Clopidogrel
zo niet, zo wel
E.M. Westerman en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Clopidogrel (Plavix®) is geregistreerd voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een myocardinfarct (enkele dagen tot <35 dagen), een ischemisch cerebrovasculair accident (> 7 dagen <6 maanden) of die lijden aan een perifere arteriële aandoening, alsmede bij een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie in combinatie met acetylsalicylzuur. In drie grote patiëntenonderzoeken is clopidogrel als monotherapie en in combinatie met acetylsalicylzuur onderzocht in de profylaxe van verschillende atherotrombotische complicaties. Clopidogrel is een alternatief voor acetylsalicylzuur. Decombinatie van beide stoffen laat kleine maar significante verschillen in het voordeel van clopidogrel zien in het optreden van gecombineerde atherotrombotische eindpunten. Zeer grote onderzoeken zijn nodig om een definitief oordeel te kunnen geven. Of dergelijk onderzoek echter grote aanpassingen in de farmacotherapie van het toepassingsgebied tot gevolg zal hebben mag zeker worden betwijfeld. Clopidogrel blijft wel toepasbaar in geval van overgevoeligheid of therapieresistentie voor acetylsalicylzuur.
Abstract
Clopidogrel (Plavix®) is used for the prevention of atherothrombotic events in patients with a history of myocardial infarction (up to 35 days after the event), ischaemic cerebrovascular accident (more than 7 days but less than 6 months after the event), or peripheral arterial disease. It can also be used in combination with acetylsalicylic acid for acute coronary syndrome without ST elevation. Clopidogrel, either as monotherapy or in combination with acetylsalicylic acid, has been used in three large trials to prevent atherothrombotic events. It is an alternative to acetylsalicylic acid. With combined use, there is a small but significant benefit of clopidogrel with regard to combined atherothrombotic end points. Large trials are needed to draw a definite conclusion, but it is doubtful whether such trials will lead to substantial changes in the pharmacotherapy for existing indications. Clopidogrel remains useful in the case of resistance or sensitivity to acetylsalicylic acid.
Atherosclerose is een langdurig proces dat vroeg of laat complicaties veroorzaakt, zogenoemde atherotrombose. De aggregatie van bloedplaatjes speelt een centrale rol bij het ontstaan van deze ernstige gevolgen. Het optreden van de eerste complicaties is afhankelijk van het vaatbed waar het atherosclerotische proces het meest gevorderd is. Patiënten die ischemie hebben doorgemaakt, zoals een myocardinfarct, een herseninfarct of door perifeer arterieel vaatlijden, lopen het grootste risico op een hernieuwd incident. Trombusvorming in de coronaire slagaderen kan tot ernstige complicaties leiden: onderscheid wordt gemaakt in acute coronaire syndromen met ST-elevatie op het elektrocardiogram (acuut transmuraal infarct) en acute coronaire syndromen zonder ST-elevatie (onstabiele angina pectoris en non-Q-golfmyocardinfarct).[1] Gedeeltelijke of volledige afsluiting van de cerebrale slagaderen door een trombus leidt tot een ischemisch herseninfarct; in de perifere arteriën tot doorbloedingsstoornissen van de extremiteiten met alle gevolgen van dien.
Bloedplaatjesaggregatieremmers remmen de samenklontering van bloedplaatjes en hebben hun functie bij atherotrombose aangetoond.[2] Acetylsalicylzuur acetyleert het enzym cyclo-oxygenase en verhindert zodoende de vorming van het vaatvernauwende en plaatjesaggregerende tromboxaan. Een lage dosis verhindert reeds de tromboxaanvorming met instandhouding van het vaatverwijdende en plaatjesremmende prostacycline. Doseringen vanaf 30 mg per dag zijn klinisch werkzaam gebleken in de neurologie en vanaf 75 mg per dag in de cardiologie. Internationaal wordt een dosering van 325 mg per dag toegepast, maar onvoldoende vergelijkend onderzoek is uitgevoerd naar de optimale dosering.[1] Naast acetylsalicylzuur worden dipyridamol, de thienopyridinederivaten clopidogrel en ticlopidine, en de glycoproteïne IIb/IIIa-receptorantagonisten onder bloedplaatjesaggregatieremmers geschaard. De registratie van ticlopidine is in Nederland doorgehaald vanwege de bijwerkingen.
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige positie van clopidogrel (Plavix®) bij complicaties ten gevolge van atherotrombose. Het gebruik van clopidogrel in Nederland stijgt snel.[3] Clopidogrel is geregistreerd voor de profylaxe van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een myocardinfarct (enkele dagen tot <35 dagen), na een ischemisch cerebrovasculair accident (> 7 dagen <6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening, alsmede voor toepassing bij een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging in combinatie met acetylsalicylzuur.[4]
Dynamiek
Clopidogrel remt de bloedplaatjesaggregatie door een selectief remmend effect op de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de bloedplaatjesreceptor en de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GPIIb/IIIa-complex. Het remt de tromboxaanvorming niet. Op theoretisch gronden zou daarom combinatie met acetylsalicylzuur gunstig kunnen zijn. Het effect op de bloedplaatjes is irreversibel. Herstel van de normale bloedplaatjesfunctie komt daarom overeen met de snelheid van nieuwvorming van bloedplaatjes (circa zeven dagen). Afhankelijk van het type chirurgische ingreep dient overwogen te worden het gebruik van clopidogrel tijdig te staken. Het maximale plaatjesremmende effect wordt na drie tot vijf dagen bereikt; een oplaaddosis versnelt dit effect.[4]
Kinetiek
Clopidogrel is een prodrug en wordt snel en voor
tenminste 50% geabsorbeerd na orale toediening. Door oxidatie en hydrolyse
wordt in geringe mate de actieve thiolmetaboliet gevormd. De oxidatieve
stap wordt gereguleerd door de cytochroom P450 iso-enzymen 2B6 en 3A4 en in
mindere mate door 1A1, 1A2 en 2C19. In vitro is het remmende
effect van de thiolmetaboliet op de bloedplaatjesaggregatie geobserveerd;
in plasma is deze metaboliet niet aangetoond. De farmacokinetische
parameters zijn gebaseerd op de vorming van de voornaamste (85%),
inactieve, metaboliet. Maximale plasmaconcentraties worden na 1 uur
bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8 uur. De plasma-eiwitbinding
van de inactieve metaboliet is 94% en van clopidogrel 98%. Ongeveer 50% van
een dosis clopidogrel wordt uitgescheiden via de urine en 46% via de
faeces.[4]
Klinisch onderzoek
CAPRIE - Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of
Ischaemic Events
In dit gerandomiseerde, geblindeerde, multicenter onderzoek bij 19.185 patiënten met een atherosclerotische aandoening - een recent doorgemaakt ischemisch herseninfarct (n=6431), myocardinfarct (n=6302) of perifeer arterieel vaatlijden (n=6452) - werden de deelnemers behandeld met eenmaal daags clopidogrel 75 mg of acetylsalicylzuur 325 mg. De gemiddelde leeftijd bedroeg 62,5 ± 11,1 jaar; 28% van de patiënten was vrouw. In de clopidogrelgroep stopte 23,8% voortijdig met het onderzoek, in de placebogroep 24,1%. De gemiddelde follow up-duur was 1,91 jaar. Het primaire gecombineerde eindpunt betrof het optreden van een fataal of niet-fataal ischemisch herseninfarct of myocardinfarct of dood door vasculaire oorzaak. In de clopidogrelgroep (n=9599) betrof het aantal gebeurtenissen per jaar 5,32% ten opzichte van 5,83% in de acetylsalicylzuurgroep (n=9586). Dit komt overeen met een relatief risico (RR) van 0,91 of een geringe relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7% in het voordeel van clopidogrel (95%CI 0,3-16,5). Het aantal patiënten dat men gedurende een jaar zou moeten behandelen met clopidogrel om één gebeurtenis te voorkomen ten opzichte van behandeling met acetylsalicylzuur (number needed to treat, NNT) kwam daarmee op 196. Op vier secundaire eindpunten en in de subgroepen ischemisch herseninfarct en myocardinfarct werden geen significante verschillen tussen beide groepen vastgesteld. In de subgroep met perifeer arterieel vaatlijden was clopidogrel significant beter: 3,71% versus 4,86% gebeurtenissen per jaar ofwel RR=0,76 (RRR 23,8%; 95%CI 8,9-36,2; NNT=87). Ook de bestudering van de patiënten die ooit een hartoperatie hadden ondergaan liet een significant verschil in het primaire gecombineerde eindpunt zien van 5,8% versus 9,1% gebeurtenissen per jaar voor clopidogrel en acetylsalicylzuur respectievelijk (RRR=36,3%; 95%CI 13,4-53,1; NNT=30).[6]
De frequentie in het optreden van bijwerkingen was tussen beide groepen niet opvallend verschillend. In de clopidogrelgroep werd significant vaker melding gemaakt van rash en ernstige diarree. In de acetylsalicylzuurgroep kwam significant vaker ernstige onaangename sensaties in de bovenbuik en gastroïntestinale bloedingen voor.[5]
CURE - Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events
Dit onderzoek is opgezet om de effectiviteit en veiligheid van het vroegtijdig en langdurig gebruik van clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur te vergelijken met acetylsalicylzuur als monotherapie bij patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie. Het betrof een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 12.562 patiënten die zich binnen 24 uur na het optreden van symptomen in het ziekenhuis presenteerden. De gemiddelde leeftijd bedroeg 64,2 ± 11,3 jaar; 38,5% van de patiënten was vrouw. In de clopidogrelgroep stopte 21,1% voortijdig met het onderzoek, in de placebogroep 18,8%. Een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel of placebo werd toegediend, gevolgd door clopidogrel 75 mg of placebo eenmaal daags gedurende 3 tot 12 maanden. Tevens gebruikte elke deelnemer acetylsalicylzuur 75 tot 325 mg. De gemiddelde behandelduur was 9 maanden. Het eerste primaire eindpunt - een niet-fataal myocardinfarct, een cerebrovasculair accident (CVA) of sterfte door cardiovasculaire oorzaak - trad op bij 9,3% in de clopidogrelgroep (n=6259) en bij 11,4% in de placebogroep (n=6303); een RR van 0,80 (95%CI 0,72-0,90; NNT=48). Dit verschil bestond zowel <30 dagen als tussen 30 dagen en 12 maanden na start van de behandeling.[8] Ook het tweede primaire eindpunt - het gecombineerde eerste eindpunt plus refractoire ischemie - werd vaker gezien in de placebogroep (18,8% versus 16,5% voor clopidogrel; RR=0,86; 95%CI 0,79-0,94; NNT=44). Analyse van de componenten van de gecombineerde eindpunten afzonderlijk liet geen significant verschillen zien. Samenvoeging van de sterfgevallen door cardiovasculaire oorzaak en de niet-fatale myocardinfarcten liet een significant voordeel zien voor clopidogrel, net als bij de secundaire eindpunten ernstige ischemie, hartfalen en noodzaak tot nieuwe PCI.
Grote en kleine bloedingen kwamen significant vaker voor in de clopidogrelgroep ten opzichte van placebo (3,7% versus 2,7% en 5,1% versus 2,4% respectievelijk). Het aantal patiënten dat bloedtransfusie (2 of meer units) nodig had, was significant hoger in de clopidogrelgroep (2,8% versus 2,2% in de placebogroep).[7]
Het deel van de patiënten (n=2658) dat een percutane coronaire interventie (PCI) onderging is separaat bestudeerd. De meeste deelnemers werden gedurende 6 dagen (mediaan) voorafgaand aan de PCI behandeld met clopidogrel (n=1313); de gemiddelde follow up-duur was8 maanden. Een significant verschil werd gezien in het optreden van een myocardinfarct en de combinatie van myocardinfarct of refractoire ischemie voorafgaand aan de PCI ten gunste van clopidogrel. Ook op korte (tot 30 dagen) en lange termijn (tot einde follow up) was dit het geval voor het gecombineerde eindpunt dood door cardiovasculaire oorzaak, myocardinfarct en wel of geen spoed-PCI. Samenvoeging van de gegevens voor en na PCI liet een gunstig beeld van clopidogrel zien ten opzichte van placebo: 8,8% versus 12,6% respectievelijk (RR=0,69; 95%CI 0,54-0,87; NNT=27).[9]
CREDO - Clopidogrel for the Reduction of Events During
Observation
Het doel van dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek was om de effectiviteit en veiligheid van een oplaaddosis met clopidogrel voorafgaand aan een electieve percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) en de vervolgbehandeling gedurende 1 jaar aan te tonen. De intention-to-treat-populatie werd gevormd door 2116 patiënten, geselecteerd uit een groep van 17.898 patiënten. De gemiddelde leeftijd bedroeg 61,5 ± 11,2 voor de clopidogrel-, en 61,8 ± 11,0 jaar voor de placebogroep; 29,3, respectievelijk 27,9% van de patiënten was vrouw. Uiteindelijk ondergingen 900 en 915 patiënten in de clopidogrel- respectievelijk placebogroep de PTCA-ingreep (per-protocol-populatie). Na 1 jaar nam nog 63% van de patiënten in de clopidogrelgroep en 61% in de placebogroep deel aan het onderzoek.
Voorafgaand (3-24 uur) aan de ingreep kregen de deelnemers 300 mg clopidogrel of placebo als oplaaddosis plus acetylsalicylzuur 325 mg. Direct na de ingreep tot en met dag 28 werden alle deelnemers behandeld met clopidogrel 75 mg en acetylsalicylzuur 325 mg eenmaal daags. Na dag 28 tot en met maand 12 werd de groep die de clopidogreloplaaddosis gekregen had, doorbehandeld met clopidogrel; de placebogroep werd doorbehandeld met placebo. Alle patiënten werden tegelijkertijd behandeld met acetylsalicylzuur 81 tot 325 mg per dag.
Het primaire gecombineerde eindpunt na een jaar bestond uit dood, myocardinfarct en CVA in de intention-to-treat- populatie en trad op bij 8,5% patiënten in de clopidogrelgroep en 11,5% in de placebogroep (RR=0,74; RRR 26,9%; 95%CI 3,9-44,4; NNT=33). Geen significant verschil werd gezien bij bestudering van de individuele componenten in dit eindpunt. In analyse van de subgroepen was het effect van clopidogrel significant gunstiger bij patiënten zonder diabetes mellitus en met een stent.
Na 28 dagen behandeling was geen verschil te zien tussen beide groepen in het gecombineerde eindpunt sterfte, myocardinfarct, CVA en spoed-PTCA. Onderverdeling in groepen van de per-protocol-populatie naar tijdstip van toediening van de oplaaddosis clopidogrel, liet een mogelijk gunstig, maar niet statistisch significant effect zien van het toedienen van clopidogrel 6 uur of langer voorafgaand aan de ingreep.
Uit de analyse na 28 dagen en 1 jaar behandeling kwam geen significant verschil tussen beide groepen naar voren in het optreden van grote of kleine bloedingen. Geen fatale bloedingen of intracraniale bloedingen zijn gemeld.[10]
In post-marketing-gegevens staan bloedingen het meest op de voorgrond; enkele dodelijke gevallen zijn gerapporteerd. In sommige situaties was er sprake van gecombineerd gebruik van clopidogrel en acetylsalicylzuur, met of zonder heparine. Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld: met name huidreacties en/of pruritis. Zeer zeldzaam zijn waargenomen: trombotische trombopenische purpura, ernstige trombocytopenie, agranulocytose, anemie en aplastische anemie/pancytopenie, bronchospasme, angioneurotisch oedeem, anafylactoïde reacties, koorts, artralgie, artritis, stoornissen in nier- en leverfunctie, verandering van de smaakzin, verwardheid en hallucinaties.[4]
Gelijktijdige toediening van clopidogrel, acetylsalicylzuur of heparine beïnvloedde elkaars werking niet. Met de combinatie van dergelijke middelen dient men voorzichtig te zijn in verband met een verhoogde kans op bloeding. In klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers is occult gastro-intestinaal bloedverlies aangetoond na combinatie van clopidogrel en naproxen. Geen klinisch significante interacties zijn waargenomen bij de combinatie van clopidogrel met atenolol, nifedipine, fenobarbital, cimetidine, oestrogenen, digoxine, theofylline, antacida, fenytoine en tolbutamide. Geen specifieke interactie-onderzoeken zijn uitgevoerd.[4]
Overgevoeligheid voor clopidogrel of tabletbestanddelen, ernstige leverfunctiestoornis, borstvoeding en bestaande actieve bloedingen zoals een ulcus pepticum of intracraniale bloeding.[4]
Onderzoek bij dieren heeft geen aanwijzingen geleverd voor aantasting van de vruchtbaarheid of voor schade aan de foetus. Gezien het ontbreken van gegevens bij zwangere vrouwen wordt clopidogrel niet aangeraden tijdens de zwangerschap.
Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat clopidogrel en/of metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Over uitscheiding van dit middel in moedermelk bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar.[4] Daarom moet gebruik tijdens de lactatieperiode worden afgeraden.
Handelspreparaten, dosering en prijs
Clopidogrel wordt onder de naam Plavix® als een tablet van 75 mg in de handel gebracht door Sanofi-Synthelabo. Een verpakking bestaat uit 28 tabletten. De aanbevolen dosering bij volwassenen is 75 mg eenmaal per dag. Een oplaaddosis van 300 mg wordt toegepast bij een acuut coronair syndroom. Clopidogrel is bij kinderen en adolescenten <18 jaar niet onderzocht. Clopidogrel wordt alleen vergoed bij overgevoeligheid voor acetylsalicylzuur.
| stofnaam | preparaat | dosering | prijs per maand |
| clopidogrel | Plavix® | 75 mg |  56,36 |
| acetylsalicylzuur | diverse | 30-100 mg | 1,28-1,78 |
| carbasalaat calcium | Ascal®, generiek | 38 en 100 mg | 1,78 en 1,47 |
| Prijzen apotheekinkoop exclusief BTW, Z-index mei 2003 | |||
Bloedplaatjes zijn heel kleine bestanddelen in het bloed, die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Clopidogrel voorkomt deze samenklontering en vermindert zodoende de kans op vorming van bloedstolsels (trombose). Het middel wordt ingenomen om dit proces in verkalkte bloedvaten (slagaders) te verhinderen (atherotrombose). Door de werking van clopidogrel kan het zijn dat (snij)wondjes iets langer blijven bloeden dan normaal. Omdat sommige geneesmiddelen het effect van clopidogrel kunnen versterken en zodoende de kans op het ontstaan van een bloeding vergroten, is het belangrijk dat u uw arts en apotheker vertelt welke andere geneesmiddelen u gebruikt.
Clopidogrel is een bloedplaatjesaggregatieremmer die als monotherapie geregistreerde toepassing vindt in de profylaxe van atherotrombotische complicaties en in combinatie met acetylsalicylzuur bij de behandeling van een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie. In drie grote patiëntenonderzoeken is clopidogrel als monotherapie en in combinatie met acetylsalicylzuur onderzocht in de profylaxe van verschillende atherotrombotische complicaties. Uit het CAPRIE-onderzoek is gebleken dat clopidogrel een alternatief vormt voor acetylsalicylzuur in de profylaxe van secundaire atherotrombotische complicaties. Het CURE-onderzoek heeft een significant verschil op twee gecombineerde eindpunten laten zien ten gunste van decombinatie clopidogrel + acetylsalicylzuur bij de behandeling van het acute coronaire syndroom zonder ST-elevatie. Patiënten die een PCI ondergaan lijken baat te hebben bij de combinatie clopidogrel + acetylsalicylzuur. Deze waarneming wordt ondersteund door de bevindingen in het CREDO-onderzoek. De vraag voor welke patiëntengroepen de toevoeging van clopidogrel zinvol is, blijft door het gebrek aan significante verschillen in de subgroepanalyses echter onduidelijk. Mogelijkerwijs was de grootte van de subgroepen te gering om statistische significantie te bereiken. Daarnaast spelen in- en exclusiecriteria altijd een rol: in voornoemde onderzoeken werden patiënten met contra-indicaties voor trombocytenaggregatieremmers of bloedverdunners bijvoorbeeld uitgesloten van deelname.
Grote onderzoeken zijn nodig om een definitief oordeel te kunnen geven. Of dergelijk onderzoek echter grote aanpassingen in de farmacotherapie van het toepassingsgebied tot gevolg zal hebben mag zeker worden betwijfeld. Clopidogrel blijft wel toepasbaar in geval van overgevoeligheid of therapieresistentie voor acetylsalicylzuur.
1 Verheugt FWA. Preventie en behandeling van coronaire trombose met bloedplaatjesaggregatieremmers. Gebu 2002;36:133-140.
2 Antithrombotic trialists' collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71-86.
3 Stichting Farmaceutische Kengetallen. Farmacie in cijfers: Clopidogrel: snelle stijger. Pharm Weekbl 2002;137(49):1723.
5 CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339.
6 Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT et al. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001;103:363-368.
7 The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Eng J Med 2001;345:494-502.
8 Yusuf S, Mehta SR, Zhao F et al. Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:966-972.
9 Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
10 Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA 2002;288:2411-20. Corrections: JAMA 2003;289:987.