Bimatoprost

oogdrukverlager met perspectief?

M. Eilders en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Bimatoprost (Lumigan^®) is na latanoprost en travoprost een derde prostaglandine-analoog dat geregistreerd is voor de behandeling van primair open-kamerhoek glaucoom en oculaire hypertensie. Bimatoprost wordt eenmaal daags, 's avonds, gedoseerd. In klinische studies is de effectiviteit en veiligheid van bimatoprost vergeleken met die van timolol en latanoprost. Hieruit is gebleken dat bimatoprost de intra-oculaire druk sterker verlaagt, met een betere controle over de dag dan timolol en ten minste net zo effectief is als latanoprost. Bimatoprost geeft echter meer (oculaire) bijwerkingen dan timolol of latanoprost. De meest voorkomende bijwerkingen van bimatoprost zijn groei van de wimpers, conjunctivale hyperemie en oculaire pruritus. Versterkte irispigmentatie kan als bijwerking optreden, maar lijkt minder vaak voor te komen dan bij latanoprost. Door de sterke werking kan bimatoprost een rol gaan spelen als monotherapie bij glaucoom, maar op grond van ervaring, bijwerkingenprofiel en prijs blijven ß-blokkers eerste keus.

Abstract

After latanoprost and travoprost bimatoprost (Lumigan^®) is a third prostaglandin-analogue registered for the treatment of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Bimatoprost is dosed once daily in the evening. In clinical trials the efficacy and safety of bimatoprost is compared to timolol and

latanoprost. It showed that bimatoprost is superior to timolol in lowering intra-ocular pressure, with a better control during the day. Bimatoprost is at least as effective as latanoprost. Adverse events are more common with bimatoprost than with timolol or latanoprost. Most occuring adverse events are growth of eyelashes, conjunctival hyperemia and ocular pruritus. Increased iris pigmentation can occur but seems less frequent with bimatoprost than with latanoprost. Because of the stronger efficacy bimatoprost can obtain a place as monotherapy in the treatment of glaucoma, but based on experience, side-effects and price ß-adrenergic blockers remain first choice.

Pharm Sel 2002;18:154-158.

Inleiding

Bij glaucoom is er sprake van een aantasting van de structuur van de oogzenuw (nervus opticus) die leidt tot een progressief verlies van het gezichtsvermogen. Het wordt veroorzaakt door een verstoord evenwicht tussen de aanmaak en afvoer van kamerwater.[1]

Eén van de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van glaucoom is een toename van de intra-oculaire druk (IOD), hoewel normotensief glaucoom ook kan voorkomen. Men spreekt van een verhoogde intra-oculaire druk als deze boven een waarde van 21 mm Hg uitkomt. Bijna 7% van alle Nederlanders boven de 50 jaar heeft een verhoogde intra-oculaire druk. Andere risicofactoren voor het ontstaan van glaucoom zijn: leeftijd, ras, cardiovasculaire aandoeningen, systemische hypotensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, erfelijkheid of uitgesproken bijziendheid.[2]

Glaucoom wordt onderscheiden in primair glaucoom en secundair glaucoom. Secundair glaucoom is glaucoom ten gevolge van een andere (oog-)aandoening. Onder primair glaucoom vallen chronisch open-kamerhoek glaucoom, gesloten-kamerhoek glaucoom en congenitaal glaucoom. Chronisch open-kamerhoek glaucoom is de meest voorkomende vorm van glaucoom (ruim 70% van de populatie).

Wanneer de intra-oculaire druk verhoogd is zonder dat de oogzenuw is aangetast, spreekt men van oculaire hypertensie. De kans op het ontstaan van glaucoom is hierbij groter dan 1% per jaar.[2]

Genezing van glaucoom is niet mogelijk. De behandeling van glaucoom berust op het vertragen of stopzetten van het voortschrijdende proces door verlaging van de IOD. Dit kan door bevordering van de afvoer van kamerwater of door remming van de productie van kamerwater. Goede controle van de IOD rond de klok, de diurnale curve, is noodzakelijk.[3]

Glaucoom kan medicamenteus worden behandeld, maar wanneer dit onvoldoende resultaat geeft, moet chirurgisch worden ingegrepen (lasertrabeculoplastiek). Met de behandeling wordt getracht de IOD te verlagen tot een waarde waarbij verdere beschadiging van de oogzenuw wordt voorkomen. Deze streefwaarde verschilt per individu, maar in het algemeen is een verlaging van ten minste 30% ten opzichte van de uitgangswaarde noodzakelijk. Vaak is combinatietherapie van verschillende middelen nodig om een voldoende verlaging van de IOD te bereiken.

Ee`rste keus middelen bij chronisch open-kamerhoek glaucoom, op grond van effectiviteit en ervaring, zijn lokale ß-blokkers, zoals de niet-selectieve ß-blokker timolol. Wanneer er contra-indicaties voor ß-blokkers zijn, zoals astma of COPD, kan een selectieve ß₁-blokker (bijvoorbeeld betaxolol) gekozen worden of kan men uitwijken naar een ander middel, zoals een koolzuuranhydrase-remmer of een prostaglandine-analoog. Sympaticomimetica en pilocarpine hebben op grond van hun bijwerkingenprofiel geen voorkeur. Pilocarpine heeft nog wel een belangrijke plaats bij de behandeling van gesloten-kamerhoek glaucoom.

Prostaglandine-analogen zijn een relatief nieuwe klasse oculaire hypotensieve middelen. Latanoprost is het bekendste middel uit deze klasse en wordt veel als monotherapie of in combinatie met timolol gegeven. Bimatoprost is na latanoprost en travoprost het derde middel in de klasse van prostaglandine-analogen op de Nederlandse markt. De therapeutische indicatie van bimatoprost is vermindering van de IOD bij patiënten met chronisch open-kamerhoek glaucoom of oculaire hypertensie. Bimatoprost kan als monotherapie worden gebruikt door patiënten met onvoldoende respons op een ß-blokker of bij een intolerantie of contra-indicatie voor ß-blokkers. Ook kan bimatoprost in een combinatietherapie met ß-blokkers worden toegepast.[4]

Farmacologie

Dynamiek

Bimatoprost is een synthetisch prostamide dat qua structuur gerelateerd is aan prostaglandine F_2a. Prostamides zijn verbindingen die van nature in lichaamsweefsels, onder andere in het oog, voorkomen. Het werkingsmechanisme van prostamides en de structuur van de prostamide-receptor zijn nog niet volledig bekend. In het oog hebben prostamides een oogdrukverlagende werking.

Prostamides worden gevormd via een route waarin het enzym cyclo-oxygenase-2 (COX-2) een rol speelt. COX-2 komt voor in het weefsel van de ogen, en bij patiënten met primair open-kamerhoek glaucoom zijn mutaties in COX-2 gerapporteerd.

De resultaten van studies naar de farmacologie van bimatoprost spreken elkaar tegen. In een aantal artikelen wordt beweerd dat bimatoprost zijn werking niet uitoefent via een bekend receptorsysteem en dat de targetreceptor van bimatoprost, een prostamide-receptor, farmacologisch uniek zou zijn.[2 4]

Een recent in vitro onderzoek heeft uitgewezen dat bimatoprost toch bindt aan een humane oculaire prostaglandine-receptor en hierop werkt als een directe agonist.[5]

Bimatoprost verbetert de drukgevoelige uitstroming van kamerwater via het trabeculaire netwerk (kanaal van Schlemm) door de uitstroomweerstand te verlagen. Daarnaast zorgt bimatoprost, net als latanoprost, voor een verbetering van de drukongevoelige uveosclerale uitstroming van kamerwater. De productie van kamerwater wordt door bimatoprost niet verminderd. Bimatoprost heeft geen miotische activiteit.[4] ^Kinetiek

Een studie onder gezonde vrijwilligers heeft uitgewezen dat na eenmaal daagse oculaire toediening van één druppel bimatoprost 0,03% gedurende twee weken binnen tien minuten de piekconcentratie wordt bereikt. Vervolgens daalt de bloedconcentratie snel tot onder de detectielimiet (0,025 ng/ml) binnen anderhalf uur na dosering. De piekconcentratie is niet groot genoeg om systemische farmacologische effecten van betekenis te geven. Er treedt geen cumulatie op na meervoudig doseren.[4 6]

Bimatoprost penetreert in vitro de humane cornea en sclera goed. Het systemische distributievolume van bimatoprost is 0,67 l/kg. Het wordt matig verdeeld in lichaamsweefsels. In het bloed is bimatoprost voornamelijk in het plasma aanwezig, waarin het voor ongeveer 88% aan eiwitten is gebonden. In de systemische circulatie is bimatoprost vooral in ongemetaboliseerde vorm aanwezig. In tegenstelling tot latanoprost is bimatoprost geen prodrug.[4 6]

Bimatoprost vormt verschillende metabolieten. Deze worden primair uitgescheiden via de nieren. Na een intraveneuze dosis van bimatoprost werd 67% van de dosis in de urine en 25% via de faeces uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd van bimatoprost is bepaald na intraveneuze toediening en bedraagt ongeveer 45 minuten. De bloedklaring bedraagt 1,5 l/u/kg.[4 6]

Klinische studies

Vergelijking met timolol

In twee gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde onderzoeken zijn de werkzaamheid en veiligheid van bimatoprost gedurende zes maanden vergeleken met die van timolol in 1198 patiënten met diagnose van glaucoom of oculaire hypertensie en met een intra-oculaire druk 22 mm Hg en 34 mm Hg. Beide studies hadden dezelfde opzet en werden gesponsord door Allergan Pharmaceuticals Ltd. Ze dienden als basis voor registratie.

Na drie maanden onderzoek werden de resultaten van één van deze studies al gepubliceerd. De gecombineerde resultaten van de twee studies na zes maanden, werden gepubliceerd als supplement. Omdat dit de enige publicatie is van langdurig vergelijkend onderzoek tussen bimatoprost en timolol, wordt hier aan dit artikel gerefereerd.[3 7]

De patiëntenpopulatie werd onderverdeeld in drie groepen: 474 patiënten ontvingen eenmaal daags één druppel bimatoprost 0,03% om 20.00 uur en één druppel placebo vloeistof om 8.00 uur. 483 patiënten ontvingen tweemaal daags één druppel bimatoprost 0,03%. 241 patiënten ontvingen tweemaal daags timolol 0,5%. Als primair eindpunt van deze meta-analyse van twee studies werd de controle van de diurnale curve gehanteerd.

Bimatoprost eenmaal daags gaf significant grotere gemiddelde reducties van de IOD ten opzichte van de basislijn dan timolol om 10.00 uur, het moment van het piekeffect van timolol (p < 0,001). Bimatoprost eenmaal daags gaf op dit tijdstip tijdens verschillende follow-up bezoeken een gemiddelde reductie van 31,7-33,6%, timolol gaf een gemiddelde reductie van 21,1-24,2%. Bimatoprost tweemaal daags gaf een verlaging van de IOD van 25,7-26,8%. Eenmaal daags doseren van bimatoprost was significant effectiever dan tweemaal daags doseren (p < 0,001). De reden hiervan is nog niet bekend. Mogelijk geeft tweemaal daags doseren van bimatoprost concentraties die voorbij de top van de dosis-respons curve liggen, met lagere effectiviteit tot gevolg.[7]

Eenmaal daags bimatoprost gaf een significant betere controle van de diurnale curve dan timolol (p < 0,001). Ook met betrekking tot controle van de diurnale curve was tweemaal daags doseren van bimatoprost minder effectief dan eenmaal daags doseren.

Met eenmaal daags bimatoprost bereikten significant meer patiënten lage streefwaarden van IOD dan timolol. Een streefwaarde van 17 mm Hg werd door 63,9% van de patiënten in de eenmaal daags bimatoprostgroep bereikt, vergeleken met 37,3% van de patiënten in de timololgroep (p < 0,001).[3 7]

Vergelijking met latanoprost

In een multicenter, gerandomiseerde, onderzoeker-blinde studie werden de effectiviteit en veiligheid van bimatoprost en latanoprost gedurende drie maanden vergeleken in 232 patiënten met glaucoom of oculaire hypertensie. Als primaire eindpunten werden de gemiddelde IOD om 8.00 uur en het percentage patiënten dat een streefwaarde 17 mm Hg bereikte, gehanteerd. Daarnaast werd gekeken naar de diurnale curve.

119 patiënten ontvingen eenmaal daags bimatoprost 0,03% en 113 patiënten ontvingen eenmaal daags latanoprost 0,005%. Beide middelen gaven een significante reductie van de IOD ten opzichte van de basislijn tijdens elke meting. Hierbij was bimatoprost ten minste net zo effectief als, of effectiever dan latanoprost.

Een significant groter percentage van de patiënten in de bimatoprostgroep dan in de latanoprostgroep haalde een streefwaarde van 17 mm Hg of lager om 8.00 uur tijdens elk follow-up bezoek (53% versus 43%, p = 0,029). Ook op andere tijdstippen van de dag werden met bimatoprost vaker dan met latanoprost lage waarden voor de IOD bereikt.

Met betrekking tot de diurnale curve was de gemiddelde IOD significant lager bij patiënten in de bimatoprostgroep dan in de latanoprostgroep op de tijdstippen 12.00 uur en 16.00 uur (p = 0,021 en p = 0,040). Over de gehele dag gezien is bimatoprost ten minste even effectief als, of effectiever dan latanoprost.[8]

Bijwerkingen

In elk van de genoemde klinische studies werd bimatoprost 0,03% goed verdragen. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. De meeste bijwerkingen waren oculair of peri-oculair en mild van aard. Weinig patiënten staakten de therapie.

Uit de verschillende fase III-studies onder meer dan 1800 patiënten, is gebleken dat groei van de wimpers (bij maximaal 45% van de patiënten), conjunctivale hyperemie (overmatige doorbloeding van het oogbindvlies, bij maximaal 44% van de patiënten) en oculaire pruritis (bij maximaal 14% van de patiënten) de meest voorkomende bijwerkingen van bimatoprost waren. In de 1B-tekst worden hoofdpijn, verhoogde leverfunctie en hypertensie als belangrijkste systemische bijwerkingen genoemd (1-10%). In de klinische studies werden geen klinisch relevante effecten op de hartslagfrequentie en bloeddruk waargenomen.[4]

Vergeleken met timolol geeft bimatoprost meer bijwerkingen. In de bimatoprostgroep kwam groei van de wimpers voor bij 35,7% van de patiënten, vergeleken met 3,7% van de patiënten die met timolol werden behandeld. Milde conjunctivale hyperemie kwam voor bij 31,7% van de patiënten in de bimatoprostgroep, vergeleken met 7,9% van de timololpatiënten. Ook oogpruritus kwam significant vaker voor bij gebruik van bimatoprost dan bij timolol (respectievelijk 13,9% en 2,9%), evenals droogheid van de ogen (respectievelijk 6,8% en 2,1%).

Een brandend gevoel in het oog werd vaker, maar niet significant, gerapporteerd door de patiënten die behandeld werden met timolol, dan met bimatoprost: respectievelijk 10,0%, 5,7%.[7]

Bij 1,1% van de bimatoprostgebruikers werd een verandering in de irispigmentatie gezien. Dit uit zich in een toegenomen bruine pigmentatie van de iris. Bij de patiënten die met timolol werden behandeld werd deze bijwerking niet waargenomen. In drie klinische studies (fase III) met latanoprost kwam verkleuring van de iris bij respectievelijk 6,6%, 3,1% en 10,1% van de patiënten voor. Op grond van deze gegevens lijkt verandering van de irispigmentatie minder vaak voor te komen bij bimatoprost dan bij latanoprost. In de 1B-tekst van bimatoprost wordt vermeld dat een versterkte irispigmentatie als bijwerking in 1-10% van de gevallen voorkomt. Ogen met een groen-bruine of geel-bruine iris zijn het meest gevoelig voor deze bijwerking.[3 4 7]

Ook vergeleken met latanoprost geeft bimatoprost meer bijwerkingen. Conjunctivale hyperemie kwam significant vaker voor bij de patiënten die met bimatoprost behandeld werden, dan in de latanoprostgroep (respectievelijk 36,1% en 14,2%). Ook groei van de wimpers kwam significant vaker voor in de bimatoprostgroep (12,6% en 4,4%).[8]

Interacties

Er worden bij de mens geen interacties verwacht, aangezie n de systemische concentraties van bimatoprost na oculair gebruik erg laag zijn (minder dan 0,2 ng/ml). Er zijn geen effecten op leverenzymen waargenomen tijdens preklinische studies. Specifieke interactiestudies met andere geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.

In klinische studies is bimatoprost gelijktijdig gebruikt met oculaire ß-blokkers zonder aanwijzingen voor het optreden van interacties. Gelijktijdig gebruik met andere anti-glaucoommiddelen is niet geëvalueerd.[4]

Contra-indicaties

Bimatoprost mag niet worden gebruikt bij overgevoeligheid voor bimatoprost of voor één van de hulpstoffen (onder andere benzalkoniumchloride). Bimatoprost is niet onderzocht bij patiënten met een verstoorde ademhalingsfunctie, hartfalen ernstiger dan eerstegraads of ongecontroleerd congestief hartfalen of nier- of leverfunctiestoornissen.

Bimatoprost is verder niet onderzocht in patiënten met inflammatoire oculaire condities, neovasculair, inflammatoir gesloten-kamerhoek glaucoom, congenitaal glaucoom of nauwe-kamerhoekglaucoom. Daarom moet bimatoprost met voorzichtigheid worden toegepast bij deze patiënten.

Bimatoprost is alleen onderzocht bij volwassenen. Het gebruik ervan door kinderen of adolescenten wordt daarom afgeraden.

Bimatoprost moet voorzichtig worden toegepast bij patiënten die bekend zijn met risicofactoren voor macula oedeem, omdat na gebruik van bimatoprost zelden de bijwerking cystoïde macula oedeem is gerapporteerd (0,1% - 1%).[4]

Zwangerschap en borstvoeding

De veiligheid van bimatoprost is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Bimatoprost mag dan ook alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het gebruik duidelijk noodzakelijk is.

Het is niet bekend of bimatoprost bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt afgeraden om bimatoprost te gebruiken bij vrouwen die borstvoeding geven.[4]

Preparaat, dosering en prijs

Bimatoprost is verkrijgbaar als oogdruppeloplossing met sterkte 0,3 mg/ml (0,03%) onder de merknaam Lumigan^®. De registratiehouder is Allergan Pharmaceuticals Ltd.

De aanbevolen dosering is eenmaal daags één druppel in het (de) aangetaste oog (ogen), 's avonds toegediend. Frequentere toediening kan de effectiviteit verminderen. Bij combinatie met andere oogdruppels, moet tussen elk van de toedieningen ten minste vijf minuten gewacht worden.[4]

stofnaam	merknaam	inhoud	sterkte	prijs
Bimatoprost	Lumigan®	3 ml	0,03%	19,16
Latanoprost	Xalatan®	2,5 ml	0,005%	19,19
Travoprost	Travatan®	2,5 ml	0,004%	16,29
Latanoprost/timolol	Xalacom®	2,5 ml	0,005%/0,5%	23,77
Dorzolamide	Trusopt®	5 ml	2%	10,98
Timolol	Timoptol XE®	2,5 ml	0,5%	4,85
Timolol	Timoptol®	5 ml	0,5%	4,62

^* Apotheekinkoopprijs, ex. BTW, Z-index november 2002

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt moet worden geïnstrueerd om niet meer dan eenmaal daags één druppel toe te dienen omdat bij meermaal daagse toediening de effectiviteit kan verminderen. Voor de start van de behandeling moet de patiënt worden geïnformeerd over de mogelijkheid dat de wimpers kunnen gaan groeien, de huid van het ooglid donkerder kan worden en dat de pigmentatie van de iris zou kunnen toenemen. Deze veranderingen kunnen permanent zijn. Wanneer slechts één oog wordt behandeld, kan er verschil in uiterlijk van de ogen ontstaan.

Bimatoprost oogdruppels bevatten het conserveermiddel benzalkoniumchloride dat kan worden geabsorbeerd door zachte contactlenzen. Voorafgaand aan het indruppelen van de oogdruppels dienen contactlenzen verwijderd te worden. Vijftien minuten na het toedienen kunnen ze weer worden ingebracht.

Bimatoprost wordt bij kamertemperatuur bewaard en is na openen vier weken houdbaar. ⁴

Conclusie

Bimatoprost heeft een sterke oogdrukverlagende werking. Vergeleken met timolol is bimatoprost effectiever in het verlagen van de oogdruk, met een betere controle over de dag. Ten opzichte van latanoprost is bimatoprost ten minste net zo effectief. Net als latanoprost wordt bimatoprost eenmaal daags gedoseerd, wat de therapietrouw bevordert.

Een voordeel van bimatoprost ten opzichte van latanoprost is dat bimatoprost bij kamertemperatuur bewaard kan worden. Bovendien bevat bimatoprost, een lager gehalte benzalkoniumchloride dan latanoprost, wat een voordeel kan zijn bij patiënten die irritatie van dit conserveermiddel ondervinden of bij patiënten die contactlenzen dragen. Dit is echter niet in studies aangetoond.

Een nadeel van bimatoprost vergeleken met latanoprost of timolol is dat bij bimatoprost vaker oculaire bijwerkingen optreden, met name groei van de wimpers en conjunctivale hyperemie. Bovendien is er met latanoprost en timolol veel meer ervaring. Bimatoprost heeft net als de andere prostaglandine-analogen een veel hogere prijs dan andere oogdrukverlagende middelen, zoals timolol.

Op grond van ervaring, bijwerkingenprofiel en prijs zijn ß-blokkers dan ook nog steeds eerste keus voor de behandeling van chronisch open-kamerhoek glaucoom. Wanneer hiermee onvoldoende resultaat wordt bereikt, of wanneer een contra-indicatie bestaat voor een ß-blokker, kan worden overgegaan op monotherapie met een prostaglandine-analoog of een combinatietherapie van een ß-blokker met een prostaglandine-analoog.

Literatuur

1 Kok-Visser AS. Latanoprost verlaagt oogdruk met kleur. Pharm Sel 1997;13:88-90.

2 Cantor LB. Bimatoprost: a member of a new class of agents, the prostamides, for glaucoma management.

Exp Opin Invest Drugs 2001;10(4):721-731.

3 Brandt JD et al. Comparison of once- or twice-daily bimatoprost with twice-daily timolol in patients with elevated IOP: a 3-month clinical trial. Ophthalmology 2001;108(6);1023-1031.

4 1B-tekst Lumigan^®. Allergan Pharmaceuticals Ltd. 8 maart 2002.

5 Sharif NA et al. Bimatoprost and its free acid are prostaglandin FP receptor agonists. Eur J Pharmacol 2001;432(2-3):211-213.

6 Alexander CL et al. Prostaglandin analog treatment of glaucoma and ocular hypertension.

Ann Pharmacother 2002;36:504-511.

7 Sherwood M et al. Six-month comparison of bimatoprost once-daily and twice-daily with timolol twice-daily in patients with elevated intraocular pressure.

Surv Ophthalmol 2001;45(suppl 4):S361-S368.

8 Gandolfi S et al. Three-month comparison of bimatoprost and latanoprost in patients with glaucoma and ocular hypertension. Adv Ther 2001;18(3):110-121.