Antiretrovirale middelen

steeds meer geneesmiddelen, maar nog geen oplossing

L M L Stolk en J F J Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

In dit overzichtsartikel worden de verschillende klassen van antiretrovirale middelen besproken: de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI'S), de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) en de proteaseremmers (PI's). De combinatie van een PI en twee NRTI's is zeer effectief en vermindert de viral load tot onder de detectiegrens. Het is echter nog niet mogelijk het virus geheel te elimineren. Een nieuwe groep middelen komt zeer binnenkort beschikbaar: de fusieremmers. De problemen van de antiretrovirale therapie zoals therapietrouw, resistentie, interacties en bijwerkingen worden besproken.

Abstract
This article provides an overview of the different classes of antiretroviral drugs: the nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), the non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), and the protease inhibitors (PIs). The combination of a PI and two NRTIs is very effective and lowers the viral load to below the limit of detection. However, it is not yet possible to eliminate the virus completely. A new group of drugs will soon become available, the fusion inhibitors. The problems associated with antiretroviral treatment, such as compliance, resistance, interactions, and side effects, are discussed.

Pharm Sel 2003;19:73-76.

Inleiding

De replicatie van het HIV-virus kent een aantal stappen, waar geneesmiddelen op aan kunnen grijpen. Eerst grijpt het virusdeeltje aan op de CD4-positieve cellen en fuseert met de cel. Vervolgens wordt het virus RNA door reverse transcriptase omgezet in een stukje DNA, dat met behulp van het enzym intergrase wordt ingebouwd in het DNA van de gastheercel. Wanneer proviraal DNA is ingebouwd in de gastheercel, produceert de cel een lange eiwitketen. Deze moet in stukjes worden geknipt door het enzym protease.

Eind tachtiger en begin negentiger jaren, waren alleen de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) beschikbaar voor de behandeling van HIV-infecties. Patiënten werden met deze geneesmiddelen als monotherapie behandeld. Suboptimale suppressie van het HIV-virus leidde tot resistentie. Sindsdien zijn nog twee geneesmiddelenklassen geïntroduceerd: de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) en de proteaseremmers (PI's). De aangrijpingspunten van deze klassen antiretrovirale middelen zijn verschillend, zodat combinatie van middelen synergistisch werkt. Standaardtherapie is momenteel een combinatie van ten minste drie geneesmiddelen: gewoonlijk twee NRTI's in combinatie met een PI. Een alternatief is twee NRTI's en een NNRTI. De combinatietherapie heeft de overleving en kwaliteit van leven sterk verhoogd en wordt aangeduid als HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy). Er zijn ook problemen met HAART, zoals therapietrouw, resistentie, interacties en bijwerkingen. In dit artikel wordt de stand van zaken van de bestaande middelen besproken. Ook wordt aandacht besteed aan een geheel nieuwe groep geneesmiddelen: de fusieremmers.

Behandeling van HIV-infectie

De inzichten over de beste diagnostiek en therapie bij HIV-infectie veranderen snel. De Nederlandse Vereniging voor Aidsbehandelaren stelt regelmatig richtlijnen op voor behandeling. Eind 2000 is een nieuwe richtlijn verschenen.[1] Parameters zijn het aantal HIV-kopieën en het aantal CD4 cellen. Doel van de behandeling is dat het aantal viruskopieën na zes maanden onder de detectiegrens ligt. Het volledig elimineren van het virus is nog niet mogelijk.[2 3]

Reverse transcriptaseremmers zijn geneesmiddelen, die het enzym reverse transcriptase remmen, zodat de omzetting van viraal RNA in DNA wordt geblokkeerd. Hierdoor kan geen viraal DNA in het DNA van de gastheercel worden ingebouwd en stopt de virusreplicatie.

Tot de reverse transcriptase remmers horen de nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers en de non-nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Nucleoside reverse transcriptaseremmers

HIV reverse transcriptase gebruikt nucleotiden om viraal RNA om te zetten in DNA, zodat dit kan worden ingebouwd in het DNA van de gastheercellen. In de cel worden de nucleoside reverse transcriptaseremmers eerst gefosforyleerd tot nucleotiden. Vervolgens worden deze nucleotiden door reverse transcriptase gebruikt voor de vorming van DNA. Deze 'valse bouwstenen' stoppen de vorming van DNA. De virusdeeltjes worden vervolgens vernietigd door de cellulaire enzymen. De in Nederland geregistreerde NRTI's zijn weergegeven in tabel 1. Tussen de verschillende NRTI's kan kruisresistentie voorkomen. Bijwerkingen. De bijwerkingen op korte termijn zijn misselijkheid-, diarree en melkzuuracidose. Macrocytische anemie en myopathie kan voorkomen bij zidovudine en mondulcera bij zalcitabine en didanoside. Abacavir kan zeer ernstige overgevoeligheidsreacties geven (4%). Dit is een contraindicatie voor verdere behandeling. De belangrijkste bijwerking van stavudine is dosisgerelateerde polyneuropathie. Bijwerkingen op langere termijn van NRTI's zijn lipoatrofie, dat gekarakteriseerd wordt door vetverlies in gelaat en extremiteiten en perifere neuropathie.

Nucleotide reverse transcriptaseremmer

Onlangs is de eerste nucleotidereverse transcriptaseremmer (NtRTI) geregistreerd: Tenofovirdisoproxil.[4] Deze prodrug wordt na absorptie omgezet in tenofovir. Tenofovir is bestudeerd in klinische studies waarin naast tenofovir, ook andere antiretrovirale middelen werden gebruikt en het bleek effectief te zijn. Voordelen zijn: eenmaals daags toedienen en een gunstig bijwerkingenprofiel. Bijwerkingen. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo.

Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers

Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI) grijpen aan op hetzelfde enzym als de NRTI's. Het verschil is dat de NNRTI's niet in DNA worden ingebouwd, maar zich hechten aan het enzym reverse transcriptase en daarmee de omzetting van RNA in DNA verhinderen. NNRTI's behoeven voor hun werking in tegenstelling tot de NRTI's niet eerst gefosforyleerd te worden.

De in Nederland geregistreerde NNRTI's zijn weergegeven in tabel 1: nevirapine en efavirenz. Resistentie tegen NNRTI's ontstaat gemakkelijk. Er is dan voor alle geneesmiddelen uit deze groep kruisresistentie. Tot nu toe is er geen melding van kruisresistentie tussen NRTI's en NNRTI's. Er zijn aanwijzingen dat er een omgekeerde relatie bestaat tussen gevoeligheid voor NRTI's en NNRTI's. Bijwerkingen. Bijwerkingen zijn overgevoeligheid, zich manifesterend in huiduitslag en leverafwijkingen. Huiduitslag is over het algemeen mild. Hepatoxiciteit kan ernstig zijn, speciaal bij nevirapine en komt meestal de eerste weken na het begin van de therapie voor. Proteaseremmers

Proteaseremmers grijpen later aan in de levenscyclus van het virus dan de reverse transcriptaseremmers. Wanneer proviraal DNA is ingebouwd in de gastheercel, produceert de cel een lange eiwitketen. Deze keten moet in stukjes geknipt worden door het enzym protease voor rijping van het virus. Proteaseremmers remmen het enzym protease. De in Nederland geregistreerde proteaseremmers zijn weergegeven in tabel 1. Bijwerkingen. Bijwerkingen op de korte termijn van proteaseremmers zijn gastro-intestinale bijwerkingen, vermoeidheid en malaise. Diarree komt voor bij nelfinavir en ritonavir. Periorale paresthesie komt voor bij ritonavir. Nierstenen komen voor bij indinavir en levertoxiciteit kan voorkomen bij alle PI's. Bijwerkingen op de lange termijn zijn vetophoping in de buikstreek (protease paunch), op de rug (buffalo hump) en rond de nek. Metabole bijwerkingen zijn hyperlipidemie, hypertriglyceridemie en insulineresistentie. Ritonavir induceert het meest krachtig hypertriglyceridemie, gevolgd door indinavir, nelfinavir, amprenavir en ten slotte saquinvir. Deze metabole verandering kunnen mogelijk het risico op cardiovasculaire ziekten verhogen. Tussen de PI's bestaat kruisresistentie. Fusieremmers Er zijn nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld, die aangrijpen op de eerste stap van de virusinfectie: het binnendringen van het virus in de gastheercel. Dit proces is weer onder te verdelen in drie fasen: aanhechting, interactie met chemokines en fusie. Enkele fusieremmers worden momenteel in fase III-studies onderzocht: T20 en T1249. Nadelen van deze geneesmiddelen is dat ze parenteraal moeten worden toegediend.

T20 is onlangs in de Verenigde Staten geregistreerd onder de naam enfuvirtide. Het is een eiwit, samengesteld uit 38 aminozuren. In twee grote studies - de TORO1 en de TORO2 - met ruim duizend patiënten, is enfuvirtide onderzocht. Aan patiënten die al lange tijd werden behandeld, is na optimalisatie van de HIV-therapie met bestaande middelen bij de ene groep placebo en de andere groep enfuvirtide toegevoegd. Er werd in beide onderzoeken een statistisch significant verschil in viral load en CD4-cellen gevonden ten gunste van enfuvirtide. Bijwerkingen. Bijwerkingen waren in beide groepen gelijk, met uitzondering van reacties op de injectieplaats. 3% van de patiënten met enfuvirtide, stopten wegens onderhuidse knobbels. Kruisresistentie met andere groepen anti-HIV-middelen is niet waargenomen.[5]

Problemen bij HAART

Bij de behandeling met antiretrovirale middelen bestaan vier grote probleemgebieden: therapietrouw, resistentie, interacties en bijwerkingen.

Therapietrouw

Door het grote aantal in te nemen medicijnen is therapietrouw niet eenvoudig. Alleen efavirenz, didanoside en tenofovir zijn geregistreerd voor eenmaal daags toedienen. Echter een aantal van de antiretrovirale middelen hebben kinetische profielen, die eenmaal daags doseren mogelijk maken, zoals lopinavir/ritonavir, lamivudine, nevirapine en abacavir. Combinatiepreparaten kunnen mogelijk therapietrouw vereenvoudigen. Dit maakt wijzigen van dosering en van geneesmiddel echter wel moeilijker. De therapietrouw hangt nauw samen met het tweede probleem: het ontstaan van resistentie.

Resistentie

Het HIV-virus deelt zeer snel. Bovendien ontbreekt bij RNA-virussen, zoals het HIV-virus, in tegenstelling met de meeste DNA-virussen, de proofreading. Dat wil zeggen dat een fout nucleotide na replicatie alsnog hersteld wordt. Resistentiebepalingen kunnen een bijdrage leveren om resistentievorming tegen te gaan. Er zijn twee soorten resistentiebepalingen. Bij een genotypische resistentiebepaling wordt vastgesteld welke mutaties het virus heeft ondergaan. Met vaststellen van het mutatiepatroon kan worden geconstateerd voor welke middelen het virus niet meer gevoelig is. Bij een fenotypische resistentiebepaling wordt de werkelijke gevoeligheid van het virus voor de geneesmiddelen bepaald. De laatste bepaling is wel veel duurder.

Interacties

Er zijn zeer veel interacties tussen HIV-middelen onderling, en met andere geneesmiddelen. Met name geldt dit voor de PI's en NNRTI's en in mindere mate voor de NRTI's.

Alle PI's en NNRTI's zijn substraat van het CYP3A4 enzym. Er komen daarom veel interacties met enzyminductoren en remmers van CYP3A4 en competitief antagonisme met andere geneesmiddelen, die worden omgezet door CYP3A4 voor. Mogelijk speelt het transporteiwit in de darm, P-glycoproteïne, hierbij ook een rol. De biologische beschikbaarheid van PI's is door een groot first pass effect meestal laag en variabel. Van de interactie met CYP3A4 wordt gebruikgemaakt door PI's te combineren met een lage dosis van 100 mg ritonavir, waardoor het farmacokinetisch profiel, de biologische beschikbaarheid en de eliminatie, sterk worden verbeterd. Informatie over interacties van de HIV-middelen is onder andere te vinden in Commentaren Medicatiebewaking van Pharmacom. De daarin vermelde HIV-interacties zijn gebaseerd op een artikel van Burger et al. Daarnaast worden interacties vermeld in het handboek Drug Interactions van Hansten.[9 11] Hansten deelt de ernst van de interacties in klassen van 1 tot 5 met aflopende ernst in. Burger et al geeft in de interactielijst aan welke combinaties gecontraïndiceerd zijn.

Bijwerkingen (en wijzigen of onderbreken therapie)

Met name de bijwerkingen op lange termijn vormen een probleem. De lipodystrofie en de metabole stoornissen worden bij 60% van de patiënten al na een jaar therapie gezien. Wanneer patiënten een goede virussuppressie hebben, is wisselen van een proteaseremmer naar een NNRTI of abacavir virologisch veilig. Metabole stoornissen, zoals insulineresistentie en dyslipidemie, lijken tenminste gedeeltelijk omkeerbaar. Echter na vervanging van proteaseremmers door andere middelen, is echter nog geen verbetering van de vetdistributie aangetoond. Na substitutie van zidovudine en stavudine zijn verbetering van de perifere lipoatrofie gemeld.[6] Gestructureerde, periodieke therapieonderbrekingen zijn een andere optie, maar momenteel nog geen standaardtherapie.[7]

Therapeutic drug monitoring

De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar de waarde van plasmaspiegelbepalingen van antiretrovirale middelen. Voor de NRTI's, die immers voordat ze werkzaam zijn eerst nog in de cel gefosforyleerd moeten worden, is er geen relatie tussen plasmaconcentratie en effect. Voor de NNRTI's en de PI's is dit echter wel het geval.[8] Een belangrijk hulpmiddel tegen resistentie kan de IQ, de inhibitory quotient zijn. Dit is het quotiënt van de dalconcentratie van het middel en de IC90 (de inhibitoryconcentratie waarbij 90% van de deling wordt geremd): IQ = Cmin/IC90. Inmiddels zijn plasmaconcentratiebepalingen opgenomen in de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging van Aidsbehandelaren.

Conclusie

Hoewel de viral load met de huidige middelen tot ondetecteerbare waarden kan worden gereduceerd, kleven aan de bestaande therapie veel nadelen. Eliminatie van het virus is nog niet mogelijk en vooral de resistentie en de vele en ernstige bijwerkingen zijn een probleem. Mogelijk hebben nieuwe combinaties met bijvoorbeeld de nieuwe fusieremmers grotere effectiviteit en minder bijwerkingen.

Literatuur

1 Borleff JCC, Danner SA, Lange JMA et al. CBO richtlijn antiretrovirale behandeling in Nederland.

Ned Tijdschr Geneesk 2001;136:1585-1589.

2 Borleff JCC, Schneider MME. Antiretrovirale middelen: een overzicht. Pharm Weekbl 2001;136:152-156.

3 Gallant JE. Initial therapy of HIV infections. J Clin Virol 2002;25:317-333.

4 Vrijlandt P, La Porte C, Burger D et al. Tenofovir (Viread). Pharm Weekbl 2003 ;138 :676-680.

5 Moyle G. Stopping HIV fusion with enfuvirtide: the first step to extracellular HAART. J Antimicrob Chem 2003;51:213-217.

6 Drechsler H, Powderly WG. Switching effective antiretroviral therapy: a review. Clin Infect Dis 2002;35:1219-1230.

7 Franken M, Mulder JW, Beijnen JH et al. Therapieonderbrekingen in de behandeling van HIV. Pharm Weekbl 2003;138:234-240.

8 Aarnoutse RE, Schapiro JM, Boucher CAB et al. Therapeutic drug monitoring an aid to optimizing response to antiretroviral drugs? Drugs 2003;63:741-753.

9 Commentaren Mediactiebewaking Pharmacom Medicom. Stichting Health Base, Houten 2001.

10 Burger DM, La Porte CJL, Bergshoeff A et al. Klinisch relevante interacties met anti-HIV middelen. Pharm Weekbl 2002;137:248-254.

11 Hansten PD, Horn JR. Hansten en Horn's interactions analysis and management. H&H publications, Edmonds USA 1999.