakinra blokkeert de biologische activiteit van interleukine-1 door competitieve binding aan de interleukine-1 receptor.

Kinetiek
Na een subcutane injectie worden maximale plasmaspiegels drie tot negen uur na de injectie bereikt. Het verdelingsvolume in steady state is 9-15 liter en de eliminatiehalfwaardetijd 3-9,5 uur. De klaring is gecorrreleeerd met de creatinineklaring. Het lijkt erop dat anakinra in de niertubuli wordt gemetaboliseerd. De farmacokinetiek is lineair van 1-10 mg/kg/dag. Bij matig nier- of leverfalen is de klaring van anakinra slechts in geringe mate, klinisch niet relevant, verminderd.[6]

Klinisch onderzoek

Monotherapie
Monotherapie met anakinra is in een dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek van 24 weken onderzocht bij 472 patiënten.[7 8] DMARD's waren zes weken voor de start van de studie gestopt en de doses NSAID's en corticosteroïden bleven tijdens de studie constant. De patiënten werden gerandomiseerd in vier groepen: placebo, 30, 75 en 150 mg anakinra. De primaire eindparameter was 20% verbetering van de ACR-score. De ACR-score is een combinatie van een aantal parameters (zoals aantal gezwollen gewrichten, pijngevoel patiënt, C-reactive protein) vastgesteld door de American College of Rheumatology.[9] Men onderscheidt ACR20, ACR50 en ACR70: dat wil zeggen respectievelijk 20, 50 en 70% verbetering van de ACR-criteria. De ACR20 was significant beter voor de 150 mg/dag-groep (43%) in vergelijking met placebo (27%). De percentages voor de andere groepen waren hoger dan placebo, maar niet significant: 39% (30 mg) en 34% (75 mg). Er werd een significant verschil van 3,8 (41%) gevonden van de radiologische Larsen-score gevonden bij alle anakinragroepen ten opzicht van placebo. In de afzonderlijke groepen verschilde alleen de 30 mg/dag-groep significant van placebo. Omdat anakinra niet direct is vergeleken met andere DMARD's, is er naar de mening van de EMEA onvoldoende onderbouwing voor registratie als monotherapie.

Anakinra in combinatie met methotrexaat
In enkele studies is anakinra in combinatie met methotrexaat onderzocht. De dosis methotrexaat in deze studies was 10-25 mg per week, individueel bepaald. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde multicenterstudie werd de effectiviteit van de combinatie anakinra en methotrexaat onderzocht.[10] De 419 patiënten werden gerandomiseerd in zes groepen: placebo, 0,04, 0,1, 0,4, 1,0 of 2,0 mg/kg. Eindpunt was de ACR20-score na twaalf weken. De ACR20-response in de 2 mg/kg-groep (38%) en in de 1 mg/kg-groep (46%) was significant beter dan in de placebogroep (19%). De respons van 0,04, 0,1 en 0,4 mg/kg was respectievelijk 25, 35 en 25%. De ACR20-score na 24 weken was vergelijkbaar: placebo 23%, 1 mg/kg 42% en 2 mg/kg 35%. Alleen het verschil tussen 1 mg/kg en placebo was nog significant. In een tweede, nog niet gepubliceerde(!) dubbelblinde multicenterstudie werd een vaste dosis anakinra (100 mg) in combinatie met methotrexaat vergeleken met methotrexaat en placebo bij 501 patiënten.[6] Na 24 weken werd een significante verbetering van de ACR20 gezien: placebo 20% en anakinra 38%. De ACR50 en ACR70 verschilden ook significant: respectievelijk 8 en 2% (placebo) en 17 en 6% (anakinra).

Indirecte vergelijking met etanercept en infliximab
In vergelijkbare studies met de TNF-a blokkers werden hogere respons percentages gevonden. Etanercept 25 mg tweemaal per week in combinatie met methotrexaat bij 89 patiënten gaf na 24 weken een ACR20-respons bij 71% van de patiënten in vergelijking met 27% bij de patiënten met methotrexaat alleen.[11] In een studie met 428 patiënten werd bij patiënten die behandeld werden met methotrexaat in combinatie met infliximab (3 of 10 mg/kg iedere vier of acht weken) een ACR20-respons na dertig weken tussen 50-60% bereikt in vergelijking met 20% met methotrexaat alleen.[12]

Bijwerkingen

De meeste voorkomende bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats: roodheid, onderhuidse bloedingen, ontsteking en pijn. Bij een dosis van 100 mg per dag hadden in de eerste vier weken van de therapie 71% van de patiënten die anakinra namen last van een reactie op de injectieplaats in vergelijking met 28% bij placebo. De reacties zijn meestal mild en voorbijgaand. De symptomen duurden veertien tot 28 dagen. Echter 5% van de patiënten stopt de therapie om deze reden. Hoofdpijn werd gezien bij 12% bij anakinra- en 9% bij placebogebruik. Infecties werden bij 40% bij anakinragebruik en bij 35% bij placebo gezien. Neutropenie kwam 2,4% voor bij anakinra en 0,4% bij placebo. Aangeraden wordt voor de behandeling te controleren op neutropenie: iedere maand gedurende de eerste zes maanden en daarna ieder kwartaal.[6 13]

Interacties

Er zijn tot nu toe geen interacties gevonden tussen anakinra en andere geneesmiddelen. De veiligheid van de combinatie van anakinra en TNF-a-blokkers is nog niet vastgesteld en combinatie wordt daarom afgeraden.

Contra-indicaties

Anakinra is gecontraïndiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor uit E-Coli verkregen eiwitten, anakinra of andere bestanddelen van het geneesmiddel.

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens over gebruik van anakinra bij zwangeren. Uit dierstudies zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten op de ongeboren vrucht gebleken. Het gebruik van anakinra bij zwangeren wordt afgeraden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt geadviseerd effectieve anticonceptie toe te passen. Er zijn geen gegevens over excretie in de moedermelk. Het gebruik van anakinra bij borstvoeding wordt afgeraden.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Anakinra wordt door Amgen in de handel gebracht onder de naam Kineret ^® als oplossing van 100 mg anakinra in 0,67 ml (150 mg/ml) in voorgevulde injectiespuiten. De dosering is eenmaal daags 100 mg subcutaan. De dosis dient bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip te worden toegediend. Het verdient aanbeveling steeds van injectieplaats te wisselen. Aanbevolen injectieplaatsen zijn: het bovendeel van de dijen, de buik (met uitzondering in de buurt van de navel) en de achterzijde van de bovenarmen. Om de injectie te vereenvoudigen stelt de fabrikant een "Kineret-starter kit" ter beschikking met een auto-injector. De voorgevulde injectiespuiten kunnen met behulp van deze auto-injector geïnjecteerd worden. Dosisaanpassing bij ouderen is niet nodig. Er zijn geen gegevens over toediening bij kinderen onder de achttien jaar. Bij sterk verminderde nierklaring (creatinineklaring < 30 ml/minuut) wordt gebruik van anakinra afgeraden. De plaats van anakinra in het geneesmiddelvergoedingssysteem en de prijs zijn nog niet bekend. Anakinra is ook nog niet vrij in de handel verkrijgbaar.

Voorlichting aan de patiënt

Allergische reacties met anakinra komen zelden voor. Indien een overgevoeligheidsreactie optreedt, moet toediening worden gestaakt. Het infectiegevaar is bij gebruik van anakinra verhoogd. Afgeraden wordt patiënten met een infectie met anakinra te behandelen. Ook het toedienen van levende vaccins wordt afgeraden. Het injectiepreparaat moet in de koelkast worden bewaard en is voor eenmalig gebruik. Aangeraden wordt de injectievloeistof voor het toedienen op kamertemperatuur te laten komen.

Conclusie

Anakinra is een met recombinanttechnologie verkregen humane interleukine-1 receptor antagonist. Het aantal klinische studies met anakinra is gering. De klinische effectiviteit van anakinra als monotherapie lijkt bescheiden. In combinatie met methotrexaat is de extra effectiviteit significant maar beperkt. Direct vergelijkend onderzoek met andere DMARD's ontbreekt. Bij indirecte vergelijking van klinische studies lijkt de werking in vergelijking met de TNF-a-blokkers minder. Het is de vraag of de winst opweegt tegen de grote belasting van het dagelijks injecteren en de risisco's. Samenvattend: anakinra is een interessant voorbeeld van nieuwe biotechnologische ontwikkelingen. Als geneesmiddel bij de geregistreerde indicatie voor behandeling van reumatoïde arthritis in combinatie met methotrexaat is de winst gering. Vooralsnog is er alleen plaats voor anakinra als alle andere therapieën gefaald hebben en dan alleen op voorschrift van de reumatoloog.

Literatuur

1 Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2001;344:907-916
2 Farmacotherapeutisch Kompas 2002. College voor zorgverzekeringen. Redactie: AC van Loenen.
3 Stolk L, Maring J. Leflunomide, doorbraak bij reuma? Pharm Sel 2000;16:2-5
4 Lau HS, Mulder J. Etanercept, wie zal dat betalen? Pharm Sel 2000;16:55-58
5 Mulder H, Stolk L. Infliximab, effectief maar ook veilig? Pharm Sel 2000;16:31-34
6 Anakinra. European public assessment report. The European Agency for the evaluation of medicinal products. April 2002. http://www.eudra.org.
7 Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998;41:2196-2204
8 Jiang Y, Genant HK et la. A multicenter, double-blind, dose ranging , randomized , placebo controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor anatagonist in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1001-1009
9 American College of Rheumatology. Ad hoc committee on clinical guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:713-722
10 Cohen S, Hard E et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate. Arthritis Rheum 2002;46:614-624
11 Weinblatt ME, Kremer JM et al. A trial of etanercept, recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Eng J Med 1999;340:253-259
12 Maini R, Breedveld FC et al . Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumour necrosis factor (monoclonal antibody) combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552-63
13 Product information: Kineret^® , anakinra. Amgen inc. Thousands oaks, CA, USA. 2001.

---

.