Omega-3 vetzuurconcentraat
zo gezond als een vis
S. Zwaga en L. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Uit onderzoek is gebleken dat een verhoogde inname van omega-3 vetzuren het risico op coronaire hartziekten vermindert. Dit kan worden verklaard door de anti-atherogene, antitrombotische en vooral de anti-aritmische eigenschappen van omega-3 vetzuren.
Omacor® is een gezuiverd omega-3 vetzuurconcentraat dat is geregistreerd voor de secundaire preventie na een myocardinfarct en de behandeling van bepaalde vormen van hypertriglyceridemie. Het wordt goed verdragen en is veilig te combineren met statines, bèta-blokkers, ACE-remmers en acetylsalicylzuur. In verband met een geringe verlenging van de stollingstijd is oplettendheid geboden bij gelijktijdig gebruik met cumarinederivaten.
Gebruik van het omega-3 vetzuurconcentraat kan worden overwogen bij patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct, die er niet in slagen om dagelijks voldoende EPA en DHA in te nemen door middel van een visrijk dieet. De plaats bij de behandeling van hypertriglyceridemie is beperkt tot die gevallen waarbij statines en dieetmaatregelen alléén, onvoldoende zijn om de triglyceridenspiegel te verlagen.
Abstract
Research has shown that an increased intake of omega-3 fatty acids reduces the risk of coronary heart disease. Omega-3 fatty acids have anti-atherogenic, anti-thrombotic, and especially anti-arrhthymic activities. Omacor® is a purified concentrate of omega-3 fatty acids and is licensed for secondary prevention after myocardial infarction and for the treatment of certain forms of hypertriglyceridaemia. It is tolerated well and can be used together with statins, beta-blockers, ACE inhibitors, and acetylsalicylic acid. Because of a slight prolongation of the clotting time, it should be used with caution in combination with coumarin derivatives. The omega-3 fatty acid concentrate can be considered for patients who have experienced a myocardial infarction and who do not succeed in ingesting enough EPA and DHA daily by eating a fish-rich diet. Its use in the treatment of hypertriglyceridaemia is limited to those patients in whom statins and dietary restrictions do not lead to an adequate lowering of triglyceride levels.
Uit epidemiologisch onderzoek is gebleken dat een verhoogde inname van omega-3 vetzuren door dagelijkse consumptie van vette vis het risico op coronaire hartziekten vermindert.[1 2 3] Omega-3 vetzuren zijn essentiële vetzuren, die noodzakelijk zijn voor de normale ontwikkeling en gezondheid van de mens. Het zijn meervoudig onverzadigde vetzuren waarvan de eerste dubbele binding zich op de omega-3 plaats van het molecuul bevindt, dat wil zeggen tussen het derde en vierde koolstofatoom, gerekend vanaf de eindstandige methylgroep. De belangrijkste omega-3 vetzuren in visolie zijn eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA).[4] EPA en DHA worden aan het begin van voedselketens door plantaardig plankton uit alfa-linoleenzuur gesynthetiseerd.[5] Belangrijkste bronnen van EPA en DHA zijn schaal- en schelpdieren en vette vis, zoals zalm, makreel, haring, forel, poon en verse tonijn.[6]
Omega-3 vetzuren worden voor een groot deel ingebouwd in de fosfolipiden van celmembranen, waardoor ze de membraanpermeabiliteit en -viscositeit beïnvloeden. Daarnaast dienen ze als substraat voor de synthese van eicosanoïden (zoals prostacycline, tromboxaan A3 en leukotriënen B5) en moduleren ze mechanismen in de hemostase en immunologische reacties en ontstekingsreacties.[5 7 ] De effecten van omega-3 vetzuren worden onderzocht bij een breed scala van aandoeningen (waaronder coronaire hartziekten, hypertriglyceridemie, nefropathie, reumatoïde artritis, Alzheimer en de ziekte van Crohn).
Recent is het eerste visoliepreparaat als geneesmiddel in Nederland geregistreerd: omega-3 vetzuurconcentraat of Omacor®. Er zijn reeds visolieproducten op de markt als voedingssupplement. Deze bevatten een lager gehalte aan omega-3 vetzuren, variërend van 30 tot 70%, en zijn niet onderworpen aan de strenge eisen die voor farmaceutische preparaten gelden. De mate van zuivering is wisselend. Er vindt van overheidswege geen controle plaats op de samenstelling van deze producten. Dit artikel beperkt zich tot een beschrijving van de effectiviteit en veiligheid van het omega-3 vetzuurconcentraat bij de secundaire preventie na een myocardinfarct en hypertriglyceridemie.
Dynamiek
De volgende werkingsmechanismen van omega-3 vetzuren zijn beschreven: Anti-aritmisch effect - Omega-3 vetzuren kunnen cardiomyocyten elektrisch stabiliseren door modulatie van natrium- en calcium ionkanalen van het myocard. De polarisatie van de membraanpotentiaal wordt verhoogd, waardoor een grotere depolarisatieprikkel nodig is om een actiepotentiaal te genereren. Daarnaast neemt de refractaire periode toe. Hierdoor wordt de kans op ventriculaire aritmieën en daarmee op plotselinge hartdood verkleind.[5 6]
Anti-atherogeen effect - Omega-3 vetzuren verlagen het triglyceridengehalte door een daling van het VLDL-cholesterolgehalte. De synthese van triglyceriden in de lever wordt geremd omdat EPA en DHA slechte substraten zijn voor het enzym dat verantwoordelijk is voor de triglyceridesynthese. Daarnaast wordt de verestering van andere vetzuren geremd. Het effect op de LDL- en HDL-cholesterolspiegel is wisselend. Het lipidenverlagend effect op de lange termijn is niet bekend.[6 7 8]
Omega-3 vetzuren zijn anti-inflammatoir (afname van onder andere IL-6 en TNF) en reduceren de expressie van vasculaire cel-adhesiemoleculen (zoals VCAM-1 en ICAM-1). Hierdoor wordt de groei van atherosclerotische plaques vertraagd.[6 9] Een ander potentieel anti-atherogeen mechanisme is de interferentie met de arachidonzuurcascade. EPA kan arachidonzuur als precursor van eicosanoïden in celmembranen verdringen en is tevens een competitieve remmer van het cyclo-oxygenase. Dit resulteert in een afname van de productie van prostaglandines, tromboxanen, prostacyclines en leukotriënen. De eicosanoïden die zijn afgeleid van EPA zijn biologisch minder actief.[9 10]
Anti-trombotisch effect - Omega-3 vetzuren remmen de plaatjesaggregatie en verlengen de stollingstijd bij doseringen > 3-4 gram per dag, waarschijnlijk door een imbalans tussen de productie van tromboxaan en prostacycline.[5 6 7]
Vasoprotectief effect - Zowel EPA als DHA verlagen in hogere doses (> drie gram per dag) de bloeddruk met enkele mm Hg in normotensieve en hypertensieve personen, waarschijnlijk door een effect op het vasculaire endotheel (verhoogde afgifte van NO) of de vaatwand.[5 6 11]
Volgens de meest recente inzichten is van de beschreven werkingsmechanismen het anti-aritmisch effect het meest belangrijk bij de mortaliteitsverlaging bij coronaire hartziekten.[12 13]
Kinetiek
Na hydrolyse van de ethylesters en absorptie worden EPA en DHA naar de lever getransporteerd. Hier worden ze geïncorporeerd in verschillende lipoproteïnen waarna ze perifeer worden ingebouwd in celmembranen. EPA en DHA dienen vervolgens als precursor van verschillende eicosanoïden. Het grootste gedeelte van de vetzuren wordt geoxideerd om te voorzien in de energiebehoefte. Er is geen informatie beschikbaar over de farmacokinetiek van het omega-3 vetzuurconcentraat in kinderen, patiënten ouder dan 70 jaar of patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie.[8]
Secundaire preventie na mycocardinfarct
De registratie van het omega-3 vetzuurconcentraat is
gebaseerd op de resultaten van de Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell'Infarto miocardico
(GISSI-Prevenzionestudie), gepubliceerd in de Lancet in
1999.Dit prospectieve gerandomiseerde open label multicenter
onderzoek is uitgevoerd in Italië en includeerde 11.324
post-myocardinfarct-patiënten (
3 maanden geleden) met een gemiddelde
leeftijd van 59 jaar. De patiënten werden at random verdeeld over
vier behandelingsgroepen: groep één kreeg dagelijks één gram omega-3
vetzuurconcentraat (n = 2836); groep twee kreeg dagelijks 300 mg vitamine E
(n = 2830); groep drie kreeg één gram omega-3 vetzuurconcentraat + 300 mg
vitamine E (n = 2830) en groep vier was de controlegroep (n = 2828).
Daarnaast werd de overige preventieve medicatie (acetylsalicylzuur,
bèta-blokkers, ACE-remmers, statines) gecontinueerd en genoten de patiënten
een mediterraan dieet met veel fruit, vis en vezels en een laag gehalte
aan verzadigde vetten. Opgemerkt moet worden dat het gebruik van statines
gedurende de studie (in alle vier groepen op vergelijkbare wijze) is
gestegen van 4,7% naar 28,6% na 6 maanden en 45,5% na 42 maanden. Na 6, 12,
18, 30 en 42 maanden vond een follow up plaats. Hierbij werd het
klinisch beeld vastgesteld, een enquête afgenomen over het gevolgde dieet
en werden bloedmonsters genomen ter bepaling van lipiden ten behoeve van
een nevenstudie. Tevens werd de therapietrouw gemeten. De twee
gecombineerde primaire eindpunten waren dood, niet-fataal MI,
niet-fatale beroerte enerzijds, en cardiovasculaire dood, niet-fataal MI en
niet-fatale beroerte anderzijds. In de intention-to-treat analyse gaf
het omega-3 vetzuurconcentraat na 3,5 jaar een significante relatieve
risicoreductie van 15% op het gecombineerde eindpunt dood, niet-fataal MI
en niet-fatale beroerte (95% CI 2-26%) en een significante risicoreductie
van 20% (95% CI 6-33%) op het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire
dood, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte ten opzichte van geen
behandeling. Uit analyse van de individuele componenten van de eindpunten
bleek dat de afname volledig was toe te schrijven aan een afname van het
risico op totale en cardiovasculaire sterfte, vooral plotselinge
sterfte.[14] Uit de resultaten van de GISSI-Prevenzionestudie
blijkt dat er per jaar 5,7 levens per 1000 patiënten kunnen worden gered
(NNT = 175) door dagelijkse behandeling met één gram omega-3
vetzuurconcentraat.[6] Tekortkoming van de GISSI-studie is dat deze
niet blind en placebogecontroleerd is uitgevoerd.
Hypertriglyceridemie
Het omega-3 vetzuurconcentraat is vergeleken met placebo en gemfibrozil in kortetermijn gerandomiseerde gecontroleerde studies bij patiënten met hypertriglyceridemie of hyperlipidemie.
In een prospectief dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek werden 42 patiënten met ernstige hypertriglyceridemie (5,65 - 22,60 mmol/liter) geïncludeerd. Zij ontvingen vier gram omega-3 vetzuurconcentraat per dag of placebo gedurende vier maanden. Het vetzuurconcentraat gaf een significante verlaging van het triglyceride-, totaal cholesterol- en VLDL-gehalte van respectievelijk 45% (p < 0,00001), 15% (p < 0,001) en 32% (p < 0,0001) ten opzichte van placebo. Verder gaf het een toename van HDL- en LDL-cholesterol van respectievelijk 13% (p = 0,014) en 31% (p = 0,0014).[15]
In een multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek werden 84 patiënten met hyperlipidemie geïncludeerd. Zij volgden gedurende tien weken een therapeutisch lipidenverlagend dieet. Vervolgens werden hiervan 55 patiënten behandeld met omega-3 vetzuurconcentraat of maïsolie (placebo), beide in een dosering van twee keer per dag twee gram. Na twaalf weken was er een significante toename van het EPA/DHA-gehalte van serum fosfolipiden (p < 0,0001) en een significante afname van het triglyceridengehalte van 28,3% (p = 0,0001) in de omega-3 vetzuurconcentraatgroep. Er werden geen significante veranderingen van het totaal cholesterol en HDL-gehalte waargenomen.[16]
Het effect van het omega-3 vetzuurconcentraat op lipiden en LDL-subklassen in patiënten met familiaire gecombineerde hyperlipidemie werd onderzocht in een gerandomiseerde dubbelblinde cross-over studie. Veertien patiënten kregen dagelijks vier gram omega-3 vetzuurconcentraat of placebo gedurende acht weken. Het omega-3 vetzuurconcentraat gaf een significante verlaging van het plasmatriglyceride- en VLDL-cholesterolgehalte met respectievelijk 27 en 18%. Verder gaf het een herverdeling van LDL-subklassen naar minder atherogene lipoproteïnedeeltjes en een toename van het totale LDL-cholesterol. De gemiddelde deeltjesgrootte van LDL veranderde echter niet.[17]
Het omega-3 vetzuurconcentraat (vier gram per dag) is in twee Nederlandse studies vergeleken met gemfibrozil (1200 mg per dag) bij patiënten met hypertriglyceridemie. In het eerste onderzoek (n = 28) gaven het omega-3 vetzuurconcentraat en gemfibrozil een vergelijkbare significante afname van serum triglyceriden- en VLDL-cholesterolconcentraties en een toename van HDL- en LDL-cholesterolconcentraties. De toename van het LDL-cholesterol resulteerde in een gunstiger profiel van LDL-subklassen die minder atherogeen zijn.[18] In het andere onderzoek (n = 84) bleek gemfibrozil effectiever te zijn dan het omega-3 vetzuurconcentraat in het verlagen van het triglyceridengehalte (respectievelijk -51,2% en -28,9%).[19]
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd dubbelblind onderzoek werd de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van het omega-3 vetzuurconcentraat onderzocht in patiënten met vastgestelde coronaire hartziekte en persisterende hypertriglyceridemie, ondanks behandeling met simvastatine. 59 patiënten, ingesteld op simvastatine 10-40 mg per dag, met een serumtriglyceridegehalte > 2,3 mmol/liter, werden gerandomiseerd naar het omega-3 vetzuurconcentraat (twee keer daags twee gram) of placebo (maïsolie) gedurende 24 weken. Hierna gingen 46 patiënten van beide groepen akkoord met een verdere behandeling met het omega-vetzuurconcentraat gedurende 24 weken in een open-fase van de studie. Follow up vond plaats na 12, 24 en 48 weken. Van 55 patiënten konden de resultaten worden geanalyseerd. Het omega-3 vetzuurconcentraat gaf een significante verlaging van het triglyceridegehalte van 20-30% (p < 0.0005) en het VLDL-cholesterolgehalte van 30-40% (p < 0,005) ten opzichte van baseline en placebo. Er werden geen significante veranderingen van het LDL-, HDL-cholesterol, bloedglucose en HbA1c waargenomen.[20]
Het omega-3 vetzuurconcentraat werd in klinische studies goed verdragen.[14 15 17 18 20] In de GISSI-Prevenzionestudie was het optreden van bijwerkingen voor 3,8% van de patiënten reden om te stoppen.[14] Meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen als oprispingen met een visgeur of -smaak, misselijkheid, braken, flatulentie, diarree en obstipatie. Zelden werden acné en eczeem gerapporteerd. Een milde verhoging van levertransaminasen (ASAT en ALAT) is waargenomen in patiënten met hypertriglyceridemie. Verder kan de stollingstijd door gebruik van het omega-3 vetzuurconcentraat worden verlengd, met grotere kans op bloedingen.[7 8]
Van patiënten die antistollingstherapie gebruiken, dient de protrombinetijd te worden gecontroleerd bij starten en staken van therapie met het omega-3 vetzuurconcentraat (in het bijzonder hoge doseringen) vanwege een matige verlenging van de bloedingstijd.[8]
Gebruik van het omega-3 vetzuurconcentraat is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor een van de bestanddelen. Het gebruik door kinderen is niet onderzocht. Regelmatige controle van de leverfunctie (ASAT en ALAT) is aangewezen in patiënten met leverfunctiestoornissen, vooral bij hoge doseringen (vier gram per dag).[8]
Er is geen teratogeen effect waargenomen in dierstudies. Over het gebruik tijdens zwangerschap en lactatie bij de mens is onvoldoende bekend. Volgens de fabrikant dient het omega-3 vetzuurconcentraat daarom niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap en lactatie tenzij het absoluut noodzakelijk is.[8]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het omega-3 vetzuurconcentraat wordt naar verwachting eind 2003 onder de naam Omacor® in Nederland op de markt gebracht door Solvay Pharma. Omacor® bevat per capsule één gram hoog gezuiverd visolieconcentraat, waarvan 84% (840 mg) uit de omega-3 vetzuren EPA (46%) en DHA (38%) bestaat. EPA en DHA zijn als ethylesters aanwezig. Elke capsule bevat tevens vier mg alfa-tocoferol (vitamine E) als anti-oxidans. Omacor® is geïndiceerd voor de ondersteunende behandeling bij secundaire preventie na een myocardinfarct als aanvulling op standaardtherapie (trombocytenaggregatieremmers, bèta-blokkers, ACE-remmers, statines) en bij endogene hypertriglyceridemie als aanvulling op een dieet, wanneer dieetmaatregelen alléén onvoldoende zijn om een adequate respons te verkrijgen. Bij type IV hypertriglyceridemie kan het als monotherapie worden gebruikt en bij type IIb/III in combinatie met statines wanneer de controle van triglyceriden met statines alleen niet voldoende is.In geval van secundaire preventie na een myocardinfarct is de dosering één capsule Omacor® per dag. Bij hypertriglyceridemie is de aanvangsdosering twee capsules per dag; bij onvoldoende effect mag de dosering worden verhoogd naar vier capsules per dag.[8] Omacor® is receptplichtig, de prijs en vergoedingsstatus zijn nog niet bekend.
De capsules worden met water ingenomen en moeten heel doorgeslikt worden. De capsules dienen tijdens de maaltijden te worden ingenomen ter voorkoming van maagdarmstoornissen. De capsules bij kamertemperatuur bewaren.[8]
Uit de GISSI-Prevenzionestudie is gebleken dat dagelijkse inname van één gram omega-3 vetzuurconcentraat de kans op sterfte na een myocardinfarct significant verlaagt. Op basis van deze resultaten kunnen patiënten met coronaire hartziekten worden geadviseerd om circa één gram EPA en DHA per dag te consumeren, in eerste instantie door middel van een visrijk dieet. Dit vereist echter een dagelijkse inname van een flinke hoeveelheid vis die moeilijk te realiseren is, vooral op langere termijn. Bij patiënten die hier niet in slagen, kan behandeling met het omega-3 vetzuurconcentraat worden overwogen ter ondersteuning van de standaardpreventieve therapie na een myocardinfarct. Het concentraat wordt goed verdragen en kan hiermee veilig worden gecombineerd. Op dit moment denkt men dat het anti-aritmisch effect van omega-3 vetzuren de belangrijkste oorzaak is van de lagere mortaliteitscijfers zoals gezien in de GISSI-studie.
Wat betreft de indicatie hypertriglyceridemie geldt dat er slechts kortdurende studies met kleine patiëntengroepen en surrogaat eindpunten voorhanden zijn. Gebruik van het omega-3 vetzuurconcentraat dient daarom beperkt te worden tot de behandeling van patiënten met gecombineerde hyperlipidemie en familiaire hyperlipidemie waarbij statines en dieetmaatregelen alléén, onvoldoende effect hebben op de verhoogde triglyceridenspiegels. In tegenstelling tot de combinatie van statines en fibraten, waarbij een vergrote kans op myopathie aanwezig is, is de combinatie van statines en het omega-3 vetzuurpreparaat veilig gebleken in studies.
1 Kromhout et al. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Eng J Med 1985;312:1205-1209
2 Kromhout et al. The protective effect of a small amount of fish on coronary heart mortality in an elderly population. Int J Epidemiol 1995;24:340-345.
3 Daviglus et al. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction. N Eng J Med 1997;336:1046-1053.
4 Hornstra. Visoliesupplementen. GeBu 1999;33:37-42.
5 Bhatnagar et al. Omega-3 fatty acids: their role in the prevention and treatment of atherosclerosis related risk factors and complications. Int J Clin Pract 2003;57:305-314.
6 Lee KW, Lip GYH. The role of omega-3 fatty acids in the secondary prevention of cardiovascular disease. Q J Med 2003;96:465-480 .
7 Informatorium Medicamentorum 2003, p. 263.
8 1B-tekst Omacor; Pronova Biocare; 15 augustus 2003; http://www.cbg-meb.nl.
9 Kris-Etherton et al. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: 20-30.
10 De Vries. Eén structuurtype induceert tientallen biologische effecten - de fysiologische les van visolievetzuren. Pharm Weekbl 1998;133:1564-1568.
11 Lungershausen et al. Reduction of blood pressure and plasma triglycerides by omega-3 fatty acids in treated hypertensives. J Hypertens 1994;12:1041-1045.
12 Siscovick et al. The fish story. A diet-heart hypothesis with clinical implications: n-3 polyunsaturated fatty acids, myocardial vulnerability, and sudden death. Circulation 2003;107:2632-2634.
13 Zock en Kromhout. Voeding en gezondheid - visvetzuren tegen fatale coronaire hartziekten. NTVG 2002;146(47):2229-2233.
14 Gissi-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-455.
15 Harris et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovasc Risk 1997;4:385-391.
16 Borthwick. The effects of an omega-3 ethyl ester concentrate on blood lipid concentrations in patients with hyperlipidaemia. Clin Drug Invest 1998;15:397-404.
17 Calabresi et al. Omacor in familial combined hyperlipidemia: effects on lipids and low density lipoprotein subclasses. Atherosclerosis 2000;148:387-396.
18 Stalenhoef et al. The effect of concentrated n-3 fatty acids versus gemfibrozil on plasma lipoproteins, low density lipoprotein heterogeneity and oxidizability in patients with hypertriglyceridemia. Atherosclerosis 2000;153:129-138.
19 Van Dam et al. Efficacy of concentrated n-3 fatty acids in hypertriglyceridaemia: a comparison with gemfibrozil. Clin Drug Invest 2001;21:175-181.
20 Durrington et al. An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentrate administered for one year decreased triglycerides in simvastatin treated patients with coronary heart disease and persisting hypertriglyceridaemia. Heart 2001;85(5):544-548.