Dutasteride
een straaltje hoop?
F. Holtkamp en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Dutasteride (Avodart®) is de tweede beschikbare 5α-reductaseremmer voor de behandeling van matig tot ernstige symptomen van benigne prostaathyperplasie. Voor dit middel is in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde gepoolde onderzoeken effectiviteit aangetoond. Deze lijkt vergelijkbaar te zijn met finasteride. Direct vergelijkend onderzoek ontbreekt nog, waardoor finasteride op grond van ervaring, aangetoonde effectiviteit en veiligheid op langere termijn, eerste keus is.
Abstract
Benigne prostaathyperplasie (BPH) is een aandoening met een sterk wisselend beloop die voorkomt bij de ouder wordende man. De prevalentie neemt sterk toe met de leeftijd. De geschatte prevalentie van BPH is 40% bij mannen tussen de 70 tot 80 jaar. BPH kan beschouwd worden als een progressieve ziekte, waarbij leeftijd, prostaatspecifiek antigeen (PSA)-spiegel en prostaatvolume, risicofactoren zijn voor verdere progressie van de ziekte.[1] BPH gaat gepaard met klachten bij het plassen die uiteindelijk kunnen uitmonden in acute urineretentie of de noodzaak tot chirurgisch ingrijpen. Indien klachten optreden is farmacotherapeutische behandeling de eerstelijnsbehandeling van BPH. Daarvoor zijn middelen als α-blokkers en 5α-reductaseremmers beschikbaar. α-Blokkers worden vooral toegepast voor een snelle symptoomvermindering van de mictieklachten. 5α-Reductaseremmers worden voornamelijk bij een relatief grote prostaat (> 30 cm2) toegepast. Van de 5α-reductaseremmer finasteride is aangetoond dat het de progressie van BPH kan vertragen.[2]
Finasteride was tot voor kort de enige beschikbare 5α-reductaseremmer. Dutasteride is als tweede 5α-reductaseremmer geïntroduceerd. Dutasteride is geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige symptomen van BPH. In dit artikel wordt nader ingegaan op dit nieuwe geneesmiddel.
Dynamiek
5α-reductaseremmers zijn competitieve remmers van het enzym 5α-reductase. Dit enzym bestaat uit twee iso-enzymen: type I en type II. Beide type isovormen zijn aanwezig in de prostaat, maar ook in andere weefsels als de lever en de huid. Het grootste deel van de type II isovorm is aanwezig in de prostaat. De isovormen zijnverantwoordelijk voor de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron (DHT). DHT speelt een grote rol bij de fysiologische ontwikkeling van de prostaat, maar ook bij de pathologische prostaatgroei in oudere mannen. Finasteride remt voornamelijk iso-enzym type II, terwijl dutasteride zowel iso-enzym type I als type II remt. Remming van 5α-reductase leidt door remming van de omzetting van testosteron in DHT tot een vermindering van het prostaatvolume, verbetering van de symptomen en vermindering van het risico van acute urineretentie en chirurgisch ingrijpen.[3]
Kinetiek
Na orale inname van een enkele dosering van 0,5 mg dutasteride wordt na één tot drie uur de maximale plasmaconcentratie bereikt. Gelijktijdige inname van voedsel heeft geen invloed op de opname van dutasteride. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 60%. Het middel heeft een hoge eiwitbinding van meer dan 99,5% en een groot verdelingsvolume (300 tot 500 l). Dagelijks doseren leidt na zes maanden tot een steady-state concentratie (circa 40 ng/ml); in drie maanden 90% van de steady-state concentratie. Dutasteride wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het cytochroom-P450 3A4 en 3A5. Eliminatie vindt plaats via de faeces. Eliminatie is dosisafhankelijk via een verzadigbare en een onverzadigbare eliminatieweg.[4]
De werkzaamheid van dutasteride is aangetoond in een twee jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat in drie verschillende centra is uitgevoerd.[5]
4325 patiënten werden gerandomiseerd verdeeld over de behandelingsgroep van 0,5 mg dutasteride per dag (2167 patiënten) of placebo (2158 patiënten). Voorafgaand aan deze verdeling was er een periode van één maand van een enkelblind, placebo-aanloopperiode. Geïncludeerd werden mannen van vijftig jaar of ouder met een klinische diagnose voor BPH, een prostaatvolume van 30 cm3 (circa 15 cm3 is normaal)of groter, een American Urological Association-Symptom Index (AUA-SI) van twaalf of groter (maximum is 35) en een maximale flow rate (Qmax) van 15 ml/s of minder (15 ml/s of groter, is normaal). Voor het primaire eindpunt: verandering in symptoomscore (AUA-SI), werd na twee jaar een vermindering in de symptoomscore van 28,2% (12,2 ten opzichte van 17,0 voor de baseline) in de dutasteride behandelde groep en 14,0% (14,4 ten opzichte van 17,1 voor de baseline) in de placebogroep gezien. De vermindering in de symptoomscore leverde na zes maanden een significant verschil op tussen de behandelde groep en de placebogroep (-3,2 versus -2,5; p < 0,001). Na twee jaar was dit verschil 13% (p < 0,001). Het aantal gevallen van het primaire eindpunt: acute urineretentie, was na twee jaar in de behandelde groep 39 (1,8%) en in de placebogroep 90 (4,2%) wat een relatief risico van 0,43 (95%CI; 0,29-0,62) geeft. Dit betekent dat 42 patiënten gedurende twee jaar behandeld moeten worden om een geval van urineretentie te voorkomen (95%CI: 30-73).
Tijdens de studie ging men minder vaak over tot chirurgische interventie in de behandelde groep: 47 (2,2%) versus 89 (4,1%) in de placebogroep wat een relatief risico van 0,52 (CI95%: 0,37-0,74) geeft. Dit betekent dat 51 patiënten behandeld moeten worden om een chirurgische interventie te voorkomen (95%CI:33-109).
Voor de secundaire eindpunten zoals verandering in prostaatvolume, verandering in maximale flow rate en vermindering van serum dihydrotestosteron werd na 24 maanden ook een significante verbetering gevonden in het voordeel van de behandelde groep (p < 0,001).
Tot op heden is er nog geen direct vergelijkend onderzoek gepubliceerd tussen dutasteride en finasteride. Vergelijking van beide middelen is tot nu toe alleen mogelijk door onderzoeken naar beide middelen te vergelijken. Directe vergelijking van onderzoeken wordt bemoeilijkt door een verschil in meetmethoden en symptoomscoremethoden, welke invloed hebben op de inclusie van de onderzoekspopulatie en de uitkomst van onderzoeksresultaten. Vergelijkingen van onderzoeken tussen finasteride en dutasteride, suggereren een vergelijkbare effectiviteit op verbetering in symptomen zoals mictieklachten en op het risico van acute urineretentie of de kans op chirurgisch ingrijpen.[2]
De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig en trad op in het voortplantingsstelsel. De meest voorkomende bijwerkingen waren impotentie (6,0%), verminderde libido (3,7%), ejaculatiestoornissen (1,8%) en gynaecomastie (inclusief vergroting van de borst en/of pijnlijke borst; 1,3%). De incidentie van de bijwerkingen neemt af met de tijd. De bijwerkingen zijn voornamelijk waargenomen in klinisch onderzoek in het eerste jaar van gebruik. De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij finasteride voorkomen. Bijwerkingen op langere termijn zijn niet bekend.[4]
Eliminatie van dutasteride vindt voornamelijk plaats via metabolisme door katalysatie via CYP3A4 en CYP3A5 zoals gebleken in in vitro studies. Studies naar relevante interacties van dutasteride met CYP3A4-remmers ontbreken nog. Interacties zijn wel te verwachten aangezien in farmacokinetische studies een verhoging van 1,6 tot 1,8 maal de serumconcentratie van dutatseride werd gezien bij patiënten die tevens verapamil of diltiazem gebruiken. Langdurige remming met krachtige CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol) heeft tot gevolg dat de reeds lange halfwaardetijd nog verder verlengd wordt. Gedurende zes maanden is een aangepaste behandeling nodig om een nieuwe steady-state te bereiken. Gelijktijdig gebruik van dutasteride met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren is ook niet onderzocht. Het is aannemelijk dat ook CYP3A4 inducerende geneesmiddelen voor klinisch relevante interacties met dutasteride zorgen. Ook finasteride wordt gedeeltelijk via het CYP3A4 gemetaboliseerd. Klinisch relevante interacties zijn niet beschreven.
Dutasteride veroorzaakt na zes maanden een verlaging van de serum PSA-spiegels van ongeveer 50% bij patiënten met BPH, zelfs in aanwezigheid van prostaatkanker. Artsen dienen voor interpretatie van de PSA-waarden bij mannen die minimaal zes maanden behandeld zijn met dutasteride de PSA-waarde te verdubbelen om te vergelijken met normaalwaarden van onbehandelde mannen.[4]
Dutasteride is gecontraïndiceerd voor gebruik bij vrouwen, kinderen en adolescenten. Daarnaast mag dutasteride niet worden gebruikt in geval van ernstige leverfunctiestoornissen of overgevoeligeheid voor dutasteride, andere 5α-reductaseremmers of een van de hulpstoffen.[4]
Gebruik van dutasteride is gecontraïndiceerd bij vrouwen. Door remming van de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron kan inname van dutasteride door een zwangere vrouw de ontwikkeling van de uitwendige geslachtsorganen van een mannelijke foetus remmen. (Mogelijk) zwangere vrouwen moeten contact met lekkende capsules vermijden. Het contactgebied moet dan direct met water en zeep worden gewassen.
Blootstelling aan zaad van de behandelde patiënt wordt afgeraden zoals ook geldt voor andere 5α-reductaseremmers.[4]
Het is niet bekend of dutasteride wordt uitgescheiden in de moedermelk.[4]
Preparaat, dosering en prijzen
Dutasteride wordt door de firma GlaxoSmithKline op de markt gebracht onder de naam Avodart®. De dosering is eenmaal daags een capsule van 0,5 mg. Deze dosering geldt ook voor ouderen en patiënten met nierfunctiestoornissen.[4]
| stofnaam | merknaam | dagdosis | prijs per dag |
| dutasteride | Avodart® | 0,5 mg | €1,12 |
| eurofinasteride | Proscar® | 5 mg | €1,15 |
| Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index mei 2003 | |||
Het middel is per 1 mei 2003 opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem. Voor deze tijd was er een speciale vergoedingsregeling van kracht.
De capsules dutasteride moeten heel worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Wanneer de partner mogelijk zwanger is, wordt aanbevolen om bij gemeenschap een condoom te dragen. Huidcontact met het middel moet worden voorkomen bij vrouwen, kinderen en adolescenten. Het contactgebied moet in dat geval worden gewassen met water en zeep.[4]
Uit onderzoek is gebleken dat dutasteride de symptomen van BPH en het risico van complicaties als urineretentie en de noodzaak tot chirurgisch ingrijpen vermindert. Het is vooralsnog onduidelijk of het verschil in farmacologie tussen dutasteride en het al langer bestaande finasteride, ook een verschil geeft in klinisch opzicht, omdat direct vergelijkend onderzoek ontbreekt. Wel lijkt dutasteride even effectief te zijn als finasteride. Voor dutasteride geldt dat er, hoewel bijwerkingen in het eerste jaar lijken op te treden, nog weinig ervaring mee is opgedaan en dat lange termijnonderzoeken (langer dan twee jaar) nog ontbreken. Op basis van ervaring, aangetoonde werkzaamheid en veiligheid op langere termijn6, 7, dient finasteride voorlopig als eerste keus middel te worden beschouwd.
1 Emberton et al. Benign prostatic hyperplasia; a progressive disease of aging men. Urology 2003;61:267-273.
2 Foley et al. 5 Alpha-reductase inhibitors; what's new? Curr Opin Urol 2003;13:31-37.
3 Carson et al. The role of dihydrotestosteron in benign prostatic hyperplasia. Urology 2003;61:2-7.
4 IB-tekst dutasteride, 11 december 2002.
5 Roehrborn et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutatseride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60:434-441.
6 McConell et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Eng J Med 1998;338: 557-563.
7 Edwards et al. Finasteride in the treatment of clinical benign prostatic hyperplasia: A systematic review of randomized trials. BMC Urology 2002;2:1471-1490.