Ontwikkelingen in kankerbestrijding
nieuwe aangrijpingspunten - grote doorbraken?
E.M. Dettmers, K.J.M. Schimmel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Kanker is in Nederland de tweede doodsoorzaak. Klassieke behandeling van kanker met geneesmiddelen is erop gericht de groei van het aantal tumorcellen te remmen door celdeling tegen te gaan. Helaas is deze vorm van behandeling niet specifiek voor de tumorcellen en is er sprake van veel bijwerkingen. In de afgelopen jaren is het inzicht in het ontstaan van kanker enorm toegenomen. Dit levert nieuwe aangrijpingspunten op voor de behandeling. Door de grotere specificiteit van deze nieuwe therapieën daalt het aantal en de ernst van de bijwerkingen ten opzichte van de klassieke behandelmogelijkheden en hiermee stijgt de kwaliteit van het leven van de patiënt.
Abstract
Cancer is the second cause of death in the Netherlands. The classical drug treatment of cancer is focused on stopping the growth of tumour cells by inhibiting cell division. Unfortunately, such treatment is not specific for tumour cells and gives rise to many side effects. However, in the last few years much has been learnt about the development of cancer, knowledge which provides new targets for treatment. The greater specificity of these new treatments leads to fewer and less severe side effects than the classical treatments and improves the quality of life of patients.
Pharm Sel 2003;19:2-6.
In Nederland wordt elk jaar bij ongeveer 65.000 mensen de diagnose kanker gesteld. De incidentie stijgt met de leeftijd; ruim 75% van de mannen en 65% van de vrouwen met kanker is ouder dan zestig jaar. Per jaar overlijden 37.000 mensen aan kanker. Na hart- en vaatziekten is kanker hiermee de tweede doodsoorzaak bij zowel mannen als vrouwen.[1]
Behandeling van kanker met geneesmiddelen gebeurt sinds de tweede helft van de twintigste eeuw. Tussen 1940 en 2000 zijn ongeveer 55 cytostatica geregistreerd in Nederland.[2] De grootste groep van deze geneesmiddelen betreft de zogenoemde 'klassieke cytostatica'. Dit zijn vrijwel allemaal geneesmiddelen die hun effect ontlenen aan irreversibele remming van RNA- of DNA-replicatieprocessen van de tumorcellen. Op dit gebied zijn in de toekomst nog kleine verbeteringen te verwachten. Hierop zal kort worden ingegaan.[3 ;4] De grootste ontwikkelingen binnen kankeronderzoek worden verwacht in de moleculair-biologische hoek. In de afgelopen jaren is het inzicht in processen buiten de celkern, die van invloed zijn op het ontstaan en de groei van tumoren, enorm toegenomen. Het remmen van deze processen is een belangrijk doel geworden bij de ontwikkeling van nieuwe cytostatica. Tot op gedetailleerd niveau worden effecten van tumorcellen onderzocht en komen mogelijke aangrijpingspunten voor de specifieke behandeling aan het licht. Dit heeft met name te maken met een steeds beter begrip van de celcyclus.[4]
Aangrijpingspunten van klassieke cytostatica
De bestrijding van tumoren met klassieke cytostatica is erop gericht om de celdeling te remmen en op die manier de groei van het aantal tumorcellen terug te brengen. Nieuwe doorbraken op de gebieden waar deze klassieke cytostatica hun effecten hebben, zijn niet grootschalig te verwachten. Er zijn op dit gebied in de afgelopen jaren wel een aantal kleinere ontwikkelingen geweest.
Voorbeelden zijn de introductie van capecitabine en UFT, beide oraal te gebruiken. Capecitabine is een inactieve prodrug die pas in het lichaam, en dan met name in tumorcellen, door enzymen wordt omgezet in het cytostaticum fluorouracil. UFT is de combinatie tegafur met uracil. Tegafur is ook een prodrug van fluorouracil. Uracil remt competitief de afbraak van fluorouracil door dihydropyrimidine-dehdryogenase. Een andere ontwikkeling is het onderzoek naar dosisescalatie, het ophogen van de dosis op geleide van de bijwerkingen. Met dit concept is dosisindividualisering waarschijnlijk beter te bereiken dan door toepassing van dosering op basis van lichaamsoppervlak.[5] Dosisescalatie lijkt zich nog verder te kunnen ontwikkelen, doordat het mogelijk is, met behulp van groeifactoren, de functie van het beenmerg veel sneller te laten terugkeren. Een toename in dosis van 30% lijkt haalbaar. Ook vindt onderzoek naar resistentie-ontwikkeling plaats. Het beïnvloeden van deze resistentie-ontwikkeling biedt mogelijkheden de therapie met klassieke cytostatica te optimaliseren.[3 ;6 ;7 ;8]
Omdat kankercellen qua stofwisseling zeer veel lijken op normale cellen, maken de klassieke cytostatica geen onderscheid tussen tumorweefsel en (met name sneldelende) gezonde cellen. Een chemotherapeutische behandeling gaat dan ook vaak gepaard met verschijnselen van toxiciteit. Daarnaast levert de systemische behandeling van gemetastaseerde tumoren met klassieke cytostatica vaak niet het gewenste resultaat. 9
Nieuwe aangrijpingspunten in de behandeling van kanker
De epidermale groeifactor en tyrosinekinasen
De belangrijkste receptoren op het celoppervlak van een kankercel zijn die voor epidermale groeifactor (EGF), waarvan erb B (EGFR) en erb B2 (HER-2) de belangrijkste lijken te zijn. Binding van EGF aan de receptoren leidt tot activatie van tyrosinekinasen die intracellulair aan de receptor gebonden zijn. Dit geeft groeistimulerende signaaltransductie naar de celkern. In tumorcellen kan sprake zijn van een genetische mutatie van EGF-receptoren. Hoewel EGF niet aan gemuteerde receptoren kan binden, kan er wel sprake zijn van een constant geactiveerd tyrosinekinasedomein en dus groeistimulatie. Remmen van de receptor blokkeert transductie. Op dit moment zijn twee receptortyrosinekinaseremmers geregistreerd.[10]
Imatinib is eigenlijk het eerste geregistreerde cytostaticum van deze nieuwe generatie. Het blokkeert specifiek BCR-ABL-tyrosinekinase; dit is een kinase dat is ontstaan door een genetische abnormaliteit die ten grondslag ligt aan chronische myeloïde leukemie en niet meer gevoelig is voor celgroeiregulerende mechanismen. In Pharma Selecta is eerder een artikel gewijd aan dit cytostaticum.[11 ;12]
Trastuzumab is een specifieke remmer van HER-2-receptortyrosinekinase en wordt gebruikt in de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom met bewezen HER-2-overexpressie. Er zijn meerdere onderzoeken gedaan naar behandeling met trastuzumab in combinatie met andere cytostatica. In een groot multicentrisch klinisch onderzoek is aangetoond dat toevoeging van trastuzumab aan een anthracycline plus cyclofosfamide of aan paclitaxel, als eerste lijn therapie bij gemetastaseerd borstkanker met overexpressie van HER-2, een significante toename in de tijd tot progressie van de ziekte geeft (7,4 maanden versus 4,6 maanden; p < 0,001). Ook de objectieve respons (50% versus 32%; p < 0,001), tijd van respons (9,1 maanden versus 6,1 maanden; p < 0,001) en overleving (25,1 maanden versus 20,3 maanden; p = 0,046) waren significant beter met de combinatie. Verder is onderzoek gedaan naar trastuzumab monotherapie, dit wordt geassocieerd met een objectieve respons van 15% bij voorbehandelde patiënten en 26% bij niet eerder behandelde patiënten. Succes van de behandeling is gecorreleerd aan de mate van overexpressie van HER-2 in de tumorcellen. Over het algemeen wordt trastuzumab goed verdragen, maar bij gebruik in combinatie met andere cytostatica nemen, met name de cardiale, bijwerkingen toe. Om deze reden wordt de combinatie met een anthracycline niet aangeraden.[13]
Klinisch onderzoek vindt nog plaats naar Iressa (ZD 1839), dat niet alleen een receptortyrosinekinaseremmer is, maar ook effecten van angiogene groeifactoren blokkeert (zie verderop in dit artikel).[10]
Farnesyltransferaseremmers
Het enzym farnesyltransferase is belangrijk bij de activatie van een aantal eiwitten, waaronder het ras-eiwit. Ras-eiwitten hebben een essentiële functie in de celgroei, differentiatie en signaaloverdracht in cellen. In tumorcellen is vaak sprake van mutatie van de ras-genen, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie doordat de ras-eiwitten niet meer inactief worden na activatie door farnesyltransferase.[14 ;15] Uit in vitro onderzoek is gebleken dat farnesyltransferaseremmers (FTI's) de groei van tumorcellen kunnen remmen. Vier FTI's worden momenteel in klinische studies onderzocht en er zijn hoopgevende resultaten geboekt.[16] Indicaties voor FTI's zijn echter nog onvoldoende duidelijk, omdat nog niet bekend is hoe FTI's het effectiefst kunnen worden gebruikt (bijvoorbeeld in combinatie met klassieke cytostatica) en het werkingsmechanisme nog niet compleet is opgehelderd.[17 ;18] Doordat FTI's niet helemaal selectief zijn voor tumorcellen, vormen de bijwerkingen mogelijk een probleem. De tot dusver klinisch meest uitgebreid onderzochte stof is FTI R115777 (Zarnestra). In een onderzoek naar de maximaal getolereerde dosis, bijwerkingen en farmacokinetiek van R115777 bij 28 patiënten met verschillende soorten solide tumoren werden verschillende bijwerkingen gezien. Hematologische problemen kwamen voor bij vijf patiënten (18%, dosis 300 tot 500 mg tweemaal daags). Meestal verdwenen de problemen bij staken van de medicatie en kon de medicatie in een lagere dosis worden hervat. Niet hematologische bijwerkingen die veel voorkwamen waren misselijkheid (61%), braken (32%) en andere gastro-intestinale problemen. Een andere veel gemelde bijwerking was vermoeidheid (54%). Bij hogere doses (van 300 tot 500 mg tweemaal daags) ondervonden zeven patiënten (25%) neuropathie en ook kwam bij negen patiënten (32%) exantheem voor. In de eerste zes weken van het onderzoek zijn zes mensen uitgevallen; drie door het optreden van bijwerkingen en drie door progressie van de te behandelen aandoening. De patiënten werden continu behandeld met R115777. De geadviseerde dosis voor verder onderzoek was 300 mg tweemaal daags, aangezien bij deze dosis het bijwerkingenprofiel acceptabel werd geacht. In dit onderzoek is behandeld gedurende maximaal zeven maanden (één patiënt), de gemiddelde behandelperiode was 55 dagen.[19]
In een fase I-onderzoek naar het klinisch effect van R115777 bij 35 patiënten met acute leukemie werd bij tien patiënten (29%) een klinische respons gevonden. Bij twee patiënten was sprake van een complete remissie. Er is één patiënt uitgevallen wegens non-compliance. Verschillende vormen van leukemie werden geïncludeerd en ook eerder op andere wijze behandelde patiënten werden in de studie opgenomen. In de resultaten bleek dat patiënten met varianten van acute myeloïde leukemie (AML) en chronische myeloïde leukemie (CML) reageerden op de behandeling, terwijl bij patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) geen verbetering optrad. Patiënten werden 21 dagen behandeld met tweemaal daags 100 mg R115777 als monotherapie. Wanneer er sprake was van respons of geen sprake was van progressie van de ziekte, werd, na een geneesmiddelvrije periode van zeven dagen, 21 dagen behandeld met een hogere dosis. Patiënten kregen maximaal vier keer een behandelcyclus van 21 dagen. Bij doses van 600mg 2dd begonnen bijwerkingen de behandeling te beïnvloeden, deze werden echter pas bij 1200 mg 2dd als dosislimiterend beschouwd.[20]
Telomeraseremmers
De uiteinden van chromosomen worden beschermd tegen degradatie door de aanwezigheid van telomeren. Telomeren zijn korte nucleïnezuurdelen met een specifieke repeterende basevolgorde. Het telomerase-enzym voegt de telomeren toe aan de chromosoomuiteinden, zodat deze stabiel zijn. Telomerase-activiteit is in tumorcellen veel hoger dan in normale cellen en dit kan een verklaring zijn voor het feit dat bij kankercellen geen sprake is van apoptose. Er wordt op dit moment onderzoek gedaan naar stoffen die telomerase kunnen remmen, maar dit heeft nog geen duidelijke resultaten opgeleverd. Er is meer onderzoek nodig voor een gedetailleerd begrip van replicatie van telomeren, inclusief de telomerase-onafhankelijke mechanismen die telomeren in stand houden. Klinisch onderzoek zal pas kunnen starten wanneer problemen met selectiviteit en toxiciteit in vivo bij langere behandeltermijnen overwonnen zijn.[21 ;22 ;23 ;24]
Remming van tumorangiogenese
Angiogenese of vaatnieuwvorming is van groot belang voor de groei en metastasering van tumoren. Tumoren kunnen dit proces zelf stimuleren via een meerstappenproces. De tumoren stimuleren het endotheel waardoor hyperpermeabiliteit optreedt. Vervolgens migreren de endotheelcellen en worden nieuwe vaten aangelegd uit bestaande bloedvaten. Zonder angiogenese te induceren is een tumor niet in staat een volume aan te nemen groter dan ongeveer 1 mm3. Antiangiogene middelen zouden het kankerproces kunnen stabiliseren en wellicht in remissie kunnen brengen.[25 ;26 ;27] Elementen die van belang zijn voor de angiogenese en die als aangrijpingspunt zouden kunnen dienen zijn de volgende: Groeifactoren. De basische fibroblastgroeifactor (bFGF) en VEGF zijn krachtige factoren voor het induceren van endotheelcelproliferatie. Ook de receptoren van deze factoren zijn nu bekend. Antilichamen gericht tegen deze groeifactoren of stoffen die activatie van hun receptoren blokkeren, kunnen angiogenese tegengaan.[4 ;25 ;26 ;27] Voorbeelden hiervan zijn ABX-EGF, een volledig humaan IgG2-antilichaam, specifiek voor de epidermale groeifactorreceptor en Iressa dat de effecten van bFGF en VEGF blokkeert.[10] De extracellulaire matrix. Matrixmetalloproteïnases (MMP's) zijn buiten de tumorcel verantwoordelijk voor de afbraak van collageen van de extracellulaire matrix. Deze afbraak is nodig voor de migratie van endotheelcellen en voor metastasering. Remming van de MMP-activiteit houdt angiogenese tegen. Er bestaan ook natuurlijke remmers, de 'tissue inhibitors of metalloproteinase' (TIMP's). Een aantal MMP-remmers wordt onderzocht, maar klinische effectiviteit is nog niet duidelijk aangetoond. Een voorbeeld is marimastat, dat is onderzocht als adjuvante behandelmethode bij kleincellig longcarcinoom. Nadat 532 patiënten in complete of partiële remissie waren, werden zij behandeld met marimastat of placebo. De resultaten waren teleurstellend. De progressievrije periode was met marimastat 4,3 maanden vergeleken met 4,4 maanden voor placebogebruikers (RR: 0,977, 95% BI: 0,807-1,184). Met 194 en 197 sterfgevallen was de gemiddelde overleving voor patiënten met marimastat 9,7 maanden en met placebo 9,3 maanden (RR: 1,013 95% BI: 0,831-1,235). Wat betreft toxiciteit werden vooral spier- en botklachten gemeld (18%). In 33% van de gevallen was hierdoor een dosisaanpassing nodig en 32% van de patiënten met deze klachten stopten met het onderzoek. De (subjectieve) scores voor de kwaliteit van leven na drie en zes maanden waren met name op het sociaal-emotionele vlak significant lager.[28] Hechting. Loslaten en hechten van cellen aan de extracellulaire matrix is van belang voor migratie en proliferatie. Transmembraaneiwitten, zogenaamde integrinen, reguleren deze interactie tussen de cel en zijn matrix. Verstoring van de functievan integrinen kan angiogenese remmen. Momenteel is vitaxine, een antilichaam tegen een specifiek integrine, in onderzoek. 4 25 26 27
Van een aantal geneesmiddelen, die niet geregistreerd zijn voor de behandeling van kanker, is bekend dat zij ook de angiogenese remmen. Voorbeelden hiervan zijn angiostatine, endostatine, thalidomide en ook sommige chemotherapeutica (onder andere vincristine en paclitaxel). Het werkingsmechanisme van deze stoffen is nog niet geheel opgehelderd en er wordt op dit moment onderzoek naar verricht.[27] Een bijzonder voorbeeld van bestaande geneesmiddelen die ook antitumor effecten hebben zijn de COX-2-remmers (celecoxib en dergelijke). Uit onderzoek is gebleken dat COX-2 in grote mate tot expressie wordt gebracht in zowel neoplastische epitheelcellen als in de micorvasculatuur van veel humane tumoren. In deze kankercellen is de PGE2-productie sterk verhoogd. PGE2 stimuleert tumorgroei en -invasie via stimulatie van onder meer VEGF en MMP´s.[29]
Gentherapie
Behandeling met gentherapie heeft de bedoeling nieuwe genen in te brengen in humane cellen om mankementen te herstellen. Gentherapie zou op verschillende manieren kunnen worden ingezet bij de behandeling van kanker: Immunotherapie met cytokinegenen. Een cel moet aan een aantal eisen voldoen, om door het immuunsysteem te worden herkend. Kankercellen brengen deze herkenningsstoffen slechts gedeeltelijk tot expressie en daarnaast produceren ze vaak cytokinen die de functie van T-cellen en antigeenpresenterende cellen (APC's) remmen. Gentherapie kan genen in de cel brengen die de herkenningsstoffen tot expressie brengen of genen inbrengen die cytokinen produceren die wel T-cellen en APC's stimuleren. De genetisch gemodificeerde tumorcellen worden vaak ex vivo behandeld en dan teruggegeven aan de patiënt met als doel een immunologische reactie te induceren (tumorvaccins).[30] Manipulatie van genen voor geneesmiddelgevoeligheid. Door met behulp van genetische manipulatie een tumorcel stoffen te laten maken die gevoelig zijn voor al bestaande effectieve medicatie, kan een geneesmiddel met een andere indicatie gebruikt worden om tumorcellen te vernietigen. Een voorbeeld hiervan is een gen van het herpes simplex virus in te brengen in een tumorcel en deze cel vervolgens te behandelen met aciclovir. In de cel wordt dan een toxische stof gevormd die zowel de cel doodt als diffundeert naar nabij gelegen tumorcellen.[31] Manipulatie van genen voor geneesmiddelresistentie. De resistentiemechanismen die kankercellen gebruiken om cytostatica uit de cel te werken, kunnen ook ingebracht worden in gezonde cellen (bijvoorbeeld hemopoëtische cellen) om deze beter te kunnen beschermen.[31] Vervanging van tumorsuppressorgenen. In tumoren is vaak sprake van genetische mutaties voor de stoffen die celgroei remmen. In theorie moet het mogelijk zijn een goed werkende kopie van een tumorsuppressorgen in te brengen, een voorbeeld hiervan is inductie van p53-expressie.[31] Inactivatie van oncogenen. Tot slot kan met gentherapie de aanval worden ingezet op de oncogenen (genen die betrokken zijn bij het ontstaan van tumoren). Er valt dan te denken aan het inbrengen van 'antisense' complementair DNA tegen gemuteerde genen.[31]
Er zijn zeer veel middelen ontwikkeld die specifiek aangrijpen op één van de hierboven genoemde processen. Deze middelen worden nu preklinisch of klinisch onderzocht en enkele zijn al geregistreerd (als eerste imatinib). Veel van de stoffen die kanker bestrijden via de nieuwe aangrijpingspunten, hebben als voordeel dat ze oraal kunnen worden gegeven. Dit is een voordeel, omdat de nieuwe aangrijpingspunten vaak niet kunnen zorgen voor het totaal verdwijnen van de tumor, maar de tumor gedurende langere tijd in remissie brengen. Kanker wordt hierdoor een chronische ziekte. Hiervoor is het noodzakelijk dat de medicatie langdurig wordt gebruikt.Het is dan ook van belang dat bijwerkingen niet of weinig optreden. Aangezien met de nieuwe geneesmiddelen nog maar kort (onderzoeks)ervaring is opgedaan, is hier nog niet veel over bekend. De eerste resultaten lijken echter voor een groot aantal middelen hoopgevend, niet in de laatste plaats door de grotere tumorspecificiteit.[4]
Omdat de nieuwe cytostatica de patiënt in principe niet genezen, wordt er een verschuiving gezien in de methoden om vast te stellen of er voordeel wordt behaald met behandeling. In fase I- en II-onderzoek worden nu al andere uitkomstmaten gedefinieerd en het belang van fase I-onderzoek neemt hiermee toe. Altijd moet worden gezocht naar het verband tussen effecten in tumoren en de belangen van de patiënt. Het gaat uiteindelijk om de kwaliteit van leven.[7]
Het onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van kanker heeft de laatste jaren een nieuwe impuls gekregen. Meer inzicht in het ontstaan van kanker leidt tot nieuwe mogelijkheden voor therapie. Onderzoek is op meerdere vlakken gaande en een aantal 'cytostatica van de tweede generatie' is al geregistreerd. Hoewel deze behandelingen niet direct leiden tot genezing van de patiënt, betekenen ze wel een verbetering van de kwaliteit van leven en hoop voor de toekomst.
1 ;www.kankerbestrijding.nl; november 2002.
2 ;WINAp. Informatorium Medicamentorum. Den Haag. KNMP 2002:726-763.
3 ;Mulder NH. Medische oncologie in 'fin de siècle' en 21e eeuw. Pharm Weekbl 1993; 128(13):415-421.
4 ;Eskens FALM, Jonge de MJA et al. Chemotherapie in ontwikkeling; specifiek aangrijpende cytostatica en andere toedieningsvormen van cytotoxische antikankermiddelen. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145(46):2208-2213.
5 ;Ratain MJ. Body-surface area as a basis for dosing of anticancer agents: science, myth or habit? J Clin Oncol 1998;16 (7):2297-2298.
6 ;Sonneveld P. Nieuwe geneesmiddelen kunnen resistente cellen gevoelig maken voor chemotherapie. Pharm Weekbl 1997;132(40):1530-1533.
7 ;Schellens JHM. Transport en blokkades, kankerbehandeling verkent ongebaande paden. Pharm Weekbl 2001;136(24):879-881.
8 ;Jorritsma A, Schinkel AH et al. Natuurlijke beschermers van het lichaam, geneesmiddeltransport in het maagdarmkanaal. Pharm Weekbl 2002;137(25):904-910.
9 ;Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch Kompas. Den Haag. College voor Zorgverzekeringen 2002;1043-1052.
10 ;Ciardello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Canc Res 2002;7(oct):2958-2970.
11 ;Thambi P, Sausville EA. STI571 (imatinib mesylate): the tale of a targeted therapy. Anti-cancer Drugs 2002;13:111-114.
12 ;Maring JG, Schimmel K. Imatinib, bestrijdt leukemie, ontstaan na chromosomaal 'pootje over'. Pharm Sel 2002;18(7):37-40.
13 ;McKeage K, Perry CM. Trastuzumab, a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs 2002;62(1):209-243.
14 ;Cox AD. Farnesyltransferase inhibitors, potential role in the treatment of cancer. Drugs 2001;61(6):723-732.
15 ;Underberg RWM, Crul M et al. Een nieuwe klasse oncolytica, farnesyltransferaseremmers. Pharm Weekbl 2001;136(8):260-265.
16 ;Prendergast GC, Rane N. Farnesyltransferase inhibitors: mechanism and applications. Exp Opin Investig Drugs 2001;10(12):2105-2116.
17 ;Purcell WT, Donehower RC. Evolving therapies: farnesyltransferase inhibitors. Curr Onc Reports 2002;4:29-36.
18 ;Moasser MM, Rosen N. The use of molecular markers in farnesyltransferase inhibitor (FTI) therapy of breast cancer. Breast Canc Res Treat 2002;73:135-144.
19 ;Crul M, Klerk de GJ et al. Phase I clinical and pharmocologic study of chronic oral administration of the farnesyl protein transferase inhibitor R115777 in advanced cancer. J Clin Oncol 2002;20(11):2726-2735.
20 ;Karp JE, Lancet JE et al. Clinical and biologic activity of the farnesyltransferase inhibitor R115777 in adults with refractory and relapsed acute leukemias: a phase 1 clinical-laboratory correlative trial. Blood 2001;97(11):3361-3369.
21 ;Beijnen JH. Oncolytica: chemie en farmacologie, onderzoek naar werkingsmechanisme en metabolisme levert nieuwe sleutels. Pharm Weekbl 1997;132(40):1498-1505.
22 ;Zakian VA. Telomeres: beginning to understand the end. Science 1995;270:1601-1607.
23 ;Neidle S, Parkinson G. Telomere maintenance as a target for anticancer drug discovery. Nat Rev 2002;1:383-393.
24 ;Cairns D, Anderson RJ. et al. Design of telomerase inhibitors for the treatment of cancer. Cur Ph Des 2002;8:2491-2504.
25 ;Verheul HMW, Bom JBM et al. Remming van tumorangiogenese als behandeling van kanker. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143(30):1549-1555.
26 ;Pappas NP, Hillen HFP et al. Angiogenese en de regulatie van de afweer tegen tumoren. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143(30):1555-1559.
27 ;Kuiper RAJ, Schellens JHM et al. Grote verwachtingen van nieuwe aanpak, tumorangiogenese als doelwit voor kankertherapie. Pharm Weekbl 1999;134(16):572-577.
28 ;Shepherd FA, Giaccone G et al. Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of marimastat after response to first-line chemotherapy in patients with small-cell lung cancer: A trial of the national cancer institute of Canada-clinical Trials group and the european organization for research and treatment of cancer. J Clin Oncol 2002;20(22):4434-4439.
29 ;Zweifel BS, Davis TW et al. Direct evidence for a role of cyclooxygenase 2-derived prostaglandin E2 in human head and neck xenograft tumors. Cancer Res 2002;62(nov):6706-6711.
30 ;Brok den MWJ, Haanen JBAG et al. Een nieuwe invalshoek, DNA-vaccins en kanker. Pharm Weekbl 2000;135(47):1748-1752.
31 ;Gerritsen WR. Apotheker actief bij gentherapie. Pharm Weekbl 1997;132(40):1534-1536.