vierde generatie fluorochinolon: streptococcen de baas?

S. Zwaga en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Moxifloxacine (Avelox^®) is een nieuw bactericide fluorochinolon met versterkte werkzaamheid tegen Gram-positieve kokken, in het bijzonder Streptococcus pneumoniae. Het is beschikbaar in orale en parenterale vorm en kan eenmaal daags worden gedoseerd.

Moxifloxacine is geregistreerd voor hoge en lage luchtweginfecties en is daarbij tenminste even effectief als amoxicilline +/- clavulaanzuur, claritromycine, azitromycine en cefuroxim axetil. Bijwerkingen komen overeen met die van andere fluorochinolonen. Moxifloxacine gaat - in tegenstelling tot ciprofloxacine - geen interactie aan met het cytochroom P450-systeem maar mogelijk wel met QTc-interval verlengende geneesmiddelen. Moxifloxacine verdient, net als de andere fluorochinolonen, een plaats als reserve-antibioticum.

Abstract

Moxifloxacin (Avelox^®) is a new fluoroquinolone antibiotic with increased potency against Gram-positive cocci, and against Streptococcus pneumoniae in particular. It is available in oral and parenteral dosage forms and can be administered once daily. Moxifloxacin is approved for upper and lower respiratory tract infections and is as effective as amoxicillin +/- clavulanic acid, clarithromycin, azithromycin, and cefuroxime axetil. Its side effects are similar to those of the other fluoroquinolones. Unlike ciprofloxacin, moxifloxacin does not interact with the cytochrome P450 system but may interact with drugs that prolong the QTc interval. Like other fluoroquinolones, moxifloxacin should be considered a reserve antibiotic.

Pharm Sel 2003;19:34-38.

Inleiding

Infecties veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae spelen een belangrijke rol bij pneumonie die buiten het ziekenhuis is opgelopen (community acquired pneumonia, CAP), acute sinusitis, meningitis en exacerbaties van chronische bronchitis. Toenemende resistentie van S. pneumoniae tegen penicillines, macroliden en cefalosporines heeft geleid tot ontwikkeling van nieuwe fluorochinolonen als levofloxacine en moxifloxacine met verbeterde activiteit tegen S. pneumoniae.

Moxifloxacine is een bactericide antibioticum en wordt gerekend tot de vierde generatie fluorochinolonen. Het is Bayers 'opvolger' van ciprofloxacine en is sinds 1999 op de markt in de Verenigde Staten. Sinds oktober 2002 is moxifloxacine in Nederland geregistreerd. Andere fluorochinolonen die momenteel in Nederland worden toegepast, zijn: ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine en levofloxacine. Norfloxacine is niet geïndiceerd voor systemische infecties omdat het onvoldoende hoge bloedspiegels bereikt. De fluorochinolonen trovafloxacine en grepafloxacine werden in 1999 uit de handel gehaald in verband met ernstige bijwerkingen (respectievelijk leverschade en torsades de pointes).

Moxifloxacine is geregistreerd voor de behandeling van lage luchtweginfecties (acute exacerbaties van chronische bronchitis (AECB) en CAP, behalve ernstige gevallen) en hogere luchtweginfecties (acute bacteriële sinusitis) veroorzaakt door bacteriën die voor moxifloxacine gevoelig zijn.[1] Moxifloxacine is naast tabletten tevens beschikbaar als infusievloeistof, dezeis geïndiceerd voor de behandeling van CAP veroorzaakt door voor moxifloxacine gevoelige bacteriën bij patiënten die initiële parenterale therapie nodig hebben.[2]

Farmacologie

Farmacodynamie

Moxifloxacine werkt bactericide door beïnvloeding van de bacteriële DNA-synthese door remming van topoïsomerase-II (DNA-gyrase) en -IV. Topoïsomerasen zijn enzymen die een essentiële rol spelen bij replicatie, transcriptie en reparatie van bacterieel DNA.[1 ;2]

Farmacokinetiek

Na orale toediening wordt moxifloxacine snel en bijna volledig opgenomen. Gelijktijdige inname van voedsel leidt niet tot significante veranderingen in de absorptie. De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 0,5 tot 4 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 91%. Moxifloxacine wordt snel gedistribueerd naar extravasculaire ruimtes en bereikt hoge concentraties in onder andere alveolaire macrofagen en epitheelweefselvocht. Het verdelingsvolume tijdens steady state bedraagt ongeveer 2 l/kg. De eiwitbinding (voornamelijk aan serumalbumine) bedraagt ongeveer 40-42%.[1 ;2] Het farmacokinetische gedrag is lineair binnen het bereik van 50-800 mg bij enkelvoudige toediening en tot 600 mg eenmaal daagse toediening gedurende 10 dagen.[1]

Moxifloxacine ondergaat gedeeltelijk fase-II-metabolisme. De onveranderde stof en twee microbiologisch inactieve metabolieten worden uitgescheiden via de nieren (ongeveer 40%) en faeces (ongeveer 60%). De eliminatiehalfwaardetijd is 12 uur waardoor eenmaal daagse toediening mogelijk is. De dosering hoeft niet te worden aangepast bij oudere patiënten, patiënten met een laag lichaamsgewicht of met een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring > 30 ml/min/1,73 m²).[1 ;2]

Werkingsspectrum
In vitro is moxifloxacine werkzaam tegen een grote groep Gram-positieve, Gram-negatieve, anaërobe en 'atypische' pathogenen:¹ * Gram-positieve bacteriën: Staphylococcus aureus (methicilline gevoelige)*, Streptococcus agalactiae, S. milleri, S. mitior, S. pneumoniae

(inclusief penicilline- en macrolideresistente stammen)* en S. pyogenes (groep A)*

* Gram-negatieve bacteriën: Moraxella catarrhalis*, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, H. parainfluenzae, Klebsiella oxytoca en Klebsiella pneumoniae*

* Anaëroben: Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. en Prevotella spp.

* Andere: Chlamydia pneumoniae*, Coxiella burnettii, Legionella pneumophila en Mycoplasma pneumoniae*

De hoge in vitro activiteit werd voor de gemarkeerde pathogenen (*) in klinische studies in vivo bevestigd. Resistent voor moxifloxacine zijn methicilline resistente Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens en Stenotrophomonas maltophilia. Er bestaat geen kruisresistentie tussen moxifloxacine en penicillines, cefalosporines, aminoglycosiden, macroliden en tetracyclines. Wel is er kruisresistentie waargenomen met andere chinolonen. De frequentie van het ontwikkelen van resistentie is laag (10^-7 - 10^-10).[1 ;2]

Ten opzichte van de andere fluorochinolonen heeft moxifloxacine een grotere activiteit tegen Gram-positieve kokken (Streptococcus pneumoniae in het bijzonder) en anaëroben.[3 ;4 ;5] Pseudomonas aeruginosa daarentegen is niet gevoelig voor moxifloxacine.

Klinische studies

Moxifloxacine werd in klinische studies bij verschillende indicaties vergeleken met amoxicilline, amoxicilline/clavulaanzuur, claritromycine, azitromycine en cefuroxime axetil. Er zijn geen studies voorhandenwaarin equivalentie of superioriteit ten opzichte van andere fluorochinolonen is onderzocht. Primair eindpunt in onderstaande studies is het klinische genezingspercentage 3 tot 7 dagen na het beëindigen van de therapie. Klinische genezing is gedefinieerd als het percentage patiënten dat na behandeling vrij van symptomen is en geen verdere antibioticumbehandeling nodig heeft. Als secundair eindpunt werd onder andere gemeten de bacteriologische respons (geen verwekkers meer aantoonbaar aan het eind van de behandeling). Primair eindpunt werd vaak per protocol uitgevoerd.

Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie

In een multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek werd sequentiële therapie gedurende 7 tot 14 dagen met moxifloxacine (400 mg eenmaal daags i.v. gevolgd door 400 mg eenmaal daags oraal) vergeleken met amoxicilline/clavulaanzuur (1,2 g driemaal daags i.v. gevolgd door 625 mg driemaal daags oraal) met of zonder claritromycine (500 mg tweemaal daags i.v. of oraal). Er werden 628 volwassen intramurale patiënten met CAP geïncludeerd bij wie initiële parenterale therapie was geïndiceerd. Hiervan konden 538 patiënten per protocol worden geëvalueerd. Het klinische genezingspercentage, vastgesteld 5 tot 7 dagen na het eind van de behandeling, was significant hoger in de moxifloxacinegroep (93,4%) in vergelijking met amoxicilline/clavulaanzuur +/- claritromycine (85,4%) (Absolute Risicoreductie (ARR) 8,05%; CI95% 2,91-13,19%). De bacteriologische respons (n=326) was significant beter voor de moxifloxacinegroep (93,7%) in vergelijking met amoxicilline/clavulaanzuur +/- claritromycine (81,7%) (ARR 12,06%; CI95% 1,21-22,91%). Streptococcus pneumoniae (55,4%) en Haemophilus influenzae (19,6%) waren de belangrijkste verwekkers van CAP in deze studie. De incidentie van bijwerkingen was in beide groepen 38,9%.[6]

In een multicenter, gerandomiseerde, prospectieve, dubbelblinde studie werd oraal moxifloxacine (200 of 400 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) vergeleken met oraal claritromycine (500 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) bij niet opgenomen patiënten. Van de aanvankelijk 678 patiënten met CAP konden van 531 de resultaten per protocol worden geanalyseerd. Klinische genezingspercentages verschilden niet significant (respectievelijk 93,9% [200 mg moxifloxacine], 94,4% [400 mg moxifloxacine] en 94,3% [claritromycine]). De bacteriologische respons (n=128) verschilde niet significant: moxifloxacine 200 mg: 72,5%; 400 mg: 78,7% en claritromycine 70,7%. Ook in deze studie waren Streptococcus pneumoniae (42%) en Haemophilus influenzae (19%) de belangrijkste verwekkers.[7]

Tenslotte is moxifloxacine (400 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) nog vergeleken met amoxicilline (1000 mg driemaal daags gedurende 10 dagen) bij patiënten met CAP. De resultaten waren vergelijkbaar met de reeds beschreven studies waarbij geen significante verschillen gevonden werden voor zowel het klinische genezingspercentage als de bacteriologische respons.[8]

Acute exacerbatie van chronische bronchitis

In een multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek werd de effectiviteit en veiligheid van een vijfdaagse kuur moxifloxacine 400 mg eenmaal daags vergeleken met die van een zevendaagse kuur amoxicilline/clavulaanzuur 625 mg driemaal daags bij de behandeling van AECB. Dit onderzoek includeerde 575 patiënten waarvan 512 per protocol geanalyseerd werden. Het klinische genezingspercentage was significant hoger in de moxifloxacinegroep (96,2%) in vergelijking met de amoxicilline/clavulaanzuurgroep (91,6%) (ARR 4,6%; CI95% 0,4-8,7%). Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis en Streptococcus pneumoniae waren de meest frequent geïsoleerde pathogenen.[9]

In een ander multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 750 patiënten werd moxifloxacine (5 dagen 400 mg eenmaal daags) vergeleken met claritromycine (7 dagen 500 mg tweemaal daags) bij AECB. Klinische genezingspercentages verschilden niet significant: 89,1% in de moxifloxacinegroep en 88,4% in de clarithromycinegroep (ARR 0,7%; CI95% -3,9 tot 5,8%). Meest voorkomende pathogenen waren Haemophilus influenzae (37%), Streptococcus pneumoniae (31%) en Moraxella catarrhalis (18%). De bacteriologische respons was significant beter voor de moxifloxacinegroep (77,4%) in vergelijking met de claritromycinegroep (62,3%) (ARR 15,1%; CI95% 3,6-26,9%).[10] Bovenstaande resultaten zijn bevestigd in een tweede vergelijkbaar onderzoek.[11] Moxifloxacine bleek daarnaast klinisch en bacteriologisch even effectief te zijn als azitromycine bij AECB.[12]

Acute sinusitis

Een groep van 475 volwassen patiënten met acute sinusitis werd in een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, open-label, fase III, klinisch onderzoek behandeld met moxifloxacine (400 mg eenmaal daags) of amoxicilline/clavulaanzuur (875 mg tweemaal daags) gedurende 10 dagen. Het klinische genezingspercentage verschilde niet significant (respectievelijk 85 en 82%; ARR 3%; CI95% -6 tot 13%).[13]

Moxifloxacine (400 mg eenmaal daags gedurende 7 of 10 dagen) werd in twee studies vergeleken met cefuroxim axetil (250 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) bij acute bacteriële sinusitis. In beide gevallen bleek moxifloxacine effectiever te zijn dan cefuroxim axetil (klinische genezingspercentages respectievelijk 96,7 versus 90,7% [ARR 6%; CI95% 1,5-10,6%] en 90 versus 89% [ARR 1%; CI95% 5,1-6,2%]).[14 ;15]

Bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en diarree (frequentie 3-10%). Daarnaast werden vaak gemeld (frequentie 1-3%): buikpijn, hoofdpijn, duizeligheid, braken, dyspepsie, verlenging van het QTc-interval bij patiënten met een bestaande hypokaliëmie, smaakverandering en afwijkende leverfunctietesten. Overgevoeligheidsreacties, peesruptuur en pseudomembraneuze colitis werden zeer zelden waargenomen (frequentie < 0,01%).[1 ;2] Na parenterale toediening van moxifloxacine werd naast bovengenoemde bijwerkingen ook reactie op de injectieplaats gemeld.[2] In de verschillende studies werd moxifloxacine in het algemeen goed verdragen. Het bijwerkingenprofiel kwam overeen met dat van andere antibiotica.[6]-15

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik van moxifloxacine met anti-arrhythmia klasse-Ia (onder andere kinidine, disopyramide) of -III (onder andere amiodaron, sotalol, ibutilide), neuroleptica (onder andere haloperidol, sertindol, pimozide), tricyclische antidepressiva, bepaalde antibiotica (onder andere sparfloxacine, erythromycine i.v.), antimalariamiddelen (halofantrine), bepaalde antihistaminica (terfenadine, astemizol, mizolastine) of cisapride kan een additief effect op de QTc-verlenging worden verwacht. Dit effect kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire aritmie, met name torsades de pointes. Bij de andere in Nederland geregistreerde fluorochinolonen wordt deze interactie niet gemeld.

De absorptie van moxifloxacine wordt sterk verminderd door gelijktijdige inname met multivalente kationen, zoals aluminium-, en magnesium bevattende antacida en ijzerzouten en sucralfaat. Moxifloxacine dient ongeveer 6 uur(!) voor of na het antacidum, ijzerzout of sucralfaat te worden ingenomen.

Moxifloxacine geeft in tegenstelling tot ciprofloxacine geen remming van het cytochroom P450-systeem.

De werking van orale anticoagulantia kan worden versterkt, zodat een frequentere bepaling van de INR nodig kan zijn.[1 ;2]

Contra-indicaties

Gebruik van moxifloxacine is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor moxifloxacine, andere chinolonen of één van de hulpstoffen, kinderen en nog in groei zijnde adolescenten en patiënten met peesziekten en/of peesafwijkingen in de anamnese die in verband waren gebracht met behandeling met een chinolon.

In verband met mogelijke QTc-verlenging, mag moxifloxacine niet gebruikt worden door patiënten met een aangeboren of aantoonbare verworven QTc-verlenging, bij afwijkingen in de electrolytenhuishouding, bij klinisch significante bradycardie, bij klinisch significant hartfalen met verminderde ejectiefractie van het linker ventrikel en eerdere symptomatische aritmie. Moxifloxacine mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen worden gebruikt die het QTc-interval verlengen (zie ook Interacties). Dit is een belangrijk nadeel.

Vanwege gebrek aan gegevens is moxifloxacine ook gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde leverfunctie, patiënten met verhoogde transaminasenwaarden, patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min/1,73 m² en patiënten die worden gedialyseerd.

Voorzichtigheid is geboden bij deelnemers aan het gemotoriseerde verkeer wanneer er bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (onder andere duizeligheid) optreden.[1 ;2]

Zwangerschap en lactatie

De veiligheid van gebruik van moxifloxacine tijdens zwangerschap bij de mens is niet onderzocht. In dierstudies is voortplantingstoxiciteit aangetoond. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Evenals andere chinolonen bleek moxifloxacine laesies in het kraakbeen van gewichtdragende gewrichten van onvolgroeide proefdieren te veroorzaken. Moxifloxacine gaat over in de moedermelk. Gebruik van moxifloxacine tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode is derhalve gecontraïndiceerd.[1 ;2]

Handelspreparaten, dosering en prijs

Moxifloxacinehydrochloride wordt in Nederland door Bayer bv op de markt gebracht onder de naam Avelox^®. Beschikbare preparaten zijn 400 mg filmomhulde tabletten en 400 mg/250 ml infusievloeistof. De omhulde tabletten bevatten 436,8 mg moxifloxacinehydrochloride, overeenkomend met 400 mg moxifloxacine per tablet.[1] De oplossing voor intraveneuze infusie bevat 400 mg moxifloxacine (als moxifloxacinehydrochloride) per 250 ml infusievloeistof (1,6 mg/ml).[2]

De dosering bedraagt één tablet moxifloxacine van 400 mg eenmaal per dag. Wanneer dit klinisch geïndiceerd is, kan de therapie beginnen met intraveneuze toediening gevolgd door orale toediening van tabletten (sequentiële therapie). De dosering voor intraveneuze toediening is 400 mg moxifloxacine eenmaal per dag geïnfundeerd met constante infusiesnelheid gedurende 60 minuten.

Bij AECB bedraagt de kuurlengte 5 tot 10 dagen; bij CAP 10 dagen en bij acute sinusitis 7 dagen. De aanbevolen totale behandelingsduur van sequentietherapie is 7 tot 14 dagen. Tijdens klinische studies bij gehospitaliseerde patiënten met CAP werden de meeste patiënten binnen 4 dagen overgezet op orale therapie.[1 ;2]

Moxifloxacine wordt (nog) niet vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

Stofnaam	Preparaat	Dagdosering	Prijs per dag*
moxifloxacine	Avelox® IV	400 mg	33,00
moxifloxacine	Avelox®	400 mg	3,50
amoxicilline-clavulaanzuur	Augmentin®	1875 mg	2,30
ciprofloxacine	Ciproxin®	1000 mg	3,50
claritromycine	Klacid®	500 mg	2,40
* Apotheekinkoopprijs excl. BTW, Z-index februari 2003

De rode, filmomhulde tablet dient in zijn geheel te worden ingenomen met voldoende vloeistof en kan onafhankelijk van de maaltijd worden ingenomen.[1]

Conclusie

Moxifloxacine is in vergelijkend onderzoek bij hogere en lagere luchtweginfecties tenminste even effectief gebleken als conventionele therapieën (amoxicilline +/- clavulaanzuur, claritromycine, azitromycine en cefuroxim axetil). Er zijn geen studies voorhanden waarin moxifloxacine in vivo is vergeleken met andere fluorochinolonen zodat een plaatsbepaling binnen de groep op basis hiervan niet mogelijk is.

Moxifloxacine kan eenmaal daags gedoseerd worden, wat het gebruiksgemak ten goede komt; daarnaast wordt het goed verdragen. Het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar met de andere fluorochinolonen. Het feit dat dit middel is gecontraïndiceerd bij patiënten die medicatie gebruiken die het QTc-interval kunnen verlengen, vormt een belangrijk nadeel ten opzichte van de andere fluorochinolonen. Moxifloxacine vertoont echter geen interacties met het cytochroom P450-enzymsysteem.

Het bacteriële spectrum is veranderd ten opzichte van dat van ciprofloxacine. Moxifloxacine is beter werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën (met name streptococcen), atypische bacteriën en anaëroben maar niet werkzaam tegen Pseudomonas aeruginosa.

Bij de behandeling van luchtweginfecties komen in eerste instantie amoxicilline (+ clavulaanzuur), doxycycline en eventueel cotrimoxazol in aanmerking. Fluorchinolonen behoren tot de reserve-antibiotica en dienen met terughoudendheid te worden voorgeschreven op geleide van een antibiogram. Moxifloxacine is een goede aanvulling op de reeds beschikbare antibiotica en kan als reserve-antibioticum gebruikt worden, in het bijzonder indien Streptococcus pneumoniae de bacteriële verwekker is.

Literatuur

1 ;1B1 tekst Avelox^® 400 mg tabletten Bayer (CBG, oktober 2002).

2 ;1B1 tekst Avelox^® 400 mg/250 ml infusievloeistof Bayer (CBG, oktober 2002).

3 ;1B1 tekst Tarivid^® Aventis (CBG, november 1996).

4 ;1B1 tekst Tavanic^® Aventis (CBG, juli 2002).

5 ;1B1 tekst Ciproxin^® Bayer (CBG, april 2001).

6 ;Finch R et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous (i.v.) and oral moxifloxacin compared with sequential i.v. and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral therapy. Antimicr Agents and Chemotherapy 2002;46:1746-1754.

7 ;Hoeffken G et al. The efficacy and safety of two oral moxifloxacin regimens compared to oral clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Respir Med 2001;95:553-564.

8 ;Petitpretz P et al. Oral moxifloxacin vs high-dosage amoxicillin in the treatment of mild-to-moderate, community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest 2001;119:185-195.

9 ;Schaberg T et al. A multinational, multicentre, non-blinded, randomized study of moxifloxacin oral tablets compared with co-amoxiclav oral tablets in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Int Medical Research 2001;29:314-328.

10 ;Wilson R et al. Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicr Chemotherapy 1999;44:501-513.

11 ;Chodosh S et al. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group. Respir Med 2000;94:18-27.

12 ;DeAbate CA et al. The safety and efficacy of short course (5-day) moxifloxacin vs. Azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Med 2000;94:1029-1037.

13 ;Rakkar S et al. Moxifloxacin versus amoxicillin in the treatment of acute maxillary sinusitis: a primary care experience. Int J Clin Prac 2001;55:309-315.

14 ;Burke T et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Sinusitis Infection Study Group. Clin Ther 1999;21:1664-1677.

15 ;Siegert R et al. A comparison of the safety and efficacy of moxifloxacin (BAY 12-8039) and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. The Sinusitis Study Group. Respir Med 2000;94:337-344.