Estradiol/dienogest

voorlopig de laatste in de rij

A.J. Leendertse, L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Estradiol/dienogest tabletten (Climodien^®) is een combinatiepreparaat van een oestrogeen (estradiol) en een nieuw progestageen (dienogest) waarbij beide continu worden gedoseerd. Dit hormonale suppletiepreparaat is toepasbaar bij vrouwen die op zijn minst een jaar postmenopauzaal zijn en hun baarmoeder nog hebben. Het middel is effectief tegen overgangsklachten. De effectiviteit en veiligheid zijn aangetoond met klinisch onderzoek. Het bijwerkingenprofiel verschilt niet van andere hormonale suppletietherapie (HST).

Dienogest heeft geen significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit zoals andere progestagenen gebruikt voor HST. Dit zou een ander bijwerkingenprofiel kunnen opleveren. Maar dit is niet waarneembaar in klinisch onderzoek. Eventueel kan estradiol/dienogest worden gebruikt als andere continu HST-preparaten hinderlijke progestagene bijwerkingen veroorzaken.

 

Abstract

Estradioldienogest tablets (Climodien^®) is a continuous combined hormone replacement therapy with estrogen (estradiol) and a new progestogen (dienogest). This hormone replacement therapy can be prescribed for women who have been postmenopausal for at least one year and who still have their uterus. This medicine is effective in the treatment of climacteric symptoms. Safety and efficacy have been proved in clinical trials. The side effects profile is not different from other hormone replacement therapy (HRT).

Dienogest does not have significant androgenic, mineralocorticoid or glucocorticoid activities like other progestogens used for HRT. This might lead to an other side effects profile. But no signs of this were found in clinical trials. Estradiol/dienogest may be used if other continuous HRT preparations show adverse progestogenic side effects.

 

 

 

Pharm Sel 2002;18:111-115.

Inleiding

In Nederland gebruikt ongeveer een kwart van de vrouwen in de overgang hormonale suppletie.[1] Hormonale suppletietherapie (HST) bevat altijd een oestrogeen in de vorm van estradiol of geconjugeerde oestrogenen. Oestrogenen zijn effectief tegen verschillende soorten overgangsklachten. Vrouwen die nog in het bezit zijn van hun baarmoeder gebruiken daarbij een progestageen gedurende minimaal tien dagen per vier weken. Het progestageen verkleint het risico op een endometriumcarcinoom.

De vrouw kan het progestageen cyclisch of continu gebruiken bij het oestrogeen. Bij cyclisch gebruik krijgt de vrouw regelmatig bloedingen. Bij continu gebruik van een progestageen is het bloedingpatroon wisselend. Vrouwen kunnen bij de start van een continu preparaat regelmatig bloedingen krijgen. Na verloop van tijd zullen deze bloedingen verdwijnen en komt het endometrium in een atrofische toestand waardoor de bloedingen zullen verdwijnen. Deze continu preparaten zijn geschikt voor vrouwen na de menopauze. Aangeraden wordt om te starten als de laatste menstruatie een jaar of langer geleden is.[2]

Naast het effect op overgangsklachten heeft hormonale suppletie ook andere effecten. HST heeft bij langdurig gebruik een positief effect op de botdichtheid en helpt botbreuken voorkomen. Een ander positief effect is de bescherming tegen darmkanker. Bij langdurig gebruik hebben ze een negatief effect op het borstweefsel van de vrouw: de kans op borstkanker neemt toe. Oestrogenen hebben in combinatie met een progestageen geen cardioprotectief effect. De kans op coronaire hartziekten en herseninfarct neemt toe. Het is daarom niet zinvol om een combinatiepreparaat te gebruiken ter voorkoming van hart- en vaatziekten. Bij langdurig gebruik zullen de voor- en nadelen tegen elkaar afgewogen moeten worden. Hormonale suppletie kan kortdurend (een half tot twee jaar) wel veilig gebruikt worden.[3]

Estradiol/dienogest is een nieuw combinatiepreparaat voor hormonale substitutie. Dienogest is een voor Nederland nieuw progestageen. Het is een derivaat van nortestosteron. Het heeft geen significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit zoals andere progestagenen gebruikt voor HST. Dienogest wordt wel door een grote groep vrouwen in Duitsland gebruikt als anticonceptivum.[4 5]

Farmacologie

Dynamiek
Estradiol/dienogest bevat estradiovaleraat. Dit is een prodrug van estradiol dat chemisch en biologisch identiek is aan endogeen humaan estradiol.[1]

Dienogest is een derivaat van nortestosteron, met in vitro een tien tot dertig keer lagere affiniteit voor de progestageenreceptor vergeleken met andere synthetische progestagenen. Wel heeft het een sterke progestagene activiteit in vivo. Dienogest reduceert het risico op endometriumhyperplasie.

Dienogest heeft geen significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit. Het voordeel van het ontbreken van een androgeen effect zou kunnen zijn een ander bijwerkingenprofiel. Theoretisch zou het een gunstig effect hebben op de vetverdeling, het vetmetabolisme en op de huid zoals het behoud van een stevige huid en het tegengaan van acne en haaruitval. Het verschil is niet bevestigd in klinisch onderzoek. Een licht androgene werking kan juist ook het libidoverlies als gevolg van de overgang, verminderen.

Estradiol/dienogest is een HST met continu estradiol en dienogest. Dit voorkomt onttrekkingsbloedingen die wel optreden bij gebruik van cyclische of sequentiële HST-preparaten. Bij het begin van de behandeling komt vaginaal bloedverlies nog frequent voor. Vooral tijdens de eerste 28 dagen van het gebruik. Dit neemt af in de loop van de behandeling. Drie maanden na het begin van de behandeling heeft ongeveer 67% van de vrouwen geen bloedverlies meer. Na twaalf maanden heeft nog 15% van de vrouwen af en toe last van bloedverlies. Gedurende het eerste jaar van de behandeling heeft een vrouw gemiddeld dertig dagen last van bloedverlies.

Het gebruik van estradiol/dienogest resulteert in een afname van het totaal cholesterol en het LDL-cholesterol, en een geringe toename van de triglyceriden. Het effect op het HDL-cholesterol kan variëren. Een toename van 5% tot een afname van 6% is waargenomen. De consequenties op de lange termijn zijn nog onbekend.[4 6]

Kinetiek
Oraal estradiolvaleraat wordt volledig geabsorbeerd. De omzetting in estradiol vindt plaats in het gastro-intestinale slijmvlies of tijdens leverpassage. Dertig tot zestig minuten na toediening is het meetbaar in het plasma. De maximale plasmaconcentratie treedt na twee tot vier uur op. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van estradiol is ongeveer negentig minuten. De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden, slechts 10% wordt via de faeces uitgescheiden. Na herhaalde toediening is de gemiddelde steady state concentratie van estradiol rond de 61 pg/ml.[4]

Dienogest wordt snel en volledig geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt meer dan 90%. De maximale plasmaconcentratie na orale toediening wordt na ongeveer één tot twee uur bereikt. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van dienogest ligt tussen zesenhalf en twaalf uur. Dienogest accumuleert dus in zeer geringe mate na drie behandelingscycli. De totale klaring van dienogest na orale toediening is berekend op 3,2 liter per uur. Na inname wordt ongeveer 60% van de toegediende dosis binnen 24 uur geëlimineerd, na zes dagen is dit ongeveer 86%. Na de derde toediening van dienogest wordt de steady state bereikt met een gemiddelde concentratie van 26 ng/ml. Dienogest wordt door middel van hydroxylering en conjugatie gemetaboliseerd in inactieve metabolieten. Deze worden uitgescheiden met de urine.[4]

Klinisch onderzoek

In fase III-onderzoek is de effectiviteit en de veiligheid onderzocht van estradiol/dienogest. De nadruk bij deze onderzoeken lag op de veiligheid van de estradiol/dienogest-combinatie en de effectiviteit van dienogest. Specifiek is gekeken naar het endometrium om de effectiviteit van dienogest aan te tonen en de veiligheid van de combinatie. Met estradiol is al veel ervaring bij toepassing voor overgangsklachten. De effectiviteit van estradiol is eerder aangetoond en algemeen geaccepteerd.[2]

Eén groot onderzoek is uitgevoerd om de veiligheid en de effectiviteit van estradiol/dienogest aan te tonen. Het eerste jaar van het onderzoek zijn verschillende sterktes estradiol/ dienogest-continu vergeleken met elkaar en met estradiol 2 mg/norethisteron 1 mg-continu (Kliogest^®). In het tweede en derde jaar gebruikten alle vrouwen estradiol 2 mg/dienogest 2 mg-continu (Climodien^®). Het eerste deel van dit onderzoek is uitgevoerd in drie onderzoeksgroepen. Alle vrouwen hadden last van overgangsklachten en waren postmenopauzaal. De groepen kregen estradiol 2 mg/dienogest 3 mg-continu, estradiol 2 mg/dienogest 2 mg-continu of estradiol 2 mg/norethisteron 1 mg-continu. Na een jaar werd de studie vervolgd. De deelnemers kregen allemaal nog twee jaar estradiol 2 mg/dienogest 2 mg-continu, ongeacht de vorige studiemedicatie.

Vergelijking met estradiol 2 mg/norethisteron 1 mg
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, multicenter studie werd estradiol/dienogest vergeleken met estradiol 2 mg/ norethisteron 1 mg. In deze studie werd estradiol/dienogest in twee verschillende combinaties gegeven. 199 vrouwen kregen estradiol 2 mg/dienogest 3 mg, 186 vrouwen estradiol 2 mg/dienogest 2 mg en 196 vrouwen estradiol 2 mg/norethisteron 1 mg. Er werd informatie verzameld over de effectiviteit, de bijwerkingen, vaginaal bloedverlies en het endometrium.

Na één, drie, zes en twaalf maanden werden de vrouwen onderzocht en ondervraagd over de effectiviteit en bijwerkingen van hun medicatie. Bij de start en na twaalf maanden onderzoek kregen de vrouwen een uitgebreid lichamelijk onderzoek met een endometriumonderzoek. Het endometrium werd onderzocht met ultrasound, een uitstrijkje en een biopt. In de drie groepen was het effect op de opvliegers gelijk. Ook voor andere overgangsklachten werd geen verschil gevonden tussen de groepen. Zoals te verwachten, nam het aantal vrouwen met vaginaal bloedverlies af tijdens de voortgang van de studie in alle drie de groepen. Alleen het aantal dagen met bloedverlies per maand bleef hoger in de groep die estradiol 2 mg/dienogest 3 mg gebruikten. Het bloedingpatroon van estradiol 2 mg/dienogest 2 mg was vergelijkbaar met dat van estradiol 2 mg/norethisteron 1 mg. Geen van de vrouwen had endometrium-hyperplasie aan het eind van de studie. De onderzoekers vonden geen verschil in de dikte van het endometrium tussen de verschillende groepen. Een jaar na de het afsluiten van dit deel van de studie, is bij één vrouw na het gebruik van estradiol 2 mg/dienogest 3 mg, endometrium-carcinoom gediagnosticeerd. Deze incidentie valt binnen de incidentie zoals bekend bij gebruik van de momenteel op de markt zijnde postmenopauzale combinatiepreparaten (1-2%).

Het aantal gemelde bijwerkingen in de verschillende groepen was vergelijkbaar (96 meldingen in de estradiol 2 mg/ dienogest 2 mg groep, 92 in de estradiol 2 mg/dienogest 3 mg groep en 98 in de estradiol 2 mg/norethisteron 1 mg groep). De meest gemelde bijwerkingen waren vaginaal bloedverlies (respectievelijk 5,5%, 9,1%, 6,6%), borstklachten (respectievelijk 7,5%, 7,0%, 5,6%) en gastro-intestinale klachten (respectievelijk 5,0%, 5,9% en 3,6%). In de groep die de hoge dosering dienogest gebruikte waren meer klachten over vaginaal bloedverlies. De borstklachten en gastro-intestinale klachten kwamen meer voor bij de dienogest-gebruiksters maar de verschillen waren niet significant.

De behandeling met estradiol 2 mg/dienogest 2 mg resulteerde in een kleine verlaging van het totale cholesterol en het LDL. Het effect op de HDL-spiegels verschilde van persoon tot persoon.[7]

 

Estradiol 2 mg/dienogest 2 mg op de lange termijn
De hierboven beschreven studie is vervolgens met twee jaar verlengd. In deze twee jaar kregen alle vrouwen estradiol 2 mg/dienogest 2 mg. Het doel van deze studie was om meer gegevens te krijgen over de veiligheid en de bijwerkingen op de lange termijn.

117 vrouwen hebben na het eerste jaar nog 24 cycli estradiol 2 mg/dienogest 2 mg gebruikt, 223 hebben nog twaalf cycli estradiol 2 mg/dienogest 2 mg gebruikt. Van al deze vrouwen is nadien het endometrium onderzocht. Met behulp van ultrasound werd de dikte van het endometrium gemeten. Als dit dikker was dan 5 mm werd een biopt genomen. Naast het eerder genoemde geval van endometriumcarcinoom, werden geen afwijkingen gevonden. De gemiddelde dikte van het endometrium veranderde niet. In enkele individuele gevallen werd wel een toename waargenomen. De bijwerkingen kwamen overeen met de gemelde bijwerkingen in het eerste deel van de studie.[6]

Effect op slaapstoornissen
Slapeloosheid en vermoeidheid zijn veel voorkomende overgangsklachten. Een verklaring voor deze klachten zijn de dalende oestrogeenspiegels die een negatief effect hebben op de slaap. Deze beïnvloeden de slaap direct maar ook via het circadiaans ritme en de lichaamstemperatuur (opvliegers en nachtelijk zweten). Het effect van estradiol 2 mg/dienogest 2 mg en estradiol 2 mg/dienogest 3 mg op postmenopauzale slaapstoornissen is onderzocht. De beide dienogest combinaties zijn vergeleken met placebo en estradiol zonder progestageen.

Vijfenvijftig vrouwen werden gedurende twee maal twee maanden onderzocht tijdens hun slaap in het laboratorium. Tijdens het slapen werden verschillende parameters gemeten. Iedere morgen werd de vrouwen gevraagd naar hun slaapbeleving. De eerste twee maanden kregen de vrouwen blind estradiol 2 mg/dienogest 3 mg, estradiol of placebo. Tijdens de tweede twee maanden kregen alle vrouwen (open label) estradiol 2 mg/dienogest 2 mg.

Er werd een verbetering gezien bij het inslapen, het doorslapen en het wakker liggen bij de vrouwen die estradiol of estradiol met dienogest kregen. Deze verbetering was niet significant ten opzichte van placebo of baseline. Wel werd een significant verschil gezien in de subjectieve slaapbeleving van de vrouwen ten opzichte van baseline en placebo. Uit dit resultaat kan niet de conclusie getrokken worden dat estradiol 2 mg/dienogest 2 mg een gunstig effect heeft op slaapproblemen. Wel is het aannemelijk dat estradiol 2 mg/ dienogest 2 mg net als andere HST een gunstig effect heeft op de nachtrust.[6 8]

Bijwerkingen

De bijwerkingen van estradiol/dienogest komen overeen met de bijwerkingen van andere HST-preparaten. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: doorbraakbloedingen, gespannen of pijnlijke borsten, hoofdpijn of migraine en hypertensie of verslechterde hypertensie. Andere bijwerkingen die bij minimaal 1% van de vrouwen gemeld zijn: duizeligheid, vermoeidheid, angst, depressieve stemming, misselijkheid, buikpijn, diarree, toename gamma GT, toename van de dikte van het endometrium, vulvovaginitis, opvliegers, verandering van het lichaamsgewi cht en spruw.[4 6]

Tijdens de verschillende klinische onderzoeken met estradiol/dienogest bij ruim 2000 vrouwen, zijn negen vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker. In één geval had het mogelijk te maken met de studiemedicatie (estradiol 2 mg/ dienogest 3 mg). Van de andere acht is aangenomen dat dit niets met de studiemedicatie te maken had. Bij één vrouw werd de diagnose gesteld na drieëneenhalve maand gebruik van de studiemedicatie. Zes van deze vrouwen gebruikten al oestrogenen voor de start van de studie.[6]

Tijdens het klinisch onderzoek met estradiol/dienogest bij 1834 vrouwen zijn tien gevallen van (oppervlakkig) tromboflebitis opgetreden en vier gevallen van (diep) veneuze trombose, waaronder één geval van longembolie. Hierbij was er sprake van additionele risicofactoren voor trombose zoals mobilisatie, factor V-Leiden mutatie, obesitas en/of trombo-embolie in de anamnese. Behalve in het geval van de longembolie waren er geen andere risicofactoren. In postmarketing surveillance onderzoek van de in Duitsland verkrijgbare anticonceptiepillen dienogest 2 mg/ethinylestradiol 30 en 50 microgram, is geen verhoogd risico op trombo-embolieën gevonden. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op trombose.[4 5 6]

Op basis van het nu bekende onderzoek is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over het voorkomen van zeldzame bijwerkingen als borstkanker en veneuze trombose. Het is onbekend of het voorkomen van deze bijwerkingen bij estradiol/dienogest zal verschillen van andere hormonale substitutiepreparaten.

Interacties

Door het gelijktijdig en langdurig gebruik van enzyminducerende geneesmiddelen kan de oestrogeenspiegel dalen. Deze interactie is aangetoond voor hydantoïnen, barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine. Waarschijnlijk vertonen oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, griseofulvine, hypericum perforatum, penicilline en tetracycline ook deze interactie. Paracetamol kan de biologische beschikbaarheid van estradiol verhogen door de competitieve inhibitie van het conjugatiesysteem tijdens absorptie.[4]

Gebruik van alcohol tijdens HST kan leiden tot een verhoging van de estradiolspiegels.[4]

Dienogest remt het cytochroom P450-enzym niet. Er zijn daarom via dit mechanisme geen interacties met andere geneesmiddelen te verwachten. Verder zijn er ook geen interacties bekend bij dienogest.[4]

Contra-indicaties

Vrouwen met borstkanker of een andere tumor die gevoelig is voor geslachtshormonen, vaginale bloedingen van onbekende oorzaak, een leveraandoening, trombo-embolische aandoeningen, ernstige hypertriglyceridemie, of overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van estradiol/dienogest mogen dit preparaat niet gebruiken.[4]

Zwangerschap en lactatie

Estradiol/dienogest is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap. Indien tijdens het gebruik van estradiol/ dienogest zwangerschap ontstaat, moet het gebruik worden gestopt. Estradiol/dienogest mag niet gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Er zijn geen klinische gegevens bekend over de blootstelling aan estradiol/dienogest tijdens de zwangerschap. Uit reproductiestudies blijken geen bijzondere risico's voor de vrouw. Op basis van de resultaten uit epidemiologisch studies kan geen teratogeen effect worden vastgesteld bij zwangere vrouwen die onbewust aan oestrogeen/progestageen combinaties zijn blootgesteld.[4]

Preparaat, dosering en prijs

Estradiol 2 mg/dienogest 2 mg wordt als tablet door de firma Schering op de markt gebracht onder de naam Climodien^®. De aanbevolen dagelijkse dosering is eenmaal daags één tablet continu.

Voorlichting aan de patiënt

Voorlichting aan de gebruikster is niet afwijkend ten opzichte van andere HST-preparaten. Ten aanzien van het gebruik moet de vrouw gewezen worden op het continue gebruik en de kans op bloedingen. Tijdens de eerste drie strips kan het bloedingpatroon onregelmatig zijn. Het bloedverlies zal tijdens het gebruik minder worden en stopt helemaal na een paar maanden.

Conclusie

Estradiol/dienogest is werkzaam tegen overgangsklachten. Het is een continu preparaat dat geschikt is voor vrouwen die postmenopauzaal zijn. Het voordeel van alle continu preparaten is het ontbreken van onttrekkingsbloedingen. De effectiviteit en de bijwerkingen van dit nieuwe middel komen overeen met andere HST. De ervaring met dit product is kleiner dan met ander continu preparaten. Er kan daarom geen uitspraak gedaan worden over het voorkomen van zeldzame bijwerkingen als borstkanker en veneuze trombose.

Estradiol/dienogest bevat een voor Nederland nieuw progestageen, dienogest. Dit progestageen heeft geen significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit. Het voordeel van het ontbreken van een androgeen effect is niet waarneembaar in de resultaten van de klinische studies.

Estradiol/dienogest is door de geringe ervaring met het progestageen geen eerste keus-middel. Maar voor een individuele vrouw kan een ander progestageen wel een groot verschil zijn. Bij het ervaren van een progestagene bijwerking van een andere overgangspil is estradiol/ dienogest een goede keuze.

 

Literatuur

1 SFK, Hormoonsuppletie in opmars.

http://www.sfk.nl/bezoekers/infogeneesmiddelen/pw/2000-29.

2 Van Solkema BGH, Hormonale substitutie rond de menopauze. Pharm Sel 1997;13:18-24.

3 Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomised controlled trial.

JAMA 2002;288:321-333.

4 1B-tekst Climodien^®, Schering Nederland BV: juli 2001

5 Van Luijn JCF, CFH-rapport 01/15 estradiol/dienogest (Climodien^®) : november 2001.

6 CBG-MEB, Public assessment report Climodien^®: januari 2002.

7 Gräser T et al. Comparison of the efficacy and endometrial safety of two estradiol valerate/dienogest combinations and Kliogest^®. Climacteric 2000;3:109-118.

8 Saletu B et al. Insomnia related to postmenopausal syndrome: Sleeplaboratory studies on differences between patients and normal controls, and influence of an estrogen-progestogen combination with dienogest versus estrogen alone and placebo. Drugs of Today 2001;37(suppl.G):39-62.