Dibotermine alfa
eens gebroken, altijd een barst?
L. Kuiper en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sinds in 1965 voor het eerst werd aangetoond dat de gedemineraliseerde matrix van een botimplantaat in staat was nieuw bot te vormen, is er voortdurend gezocht naar de ideale bot inducerende vervanger van een botimplantaat. Bij het isoleren van de actieve component in het gedemineraliseerde bot werd een serie regulerende moleculen ontdekt, de zogenaamde Bone Morphogenetic Proteins (BMP's).
Sinds kort is één van deze BMP's, recombinant humaan Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) of dibotermine alfa (InductOs®), in Nederland verkrijgbaar voor de behandeling van een gebroken scheenbeen bij volwassenen als aanvullende behandeling op mergpenfixatie en het zetten van een open fractuur.
Dibotermine alfa lijkt een interessante aanvulling op de tot nu toe gebruikelijke behandeling van een gebroken scheenbeen. Wel zijn er nog een paar punten die extra aandacht verdienen. Zo is de meerwaarde van dibotermine alfa niet aangetoond bij patiënten waar de mergpen werd geplaatst na voorboren.
Het gebruik van dibotermine alfa naast de standaardbehandeling is veilig, wordt goed verdragen en heeft een aantal voordelen boven de standaardbehandeling, zoals de eenvoud van de toediening.
Inmiddels zijn de eerste onderzoeken naar een percutane injectie van rhBMP-2 bij dieren van start gegaan. De resultaten lijken veelbelovend.
Abstract
Since the demineralized matrix
of bone implants was shown to form new bone in 1965, there has been a
search for the ideal bone-inducing replacement for bone implants. Isolation
of the active components in demineralized bone led to the
identification of the so-called bone morphogenetic proteins (BMPs). One
of these BMPs, recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2), or
dibotermine alfa (InductOs®), has recently become available in the
Netherlands for the treatment of tibial fractures in adults, as adjuvant to
marrow nailing and fixation of an open fracture. Dibotermine alfa appears
to be a useful addition to commonly used treatments for tibial
fractures; however, certain points require extra attention. For
instance, dibotermine alfa has not been proven to have added value when the
marrow nail is inserted after predrilling. The use of dibotermine alfa
together with standard therapy is safe, well tolerated, and has a number
of advantages over standard therapy
Hoewel het totale percentage van breuken die niet of slecht helen slechts tussen de twee en zeven ligt, blijkt dat het in 62% van deze gevallen om een breuk van het scheenbeen (tibia) gaat. Open fracturen komen bij het scheenbeen vaker voor dan bij andere pijpbeenderen. Ondanks de vooruitgang in stabilisatie van breuken wordt de behandeling van tibiabreuken nog steeds geassocieerd met hoge percentages van infecties, slechte heling of in het geheel geen heling. Een trage genezing of het uitblijven hiervan kan een tweede ingreep tot gevolg hebben met de daarbij horende morbiditeit, reductie van kwaliteit van leven en extra kosten.[1]
Het proces van de heling van een breuk wordt beïnvloed door Bone Morphogenetic Proteins (BMP's). Er bestaan tenminste twintig van deze BMP's, gerelateerd aan overeenkomsten in de aminozuurvolgorde. Sommige BMP's bezitten een bot inducerende werking, zoals onder andere BMP-2 en BMP-7.[2 3 4 5 6]
Dit gegeven is gebruikt bij de zoektocht naar aanvullende behandelmogelijkheden van open tibiafracturen met als doel het vergroten van de kans op genezing na de initiële behandeling en het verminderen van het aantal tweede ingrepen. Deze zoektocht heeft inmiddels geresulteerd in de registratie van twee BMP's. BMP-7 of osteogeen proteïne-1 (OP-1) is sinds vorig jaar verkrijgbaar voor de behandeling van een gebroken tibia ten gevolge van een trauma die gedurende tenminste negen maanden niet geheeld is en waarbij autologe bottransplantatie onvoldoende effect heeft gehad of niet mogelijk is.
Sinds kort is nu ook dibotermine alfa verkrijgbaar. Dibotermine alfa of recombinant humaan Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) is een humaan eiwit afgeleid van een recombinant Chinese hamsterovariumcellijn. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van een gebroken scheenbeen bij volwassenen, als aanvullende behandeling op mergpenfixatie en het zetten van een open fractuur.[7]
Dynamiek
Dibotermine alfa is een botinducerend eiwit. Het wordt aangebracht op een collageenmatrix die tijdens de operatie, na het plaatsen van de mergpen, rond de breuk wordt geplaatst. Dibotermine alfa bindt aan de receptoren op het oppervlak van de mesenchymcellen en veroorzaakt differentiatie in kraakbeencellen en botvormende cellen. Wanneer de matrix afbreekt vormen de gedifferentieerde cellen trabeculair bot. Het botvormende proces ontwikkelt zich van de buitenkant van het implantaat naar het midden totdat de hele matrix is vervangen door trabeculair bot. Het nieuw gevormde bot is in mechanisch en radiografisch opzicht vergelijkbaar met normaal bot.
Uit preklinische studies lijkt het botvormende proces zelflimiterend zowel door de afname van dibotermine alfa op de plaats van de breuk als door de aanwezigheid van BMP inhibitoren in de omliggende weefsels.[7]
Kinetiek
Dibotermine alfa is werkzaam op de plaats waar het geïmplanteerd is en is niet detecteerbaar in serum.
Uit dierstudies met radioactief dibotermine alfa bleek de gemiddelde verblijftijd van dibotermine alfa op de implantatiesite 4 tot 8 dagen. Binnen 6 uur na implantatie werden piekconcentraties van circulerend dibotermine alfa waargenomen (0,1% van de geïmplanteerde dosis). Na intraveneuze toediening bij ratten was de halfwaardetijd 16 minuten en bij apen 6,7 minuten. Hieruit kan worden geconcludeerd dat dibotermine alfa langzaam vrijkomt uit de matrix op de implantatiesite en dat het vervolgens snel wordt geklaard uit de systemische circulatie.[7]
De collageenmatrix is binnen 16 weken na implantatie geresorbeerd.[8]
De gegevens over de klinische effectiviteit zijn voornamelijk gebaseerd op de uitkomsten van één grote multicenterstudie onder 450 patiënten.[9]
In dit prospectief, gerandomiseerd, enkelblind onderzoek onder patiënten met een open tibiafractuur werd de effectiviteit (versnellen van de genezing en het verminderen van het aantal tweede ingrepen) en veiligheid van rhBMP-2 onderzocht.[10] Er bestonden drie behandelmogelijkheden: de patiënten kregen de standaardbehandeling (mergpenfixatie met de routinebehandeling van het zachte weefsel), patiënten kregen de standaardbehandeling en een implantaat van 0,75 mg/ml rhBMP-2 op een collageenmatrix (totaal 6 mg) of men kreeg de standaardbehandeling en een implantaat van 1,5 mg/ml rhBMP-2 op een collageenmatrix (totaal 12 mg). Het plaatsen van de pen kan op twee manieren gebeuren: met en zonder voorboren. Wanneer er een pen met een grotere diameter wordt gebruikt, dient de mergholte door middel van voorboren verder uitgehold te worden. Er zijn aanwijzingen dat voorboren een gunstig effect op de genezing van de breuk zou hebben, maar dit is niet bevestigd. Aangezien er geen consensus is over het gebruik van voorboren bij patiënten met een open tibiafractuur, zijn beide technieken in dit onderzoek geïncludeerd.
Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een tweede ingreep nodig had door vertraagde genezing of het uitblijven van heling binnen 12 maanden postoperatief. Secundaire eindpunten waren genezingspercentage na 6 maanden alsmede de snelheid van genezing.
Vierhonderdtweeëntwintig patiënten werden gedurende de volledige 12 maanden gevolgd. Het aantal uitvallers in de drie groepen was vergelijkbaar. Een tweede interventie was nodig bij 46% in de controlegroep versus 37% in de 0,75 mg/ml rhBMP-2-groep en 26% in de 1,5 mg/ml rhBMP-2-groep. Dit komt neer op een reductie van 44% voor de 1,5 mg/ml groep ten opzichte van placebo (RR: 0,56; 95%CI: 0,4-0,78).
Vijftig procent van de patiënten was genezen na respectievelijk 187, 184 en 145 dagen in de controlegroep, de 0,75 mg/ml-groep en de 1,5 mg/ml-groep. Ook was het genezingspercentage na 6 maanden significant hoger in de 1,5 mg/ml-behandelgroep ten opzichte van de controlegroep (58,2% versus 37,6%).
Bij een subgroepanalyse naar de ernst van de breuk, ernst van de wond en wel/niet roken, bleek steeds een significant lager aantal tweede interventies in de 1,5 mg/ml-groep ten opzichte van de controlegroep. De wijze van plaatsen van de pen bleek niet gelijk verdeeld over de drie groepen. In de 1,5 mg/ml-groep was bij significant meer patiënten de pen geplaatst na voorboren, terwijl in de controlegroep vaker niet was voorgeboord. In deze subgroep werd geen significant voordeel gezien voor behandeling met rhBMP-2, wat erop duidt dat er alleen een klinisch voordeel is bij patiënten die zonder voorboren worden behandeld. De secundaire eindpunten lieten echter wel een significant voordeel zien voor de 'voorgeboorde' 1,5 mg/ml-groep.
De gerapporteerde bijwerkingen wijken niet sterk af van de algemene bijwerkingen die men ziet bij patiënten na een dergelijke ingreep. Bij 1%, 2% en 6% van de patiënten van respectievelijk de controlegroep, de 0,75 mg/ml-groep en de 1,5 mg/ml-groep zijn antilichamen tegen BMP-2 waargenomen. Antilichamen tegen bovien Type I collageen werden waargenomen bij respectievelijk 6%, 15% en 20% van de patiënten. Er zijn geen aanwijzingen voor een relatie tussen de aanwezigheid van antilichamen en een verminderde effectiviteit of een toename in bijwerkingen, die duiden op een allergische reactie.[9 10]
De incidentie van frequent (> 10%) gemelde bijwerkingen in de dibotermine alfagroep verschilde niet met die van de controlegroep, met twee uitzonderingen: pijn en infectie aan de gebroken ledematen werden vaker waargenomen in de controlegroep. De incidentie van minder frequent (1 tot 10%) gemelde bijwerkingen verschilde ook niet van de controlegroep op vier uitzonderingen na: hoofdpijn, tachycardie, hypomagnesiëmie en een verhoogde amylaseconcentratie in het bloed (zonder tekenen van pancreatitis) werden significant vaker waargenomen in de dibotermine alfagroep.[7]
Dibotermine alfa is bij ongeveer 4,5% van de patiënten immunogeen gebleken. De collageenmatrix bleek bij circa 15,5% van de patiënten immunogeen te zijn.[8]
Tot nu toe zijn er nog geen gegevens over een relatie tussen de aanwezigheid van antilichamen en verminderde effectiviteit of bijwerkingen die duiden op een allergische reactie. Dit dient in toekomstige studies nader onderzocht te worden.[9]
Er zijn geen studies uitgevoerd naar het metabolisme van dibotermine alfa. Aangezien het een eiwit is dat niet in de algemene circulatie terechtkomt, is het onwaarschijnlijk dat er farmacokinetische interacties op zullen treden.
In preklinische studies werd bij gelijktijdige toediening van glucocorticoïden een afname van het botherstel waargenomen. De werking van dibotermine alfa werd hierdoor echter niet beïnvloed.
Bij patiënten die gedurende 14 dagen gelijktijdig NSAID's gebruikten, werden meer milde tot matige bijwerkingen waargenomen met betrekking tot de wondgenezing dan bij de patiënten die er geen NSAID's naast gebruikten. Hoewel de uitkomstmaten niet verschilden tussen beide groepen, kan een interactie tussen NSAID's en dibotermine alfa niet worden uitgesloten.[7] Gezien het veelvuldig gebruik van NSAID´s in deze patiëntengroep dient deze eventuele interactie nader onderzocht te worden.
Het gebruik van dibotermine alfa is gecontraïndiceerd bij patiënten met een overgevoeligheid voor dibotermine alfa, bovien Type I collageen of één van de hulpstoffen.
Verder dient het gebruik van dibotermine alfa vermeden te worden bij patiënten met een onvolgroeid skelet, een infectie op de plaats van de breuk, compartimentsyndroom, pathologische breuken, zoals waargenomen bij de ziekte van Paget, een maligniteit en bij zwangerschap.[7]
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van dibotermine alfa bij kinderen en ouderen. Er is beperkt ervaring opgedaan bij diabetespatiënten. Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen voor een vergroot risico op retinopathie bij diabetespatiënten.[9]
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan dibotermine alfa. Gegevens uit dierproeven laten geen directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling zien. Wel is in een teratogeniteitsonderzoek bij ratten een toename in het gewicht van de foetus en in skeletale ossificatie waargenomen, waarvan een relatie met de behandeling niet kon worden uitgesloten. Dibotermine alfa dient daarom vooralsnog niet te worden gebruikt bij zwangere vrouwen.[7]
Het is niet bekend of dibotermine alfa overgaat in de moedermelk. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik bij zogende moeders.[7]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Dibotermine alfa wordt in Nederland op de markt gebracht door de firma Wyeth onder de naam InductOs®. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van een gebroken scheenbeen bij volwassenen als aanvullende behandeling op mergpenfixatie en het zetten van een open fractuur.[7]
Een InductOs®-kit bevat een flacon met 12 mg dibotermine alfa, een flacon met 10 ml oplosmiddel voor dibotermine alfa, een steriele matrix, twee steriele spuiten en naalden.
Er zijn geen vergelijkbare preparaten voor dit indicatiegebied op de markt waarmee een prijsvergelijking kan worden gedaan. De enige andere geregistreerde botgroeifactor OP-1 of eptotermin alfa heeft een ander indicatiegebied.
Over het algemeen kan worden volstaan met één kit per behandeling, maar in uitzonderlijke gevallen kunnen ook twee kits worden gebruikt.
| Generieke naam | Merknaam | Prijs per kit |
| dibotermine alfa | InductOs® |  2702,- |
| eptotermin alfa | Osigraft® | 4400,- |
| Apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, Z-index, september 2003 | ||
Dibotermine alfa wordt gebruikt om de breuk van het scheenbeen sneller te laten genezen en om de noodzaak van extra ingrepen te verkleinen.
De oplossing wordt aangebracht op een matrix, die door de chirurg tijdens de operatie in het gebroken bot wordt geplaatst. Het dragermateriaal zal geleidelijk verdwijnen, terwijl de breuk geneest.
Dibotermine alfa lijkt een interessante aanvulling op de tot nu toe gebruikelijke behandeling van een gebroken scheenbeen. Aang ezien het geen directe fixatie van het bot geeft, kan het alleen naast interne of externe fixatie gebruikt worden. Het gebruik van dibotermine alfa naast de standaardbehandeling is veilig, wordt goed verdragen en heeft een aantal voordelen boven de standaardbehandeling, zoals de eenvoud van de wijze van toediening. Zoals uit het hierboven besproken onderzoek is gebleken, neemt het aantal tweede ingrepen af, net als het aantal dagen tot genezing, wat kan resulteren in een eerder functioneel herstel, minder ongemak en minder kosten.
Wel zijn er nog een paar punten die extra aandacht verdienen. Zo is meerwaarde van dibotermine alfa bij patiënten waar de mergpen werd geplaatst na voorboren, met deze studie niet aangetoond. Gezien de hoge kosten van het middel verdient het vooralsnog geen plaats bij deze behandeling van scheenbeenbreuken. Deze hoge kosten zijn er ook de oorzaak van dat dibotermine alfa niet geïndiceerd is voor breuken van andere pijpbeenderen die over het algemeen sneller genezen met een kleiner risico op tweede ingrepen.
Tot nu toe zijn er nog geen gegevens over een relatie tussen de aanwezigheid van antilichamen en verminderde effectiviteit of bijwerkingen, die duiden op een allergische reactie. Dit dient in toekomstige studies nader onderzocht te worden.
Inmiddels zijn de eerste onderzoeken naar een percutane injectie van rhBMP-2 bij dieren van start gegaan. De resultaten lijken veelbelovend.[11]
1 Valentin-Opran A, et al. Clinical Evaluation of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2.
Clinical Orthoped 2002;395:110-120.
2 Tim Yoon S et al. Osteoinductive Molecules in Orthopaedics: Basic Science and Preclinical Studies.
Clin Orthoped 2002;395:33-43.
3 Wozney JM. Overview of bone morphogenetic proteins.
Spine 2002;27:S2-8.
4 Zegzula HD et al. Bone formation with use of rhBMP-2 (recombinant human bone morphogenetic protein-2).
J Bone Joint Surg Am 1997;79:1778-1790.
5 Wozney JM et a. Bone Morphogenetic Protein and Bone Morphogenetic Protein Gene Family in Bone Formation and Repair. Clin Orthoped 1998;346:26-37.
6 Bostrim MPG et al. Potential Role of Bone Morphogenetic Proteins in Fracture Healing.
Clin Orthoped 1998;355S:S274-S282.
7 Summary of product characteristics, EMEA 2002.
8 Informatorium Medicamentorum, Winap 2003;1025-1026.
9 CPMP scientific discussion Inductos®, EMEA 2002.
10 Govender S et al. Recombinant human Bone Morphogenetic Protein-2 for treatment of open tibial fractures.
J Bone Joint Surg 2002;84-A(12):2123-34.
11 Einhorn TA, A single percutaneous injection of recombinant human bone morphogenetic protein-2 accelerates fracture repair. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A(8):1425-1435.