niet alle coxibs gedragen zich hetzelfde

E.C. Weening en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Bij patiënten zonder verhoogd risico blijven conventionele NSAID's middelen van eerste keus. Bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale complicaties verdient rofecoxib de voorkeur boven conventionele NSAID's met misoprostol of een protonpompremmer.

Het gelijktijdig gebruik van een coxib met acetylsalicylzuur leidt tot hetzelfde risico op gastro-intestinale complicaties als het gebruik van een conventioneel NSAID. Coxibs hebben daarom geen meerwaarde bij de patiënten. Ibuprofen moet bij deze patiënten echter vermeden worden omdat het cardioprotectieve effect van acetylsalicylzuur mogelijk teniet gedaan wordt.

Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen dient men zeer terughoudend te zijn met het voorschrijven van een coxib. Vanzelfsprekend dient men ook het gebruik van conventionele NSAID's bij deze categorie patiënten zorgvuldig in te zetten.

Abstract

The publication of the VIGOR and CLASS studies has clarified the issue of the gastrointestinal tolerability of celecoxib and rofecoxib. However, there is concern about the cardiovascular risk profile of these drugs. The Dutch College of Care Insurance Companies has recently produced a report on the place of these drugs. Conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain the drugs of choice for patients not at increased risk. Rofecoxib is preferred to conventional NSAIDs with misoprostol or a proton pump inhibitor for patients with an increased risk of gastrointestinal complications. Combined use of a coxib with acetylsalicylic acid carries the same risk of gastrointestinal complications as the use of a conventional NSAID. Thus coxibs do not confer extra benefit. Ibuprofen should be avoided in such patients because it may counteract the cardioprotective effect of acetylsalicylic acid. Coxibs should preferably not be used, and conventional NSAIDs used with caution, in patients with cardiovascular disorders.

Pharm Sel 2003;19:27-31.

Inleiding

In Nederland wordt per jaar naar schatting aan drie miljoen patiënten minstens eenmalig een NSAID verstrekt. Het gaat hierbij in 65% van de gevallen om vrouwen. Van het totale aantal ziekenhuisopnamen van patiënten met gastro-intestinale klachten is ruim 13% gerelateerd aan NSAID-gebruik. Het betreft hier 2800 gevallen per jaar waarvan circa 6% overlijdt (165 gevallen per jaar) en 1% van de opnamen resulteert in overplaatsing naar een ander ziekenhuis, verpleeghuis of bejaardenoord.[1]

In een farmaco-economische studie is berekend dat aan iedere euro die uitgegeven wordt aan NSAID's, 68 eurocent toegevoegd kan worden, noodzakelijk voor de behandeling van de gastro-intestinale bijwerkingen hiervan.[2]

De COX-2 selectieve NSAID's rofecoxib en celecoxib zijn toenertijd op de markt geïntroduceerd met de mededeling dat deze minder gastro-intestinale bijwerkingen zouden geven. Pharma Selecta heeft hier zoals gebruikelijk aandacht aan besteed. De conclusies voor beide middelen waren destijds terughoudend.[3 ;4] Sindsdien zijn onder andere de VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study) en CLASS-studie (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study) gepubliceerd, en is veel duidelijk geworden over de gastro-intestinale verdraagbaarheid van deze middelen.

Met deze duidelijkheid is echter ook veel onduidelijk geworden over onder andere de cardiovasculaire veiligheid van de coxibs. Onlangs is door het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) een CFH (Commissie Farmaceutische Hulp)-rapport uitgebracht waarin de plaats van deze middelen nader bepaald wordt. Deze ontwikkelingen zijn aanleiding voor Pharma Selecta om de laatste stand van zaken voor u uiteen te zetten, dit tezamen met een korte bespreking van het binnenkort te verwachten etoricoxib.

Farmacologie

Bij celschade of receptoractivatie wordt arachidonzuur vrijgemaakt uit de membraangebonden fosfolipiden door het fosfolipase A₂. In de volgende stap wordt arachidonzuur gemetaboliseerd door cyclo-oxygenase en hydroperoxidase tot de instabiele prostaglandines PGG₂ en PGH₂. PGH₂ wordt vervolgens door weefselspecifieke isomerasen en synthasen omgezet in stabiele prostanoïden zoals PGE₂, prostacycline (PGI₂), thromboxaan (TX)A₂, PGD₂ en PGF_2a. Er worden twee iso-vormen cyclo-oxygenase onderscheiden: COX-1 en COX-2. De structuur van deze moleculen onderscheidt zich slechts in één enkel aminozuur op positie 523, isoleucine bij COX-1 en valine bij COX-2. Dit blijkt cruciaal te zijn bij het ontwerpen van COX-2 selectieve remmers.[5]

De klassieke theorie van het constitutief aanwezige COX-1 en het door inflammatie induceerbare COX-2 staat ter discussie. In recente studies is namelijk aangetoond dat in ontstoken synovia zowel het COX-1 als het COX-2 aanwezig zijn. De expressie van het COX-1 zou hierbij induceerbaar zijn en het COX-2 juist constitutief aanwezig.[5]

Niettemin speelt het COX-1 een essentiële rol in diverse homeostatische processen zoals plaatjesaggregatie, gastroprotectie en de natrium-water huishouding. Het COX-2 is basaal aanwezig in hersenen en nieren. Onder invloed van cytokines, groeifactoren en tumorpromotoren wordt de expressie van COX-2 verhoogd.[5]

Nieuwe ontwikkelingen

Met de komst van de coxibs als COX-2 selectieve prostaglandinesynthetaseremmers zijn de mogelijkheden nog niet uitgeput. In ontwikkeling zijn op dit moment onder andere de stikstofmonoxide-donerende NSAID's of ook wel de cyclo-oxygenase inhiberende stikstofmonoxide donoren genoemd.

Stikstofmonoxide zou evenals prostaglandinen gastroprotectieve eigenschappen bezitten.[6]

Een andere klasse middelen betreft inhibitoren van zowel het cyclo-oxygenase als het 5-lipoxygenase. Dit laatste enzym is verantwoordelijk voor de vorming van leukotrieen LTB₄. Blokkade van het 5-lipoxygenase zou bijdragen aan een verminderde gastro-intestinale toxiciteit ten gevolge van cyclo-oxygenaseremming. De ontwikkeling van deze middelen stuit echter op onacceptabele bijwerkingen in de lever.[6]

Etoricoxib

Binnenkort zal de firma MSD met het etoricoxib (Arcoxia^®) op de markt verschijnen, het derde orale coxib in Nederland.

Etoricoxib is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van artrose, reumatoïde artritis (RA) en de pijn en verschijnselen van ontsteking bij acute jichtartritis.

Bij artrose is de aanbevolen dosering 1 dd 60 mg, RA 1 dd 90 mg en bij jicht 1 dd 120 mg gedurende maximaal acht dagen.

In het kort blijken uit de tot dusver gepubliceerde klinische studies met etoricoxib de volgende gegevens: * patiënten met hart- en vaatziekten werden uitgesloten van deelname (coronaire atherosclerose, hartfalen, angina pectoris, TIA of CVA in anamnese, ongecontroleerde hypertensie) evenals patiënten met gebruik van acetylsalicylzuur en/of anti-stollingsmedicatie;^{8 9 1011}

* geen significante klinische reductie van gastro-intestinale complicaties ten opzichte van conventionele NSAID's werden vastgesteld in drie van de vier studies;^{9 10 11}

* 60-90 mg etoricoxib is even effectief en wordt even goed verdragen als normale doseringen naproxen, diclofenac en indometacine. In vergelijking met de conventionele NSAID's is bij gebruik van etoricoxib sprake van een toename in het optreden van hypertensie;^{8 9 10 11}

* er zijn nog geen langetermijngegevens beschikbaar.

In vergelijking met rofecoxib onderscheidt etoricoxib zich door belangrijke interacties met digoxine en ethinylestradiol. Van beide middelen kan de bloedspiegel worden verhoogd, bij gelijktijdig gebruik met etoricoxib. Een verhoogde ethinylestradiol-blootstelling heeft mogelijk belangrijke consequenties ten aanzien van verhoogde kans op trombose.[12]

Gastro-intestinale veiligheid NSAID's en coxibs.

NSAID's

In vele studies zijn de gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID's alsmede de protectieve eigenschappen van misoprostol, protonpompremmers en H₂-antagonisten onderzocht. Hieronder volgt een korte bespreking van een aantal van deze studies.

In een grote retrospectieve cohort-studie zijn 47.136 patiënten die een NSAID gebruikt hebben, vergeleken met 44.634 controlepatiënten op het ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties ten gevolge van NSAID-gebruik. Hierbij werd een RR van 1,5 (CI95 1,2-2,0) voor het optreden van gastro-intestinale bloedingen waargenomen. Het maximale risico doet zich volgens een kwadratische curve voor tijdens de vierde maand.[13]

Uit retrospectieve case-control gegevens bij 1457 gevallen van een gastro-intestinale bloeding en perforatie en 10.000 controlepatiënten, kwamen de volgende relatieve risico's naar voren. Zie tabel 1.

In een Cochrane-review is de effectiviteit beoordeeld van gebruikelijke interventies voor de preventie van NSAID-gerelateerde klachten; misoprostol, protonpompremmers en H₂-antagonisten. Alle doseringen misoprostol geven een vermindering van risico op endoscopische ulcera waarbij 800 mcg duidelijk effectiever is dan 400 mcg (RR 0,18 (CI95 0.11-0.28) versus 0,38 (CI95 0.30-0.49). Standaarddoseringen H₂-antagonisten verminderen wel het risico op endoscopisch aangetoonde duodenale ulcera maar niet het risico op maagulcera. Dubbele doseringen H₂-antagonisten en protonpompremmers geven een reductie van endoscopische ulcera van maag en duodenum (RR 0,37 (CI95 0.27-0.51) versus RR 0,44 (CI95 0.26-0.74). Misoprostol in een dosering van 800 mcg per dag, is het enige preventieve middel waarvan bewezen is dat het een reductie van klinische gastro-intestinale complicaties kan bewerkstelligen. Wat betreft de H₂-antagonisten en protonpompremmers zijn slechts gegevens bekend bij endoscopisch aangetoonde ulcera en niét bij klinische gastro-intestinale complicaties.[15]

Rofecoxib

In de VIGOR-studie zijn 8076 patiënten ingesloten. Er gold een beperkte exclusie voor patiënten die de afgelopen twee jaar GI-operaties, darmontstekingen (colitis, Crohn) of cerebrovasculaire aandoeningen hadden, of in het afgelopen jaar een myocardinfarct of een coronaire bypass hadden ondergaan. Ook acetylsalicylzuur- en andere anticoagulantia-gebruikers werden uitgesloten. Rofecoxib werd in een dosering van 1 dd 50 mg onderzocht versus naproxen 2 dd 500 mg. De mediane follow-up van de studie bedroeg negen maanden. Voor deze periode waren de resultaten als volgt: 2,1 bevestigde gastro-intestinale perforaties, obstructies en/of bloedingen (PUOB's) per honderd patiëntjaren voor rofecoxib versus 4,5 PUOB's per honderd patiëntjaren voor naproxen. Het RR voor rofecoxib is hierbij 0,5 (CI95 0,3-0,6). Hierbij is de number needed to treat (NNT) = 45.[16]
In het geval van gecompliceerde gastro-intestinale bijwerkingen bedraagt het RR 0,4 (CI95 0,2-0,8): 0,6 complicaties per honderd patiëntjaren voor rofecoxib versus 1,4 complicaties per honderd patiëntjaren voor naproxen. De NNT ligt hierbij op 125.[16]
In een retrospectieve, dubbel-blind, gerandomiseerde studie is de patiëntenpopulatie van de VIGOR-studie verdeeld naar leeftijdscategorie en risicofactoren.[17]

Hierbij zijn voor rofecoxib 1 dd 50 mg ten opzichte van naproxen 2 dd 500 mg de volgende relatieve risico's en NNT's te geven, zie tabel 2.

Celecoxib

In de CLASS-studie zijn 7968 patiënten ingesloten. Uitsluitingscriteria waren onder andere ulcera in anamnese, maar niet acetylsalicylzuurgebruikers en/of patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. In deze studie werd celecoxib in een dosering van 2 dd 400 mg vergeleken met de NSAID's ibuprofen 3 dd 800 mg en diclofenac 2 dd 75 mg. Over een periode van zes maanden (= beschreven studieduur) waren de resultaten als volgt: 2,08 PUOB's per 100 patiëntjaren voor celecoxib, versus 3,54 PUOB's per 100 patiëntjaren voor ibuprofen en diclofenac; RR = 0.61 (CI95 0.39-0.96).[18]

In de CLASS-studie zijn de patiënten gedurende zes maanden beschreven. De totale studieduur bedroeg echter een minimum van zes maanden en een maximum van twaalf tot vijftien maanden, afhankelijk van het protocol. In een FDA-rapport zijn de gegevens over de totale studieduur tegen het licht gehouden. Als de gegevens over deze gehéle periode worden bekeken, blijkt het verschil tussen celecoxib en ibuprofen en/of diclofenac niet significant te zijn met betrekking tot het veroorzaken van PUOB's. De conclusie van dit FDA-rapport is dan ook dat er geen wezenlijk verschil is tussen celecoxib en ibuprofen of diclofenac.[19]

Cardiovasculaire bijwerkingen van de NSAID's en coxibs

De resultaten uit de VIGOR-studie lieten zien dat het relatieve risico op het ontwikkelen van een trombotisch cardiovasculaire gebeurtenis bij gebruik van rofexocib vergeleken met naproxen RR = 2.38 (CI95 1.39-4.00) bedroeg.[20] In de CLASS-studie werd geen verschil gezien tussen celecoxib en diclofenac of ibuprofen.[20 ;21]

In tegenstelling tot de CLASS-studie werden in de VIGOR-studie patiënten uitgesloten van deelname indien zij acetylsalicylzuur gebruikten.

In een meta-analyse naar de gegevens van 23.407 patiënten uit vier studies, werd bij gebruik van rofecoxib en celecoxib een hogere kans op myocardinfarct gezien dan bij placebo. De jaarlijkse incidentie myocardinfarct in de placebogroep bedroeg 0.52% versus 0.74% voor rofecoxib en 0.80% voor celecoxib. Deze verschillen waren niet significant, maar vormden wel aanleiding voor de auteurs om te pleiten voor een terughoudend gebruik van deze coxibs bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen.[20]

Niet-selectieve NSAID's remmen zowel het thromboxaan als het PGI₂. De coxibs remmen echter niet het pro-trombotische TXA₂ maar wel het anti-trombotische PGI₂. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de verhoogde kans op de trombotische cardiovasculaire gebeurtenissen bij de coxibs.[20 ;22]

Behalve een verhoogde kans op trombose, blijkt rofecoxib 1 dd 25 mg bij 10% van de 1100 onderzochte reumapatiënten hypertensie te veroorzaken, tegenover 4,7% voor naproxen 2 dd 500 mg.[23] Ook bij etoricoxib wordt meer hypertensie gemeld dan bij naproxen.[7 ;8 ;10]

Naar aanleiding van de bevindingen in de VIGOR-studie heeft men de bestaande NSAID's aan nader, meestal retrospectief, onderzoek onderworpen. Hieruit blijkt naproxen vooralsnog het enige NSAID te zijn wat mogelijk een significante reductie van het optreden van myocardinfart kan bewerkstelligen met een RR = 0,84 (CI95 0.72-0.98).[24] In een ander onderzoek wordt een RR = 0,61 (CI95 0.39-0.94) genoemd.[25] Voor de overige NSAID's zijn geen duidelijke verschillen aangetoond. Dit effect van naproxen wordt volledig toegeschreven aan een verlaging van de thrombocyten aggregatiefactor TXB₂.[24 ;25]

In een farmacodynamische studie is de interactie tussen acetylsalicylzuur en de NSAID's ibuprofen, diclofenac, rofecoxib en paracetamol onderzocht. Hierbij zijn serum tromboxaan-B₂ en de plaatjesaggregatie gemeten bij een protocol waarbij eerst het acetylsalicylzuur dan wel het NSAID werd ingenomen met een tussenpoos van twee uur. Ibuprofen (3 dd 400 mg) bleek in deze studie het enige NSAID te zijn dat de plaatjesaggregatieremming ten gevolge van acetylsalicylzuur volledig teniet deed. Zowel rofecoxib, diclofenac als paracetamol, bleken geen noemenswaardige invloed te hebben op de plaatjesaggregatieremming.[26]

Het negatieve effect van ibuprofen op de cardioprotectieve eigenschappen acetylsalicylzuur (ASA) wordt ondersteund door gegevens uit een retrospectief database onderzoek waarbij ibuprofen + ASA een RR = 1.73 (CI95 1.05-2.84) had versus een RR = 1 voor ASA alleen met betrekking tot het optreden van cardiovasculaire mortaliteit.[27]

College van zorgverzekeraars: CFH-rapport: plaatsbepaling prostaglandinesynthetaseremmers

Uitgaande van de gegevens zoals die tot op heden bekend zijn over het gastro-intestinale en cardiovasculaire risicoprofiel van de coxibs heeft de CFH getracht een plaatsbepaling voor deze middelen te formuleren. De CFH heeft hierbij ook gekeken naar de discussies binnen de CBO en NHG over deze middelen.

Als risicofactoren voor optreden van GI-complicaties zijn gedefineerd: * leeftijd boven 60-70 jaar;

* ulcera en/of complicaties daarvan in de anamnese;

* gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, orale anticoagulantia of acetylsalicylzuur;

* ernstige comorbiditeit als diabetes of hartfalen.[28]

Samengevat komt de richtlijn op het volgende neer: 1 Patiënten zonder verhoogd risico voor GI-complicaties: conventionele NSAID's eerste keus op basis van ervaring en prijs.

2 Patiënten met één of meerdere risicofactoren, verhoogd risico op GI-complicatie: preventief toevoegen van maagbeschermende co-medicatie (misoprostol, PPI), of een coxib.

3 Patiënten die eveneens laaggedoseerd acetylsalicylzuur gebruiken: vooralsnog conventionele NSAID's.

4 Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen: voorzichtigheid aanbevolen bij gebruik van een coxib.

5 Patiënten die cumarinederivaten gebruiken: een coxib zou hierbij op theoretische gronden een plaats kunnen hebben vanwege het ontbreken van een effect op de trombocytenaggregatieremming.[28]

Conclusie

Het CFH-rapport biedt de voorschrijvers en afleveraars de mogelijkheid tot het gedifferentieerd inzetten van NSAID's, PPI's, misoprostol en coxibs bij (risico)patiënten. Een aantal opmerkingen is hierbij nog te maken.

Bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale complicaties, verdient rofecoxib op basis van de harde eindpunten (klinische gastro-intestinale complicaties) de voorkeur boven andere middelen. Van H₂-antagonisten en PPI's zijn alleen endoscopische resultaten beschikbaar. Misoprostol blijkt op harde eindpunten slechts effectief bij een dosering van 800 mcg, een dosering die in de praktijk zelden gebruikt wordt. Van celecoxib en het binnenkort te verwachten etoricoxib, is nog niet overtuigend aangetoond dat deze middelen een meerwaarde hebben bij deze categorie patiënten.

Het gelijktijdig gebruik van een coxib met acetylsalicylzuur leidt tot hetzelfde risico op GI-complicaties, als bij het gebruik van een conventioneel NSAID. Coxibs hebben bij deze patiënten derhalve geen meerwaarde. Er kan in deze situatie daarom gekozen worden voor een goedkoper NSAID. Ibuprofen moet bij deze patiënten echter vermeden worden omdat het cardioprotectieve effect van acetylsalicylzuur mogelijk teniet gedaan wordt.

Bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen dient men zeer terughoudend te zijn met het voorschrijven van een coxib. Het feit dat men bij etoricoxib deze categorie patiënten buiten de studies laat, is tekenend. Vanzelfsprekend dient men ook het gebruik van conventionele NSAID's bij deze categorie patiënten zorgvuldig in te zetten.

Literatuur

1 ;PHARMO Instituut, Kengetallen NSAID-gerelateerde gastro-intestinale morbiditeit en mortaliteit. Utrecht, december 2001.

2 ;Herings RMC, Klungel OH. An epidemiological approach to assess the economic burden of NSAID-induced gastrointestinal events in the Netherlands.Pharmacoeconomics 2001;19:655-665.

3 ;Visser DTM, Wilms JWJ. Rofecoxib, een COX-2 specifieke NSAID. Pharm Sel 2000;16:41-44.

4 ;Lüers JFJ, Veen CB van der. Celecoxib, ongevaarlijke NSAID's blijven een illusie. Pharm Sel 2000;16:110-114.

5 ;Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Cardiol 2002;89:3D-9D.

6 ;Skelly MM, Hawkey CJ. Potential alternatives to COX-2 inhibitors. Br Med J 2002;324:1289-1290.

7 ;Cochrane DJ et al. Etoricoxib. Drugs 2002;62:2637-2651.

8 ;Leung AT et al. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib in patients with osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo and active-comparator controlled 12-week efficacy trial. Curr Med Res Opinions 2002;18:49-58.

9 ;Gottesdiener K et al. Results of a randomized, dose-ranging trial of etoricoxib in patients with osteoarthritis. Rheumatol 2002;41:1052-1061.

10 ;Matsumoto AK et al. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002; 29:1623-1630.

11 ;Schumacher HR et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis. Br Med J 2002;324:1488-1492.

12 ;IB-tekst Arcoxia^®. College ter beoordeling van geneesmiddelen, 9 juli 2002.

13 ;Carson JL et al. The association of non-steroidal anti-inflammatory drugs with upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 1987;147: 85-88.

14 ;Rodriguez LAG, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-772.

15 ;Rostom A et al. The prevention of chronic NSAID induced upper gastrointestinal toxicity: a Cochrane collaboration metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 2000;27:2203-2214.

16 ;Bombardier C et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2000;343:1520-1528.

17 ;Laine L et al. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with reumatoid arthritis. Gastroenterology 2002;123:1006-1012.

18 ;Silverstein FE et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial (the CLASS study). JAMA 2000;284-1247-1255.

19 ;US Food and Drug Administration. Celebrex capsules (Celecoxib) NDA 20-998/S-009 - Medical Officer Review. http://www.fda.gov/orhms/dockets/ac/01/briefing/3677b1.htm.

20 ;Mukherjee D et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-959.

21 ;White WB et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89:425-430.

22 ;Frankish H. Why do COX-2 inhibitors increase risk of cardiovascular events? Lancet 2002;359:1410.

23 ;Important prescribing information Vioxx for healtcare professionals USA. April 2002, Merck & Co USA.

24 ;Solomon DH et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002;162:1099-1104.

25 ;Watson DJ et al. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with reumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002;162:1105-1110.

26 ;Catella-Lawson F et al. Cyclooxygenase inhibitors and the platelet effects of aspirin. N Eng J Med 2001,345;1809-1817.

27 ;MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin, research letter. Lancet 2003;361:573-574.

28 ;Luijn JCF van. CFH-rapport 02/13 prostaglandinesynthetaseremmers. College voor Zorgverzekeringen 2002, Amstelveen.