Drotrecogin alfa
standaard bij sepsis of scepsis?
L.M.L. Stolk en E.M. Westerman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Drotrecogin alfa (Xigris®) is het recombinant humaan proteïne C. Het is slechts in één grote (n = 1690) multicenter trial onderzocht. Er is in deze trial een significante reductie (6,4%) in de mortaliteit na 28 dagen van patiënten met ernstige sepsis aangetoond. Ernstige bloedingen traden meer op (2,5%) bij patiënten die met drotrecogin alfa behandeld werden. De prijs van een behandeling is zeer hoog. Er moet nog een groot aantal vragen beantwoord worden, zoals precisering van de juiste doelgroep, het moment waarop de therapie wordt gestart, en de invloed van de gelijktijdige toediening van een lage dosis heparine. De Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) heeft onlangs conceptrichtlijnen voorgesteld voor gebruik. Vooralsnog wordt geadviseerd drotrecogin alfa alleen toe te passen bij een beperkte groep van zeer ernstig zieke patiënten, die voldoen aan de NVIC-richtlijnen.
Abstract
Drotrecogin alfa (Xigris®) is recombinant human protein C. It has been investigated in only one large (n = 1690) multicenter trial, which showed a significant reduction (6.4%) in mortality after 28 days in patients with severe sepsis; however, severe hemorrhages (2.5%) occurred more often in the patients treated with the drug. Treatment with drotrecogin alfa is very expensive. Several questions remain to be answered, such as the identification of the target groups, when therapy should be started, and the influence of simultaneous administration of low-dose heparin. The Dutch Intensive Care Association (NVIC) has recently proposed draft guidelines. At the moment, drotrecogin alfa should only be used for a restricted group of severely ill patients who meet the NVIC criteria.
Pharm Sel 2002;18:161-163.
Inleiding
Sepsis wordt gedefinieerd als een systemische ontstekingsreactie ten gevolge van een infectie. Uiteindelijk kan een cascade van pathofysiologische wijzigingen optreden, leidend tot uitval van één of meer organen. Men spreekt dan van ernstige sepsis. Processen die een rol spelen en onderling samenhangen zijn ontsteking, coagulatie en geremde fibrinolyse.[1] Infectie leidt tot stimulatie van pro-inflammatoire cytokinen, hetgeen resulteert in dysfunctie van het endothelium en verandering in de trombusvormende eigenschappen van het endothelium van het vaatbed. Hierdoor ontstaat coagulatie en trombusvorming, leidend tot versterking van het ontstekings- en coagulatieproces.[2] De mortaliteit van sepsis is hoog: 30-50%. De behandeling bestaat enerzijds uit therapie met antibiotica en anderzijds uit ondersteunende therapie door parenteraal toedienen van vocht en vaattonusbeïnvloedende en inotrope middelen. Tot voor kort was er geen andere therapie beschikbaar. Wel zijn momenteel een aantal veelbelovende middelen in ontwikkeling.[3] Onlangs is één van deze nieuwe middelen, drotrecogin alfa, in de handel gekomen. Drotrecogin alfa is door de European Medicines Agency (EMEA) geregistreerd voor gebruik bij volwassen patiënten met ernstige sepsis met meervoudig orgaanfalen, wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling. Dit artikel probeert te achterhalen of drotrecogin alfa deel zou moeten uitmaken van de standaardbehandeling van sepsis.
Dynamiek
Proteïne C is een endogeen proteïne dat bij gezonde mensen in inactieve vorm aanwezig is, tot het in respons op coagulatie wordt geactiveerd. Geactiveerd proteïne C is belangrijk voor het instandhouden van de normale homeostase. Bij sepsis stimuleren het pathogeen en de resulterende cytokines de activatie van coagulatie en wordt de fibrinolyse onderdrukt. Drotrecogin alfa is een recombinante vorm van het menselijk geactiveerde proteïne C. Het is een glycoproteïne van 55 kdalton. Drotrecogin alfa werkt als anticoagulans, is fibrinolytisch en remt de productie van inflammatoire cytokinen.[4 5 6]
Kinetiek
Bij patiënten met ernstige sepsis was de mediane klaring 40 l/uur, de mediane Css 45 mg/l en deze werd twee uur na start van het infuus bereikt. Het verdelingsvolume in steady state was 17 liter. Plasmaklaring bij patiënten met ernstige sepsis is ongeveer 50% hoger dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ernstige sepsis nam de klaring significant af door verminderde nier- en leverfunctie. Er wordt echter geen dosisaanpassing geadviseerd.[7]
De effectiviteit van drotrecogin alfa is onderzocht in één grote dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter studie.[8] In een voorafgaand dose finding fase II-onderzoek was een tendens van de verbetering van de mortaliteit gevonden bij doseringen 24 µg/kg/h gedurende 96 uur in vergelijking met placebo. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met ernstige sepsis. Ernstige sepsis was gedefinieerd als verdenking van, of bewezen infectie, en binnen 24 uur drie of meer aanwijzingen voor systemische infectie en dysfunctie van ten minste één of meer organen. Overigens werden de inclusiecriteria op de helft van de studie (na inclusie van 720 patiënten) bijgesteld.[9] Deze wijziging van de inclusiecriteria werd in de oorspronkelijke publicatie niet aangegeven! De belangrijkste wijzigingen waren exclusie van niet-geïnfecteerde en stervende patiënten en de duur van orgaanfalen voor aanvang van de behandeling (< 24 uur). De intentie van de wijziging was om moribunde (bijvoorbeeld door vergevorderde maligniteit) patiënten met niet-sepsis gerelateerde ziekten, te excluderen. Het primaire eindpunt van de studie was overlijden na 28 dagen. Vóór wijziging van de inclusiecriteria was er geen significant verschil in de mortaliteit: 25% versus 28% (p = 0,20). Een tweede wijziging was, dat in deze periode een nieuwe cellijn voor de productie van drotrecogin alfa in gebruik is genomen. Uitgebreide in vitro onderzoeken toonden echter geen verschil aan tussen drotrecogin alfa geprocuceerd via de oude, en de nieuwe cellijn.
De trial werd voortijdig beëindigd na inclusie van 1520 patiënten, toen bleek dat de mortaliteit van de 768 met drotrecogin behandelde patiënten significant lager was (25%), dan de 752 met placebo behandelde patiënten (31,4%). Het verschil was 6,4% absoluut en 19,4% relatief en is significant (p = 0,0071). Dit betekent dat zestien patiënten moeten worden behandeld om één patiënt te redden. Er was geen significant verschil in het aantal opnames en IC-dagen. Er zijn ook subgroepanalyses gedaan. Significante sterftedaling was beperkt tot de subgroep van patiënten met een ernstiger vorm van de ziekte, dat wil zeggen een APACHE II- score > 25 bij aanvang van de behandeling of ten minste twee acute orgaandysfuncties bij aanvang (APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II; hoe hoger de score, des te ernstiger is de situatie). In de subgroep van patiënten met een APACHE II-score > 25 bij aanvang, was het sterftecijfer 31% in de drotrecogin alfagroep (128 van de 414) en 44% in de placebogroep (176 van de 403). Er werd geen sterftedaling waargenomen in de subgroep van patiënten die minder ernstig ziek waren. Daarentegen was het risico op bloedingen bij de ernstiger patiënten 5% lager. Op grond van deze resultaten heeft de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten drotrecogin alfa geregistreerd voor patiënten met sepsis en een APACHE II-score van 25 of meer. In de subgroep van patiënten met ten minste twee acute orgaandysfuncties bij aanvang, was het sterftecijfer 26,5% in de drotrecogin alfagroep (168 van de 634) en 33,9% van de placebogroep (216 van de 637). Er werd geen significante sterftedaling waargenomen in de subgroep van patiënten met minder dan twee acute orgaandysfuncties bij aanvang. Ongeveer tweederde van de patiënten werd behandeld met een lage dosis heparine (< 15 IE/kg/uur. Er werd geen significante reductie in mortaliteit gezien bij patiënten die gelijktijdig profylactische lage doses heparine kregen toegediend: 25% versus 28% (p = 0,20). Het is onduidelijk of heparine met het werkingsmechanisme van drotrecogin alfa zou kunnen interfereren.
Bloedingen kwamen significant vaker voor bij de met drotrecogin behandelde patiënten (24,9% versus 17,7%). Ook ernstige bloedingen kwamen meer voor in de drotrecogin alfagroep in vergelijking met placebo: 3,5% versus 2% (p = 0,06), maar dit verschil was niet significant. Dit betekent één ernstige bloeding op veertig behandelde patiënten. Vier doden waren mogelijk het gevolg van bloedingen.[4-9]
Onlangs zijn door de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) conceptrichtlijnen geformuleerd voor gebruik van drotrecogin alfa.[10] De richtlijnen beperken het gebruik vooralsnog tot zeer ernstig zieke patiënten. De critera zijn de volgende. Alle drie volgende kenmerken moeten aanwezig zijn: infectie met klinische verschijnselen, drie of meer tekenen van systemische ontsteking, twee of meer dysfuntionerende organen. Daarnaast nog twee van de volgende drie kenmerken: APACHE II-score > 25; leeftijd > 50 jaar; diffuse intravasale stolling.
Bloeding is de meest voorkomende bijwerking van drotrecogin alfa. In fase I-studies maakten hoofdpijn (30,9%), bloeduitstortingen (23,0%) en pijn (5,8%) deel uit van de bijwerkingen met een frequentie > 5%. Bij patiënten met ernstige sepsis kwam de vorming van antilichamen tegen geactiveerd proteïne C soms (< 1%) voor. De mogelijkheid van allergische reacties kan niet worden uitgesloten. Er zijn geen gegevens over hernieuwde toediening van drotrecogin alfa.[5]
Geneesmiddelinteracties zijn niet bestudeerd in patiënten met sepsis. Voorzichtigheid moet in acht worden genomen, wanneer drotrecogin alfa wordt toepgepast samen met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Tweederde van de patiënten in de bovenvermelde fase III-studie kregen profylactisch heparine toegediend. De sterfte in de groep patiënten, die zowel drotrecogin alfa als heparine toegediend kregen, en patiënten die placebo en heparine kregen, was respectievelijk 24,0% en 28,1% (p = 0,20). De EMEA heeft de fabrikant opgedragen verder onderzoek te doen naar de potentiële interactie met heparine.[6]
Contra-indicaties zijn actieve inwendige bloedingen, intracraniale pathologie, behandeling met heparine >15 IE/uur, bekende bloedingsneiging, ernstige leverziekte, thrombocyten < 30.000 x 106/l , verhoogd bloedingsrisico (bijvoorbeeld bij trauma) en overgevoeligheid.[4 5]
Geadviseerd wordt drotrecogin alfa twee uur voor ingrepen met risico op bloedingen te stoppen. Twaalf uur na een chirurgische ingreep kan drotrecogin alfa weer gestart worden. Drotrecogin alfa kan de APTT-bepaling beïnvloeden.
Er zijn geen dierstudies met betrekking tot effecten op de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en postnatale ontwikkeling uitgevoerd met drotrecogin alfa. Drotrecogin alfa mag niet worden gebruikt bij zwangerschap, tenzij er een duidelijke noodzaak is. Het is niet bekend of drotrecogin alfa wordt uitgescheiden met de moedermelk en of er een mogelijk effect is op de zuigeling. Daarom dient de patiënt geen borstvoeding te geven op het moment dat zij behandeld wordt met drotrecogin alfa.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Drotrecogin alfa wordt in de handel gebracht door de
firma Eli Lilly onder de naam Xigris®. Er zijn injectieflacons met 5
of 20 mg drotrecogin alfa. Bewaaromstandigheden: 2-8°C. Houdbaarheid is
twee jaar. Reconstitutie vindt plaats met steriel water tot een oplossing
van 2 mg/ml. Deze oplossing mag alleen verder worden verdund met NaCl
0,9% oplossing. De oplossing voor intraveneuze infusie is bij
kamertemperatuur maximaal veertien uur houdbaar. De gebruikelijke dosering
is 24 µg/kg/uur gedurende 96 uur als continu infuus. De
prijs is 
7600,- per behandeling (96 uur en 70
kg). Drotrecogin alfa kan niet besteld worden bij de reguliere groothandel,
maar alleen direct bij de fabrikant via de speciale 'Xigris' telefoonlijn.
Na bestelling duurt het een nacht voor het in huis is. Tegen meerprijs
van 800,- zijn spoedbestellingen met levering
binnen zeven uur mogelijk. Volgens de fabrikant is voor deze logistieke
procedure gekozen in verband met de beperkte voorraad.
De gegevens over drotrecogin alfa zijn nog zeer beperkt, de winst is relatief gering en de prijs is zeer hoog. De effectiviteit van drotrecogin alfa is aangetoond in slechts één grote gepubliceerde klinische trial. Op de helft van de trial werden de in- en exclusiecriteria gewijzigd. Er is geen reductie in verpleegduur. Er is nog veel extra onderzoek nodig en met name de juiste doelgroep is nog onvoldoende duidelijk. Samenvattend kan gezegd worden dat drotrecogin alfa vooralsnog slechts voor een beperkte groep zeer ernstig zieke patiënten door een intensivist moet worden voorgeschreven conform de conceptrichtlijnen van de NVIC.
1 Wheeler AP, Bernard GR et al. Current concepts: treating patients with severe sepsis. N Eng J Med 1999;340:207-214.
2 Vervloet MG, Thijs GT et al. Derangements of coagulation and fibrinolysis. In critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin Thromb Hemost 1998;24:33-44.
3 Healy DP. New and emerging therapies for sepsis. Ann Pharmacother 2002;36:648-654.
4 Eli Lilly and company. Briefing document for Xigris for the treatment of sepsis. http://www.fda.gov/ohrns/dockets/ac/01/ briefing/3787b1-01-sponsor.pdf.
5 Anonymus. Aanhangsel 1B Xigris, behorende bij het registratiedossier.
6 CPMP scientific discussion Xigris, EMEA 2002.
7 Lyseng-Williamson KA, Perry CM. Drotrecogin alfa. Drugs 2002;62:617-630.
8 Bernard GR, Vincent JL et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Eng J Med. 2001;344:699-709.
9 Warren HS, Suffredini AF et al. Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347:1027-30.
10 Girbes ARJ, Bakker J et al. NVIC conceptrichtlijn toepassing drotrecogin alpha, geactiveerd proteïne C (aPC) bij de behandeling van ernstige sepsis. NJCC 2002;10:41-45.