Galantamine
bescheiden effect voor een stevige prijs
E.C. Weening en C.A.W. Rijcken, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De ziekte van Alzheimer kenmerkt zich door intellectueel verval, veranderingen in de persoonlijkheid en gedragsstoornissen. Ondanks het feit dat steeds meer bekend wordt over het ontstaan van deze ziekte, zijn er weinig effectieve geneesmiddelen beschikbaar.
Naast het rivastigmine is in Nederland de tweede acetylcholesteraseremmer, galantamine (Reminyl®), geïntroduceerd. In hogere doseringen dan aanbevolen geeft galantamine een statistisch significant, maar gering effect op de cognitieve functie en globaal/klinisch functioneren. Het effect op behoud van uitvoeren van dagelijkse activiteit is niet goed onderzocht. Vergelijkende studies met rivastigmine ontbreken. Op basis van ervaring, prijs en toepasbaarheid verdient rivastigmine de voorkeur boven galantamine.
Abstract
Alzheimer's disease is characterized by intellectual decline, personality changes, and behavioural disorders. Despite advances in knowledge of how the disease arises and develops, there are few effective drugs available. In addition to rivastigmine, a second acetylcholine esterase inhibitor, galantamine (Reminyl®), has recently been introduced in the Netherlands. Galantamine has a modest, but statistically significant, effect on cognitive functioning and global/clinical functioning at doses higher than those recommended. However, its effect on ability to perform activities of daily life has not yet been investigated. There have been no comparative studies with rivastigmine. On the basis of experience, price, and applicability, rivastigmine should be used in preference to galantamine.
Pharm Sel 2003;19:146-149.
Dementie is volgens de Diagnostic and Statitistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) een proces waarbij de patiënt multipele cognitieve defecten ontwikkelt, zoals geheugenstoornissen en ten minste één van de volgende symptomen: afasie (stoornis in spraak), apraxie (onvermogen tot uitvoeren gerichte handelingen), agnosie (onvermogen om sensore prikkels te herkennen) of stoornis in uitvoerende functies (plannen, organiseren, abstraheren).[1] Bij de 65-jarigen is de prevalentie ongeveer 5% en deze verdubbelt per tien jaar tot meer dan 20% boven de 85 jaar. Aan een dementiesyndroom kunnen meerdere ziekten ten grondslag liggen. De meest voorkomende vorm is de ziekte van Alzheimer; vervolgens komt de vasculaire dementie met lacunaire infarcten veel voor. Vaak is er een overlap van klinische beelden, een zogenaamde mengvorm van vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer.[2]
De oorzaken van de ziekte van Alzheimer zijn nog niet opgehelderd.[2] Er zijn diverse hypothesen in omloop waarvan de meest bekende de 'cholinerge hypothese' is. Deze is gebaseerd op het feit dat in hersenen van Alzheimerpatiënten een gestoorde synthese en secretie van acetylcholine in cholinerge neuronen is aangetoond. Tevens blijken spiegels van cholineacetyltransferase verlaagd te zijn. Dit enzym is betrokken bij de omzetting van AcetylCoA en choline in acetylcholine. Echter, verlaagde acetylcholinespiegels zijn niet altijd geassocieerd met dementie.[3]
Een andere belangrijke hypothese is de 'amyloïd cascade hypothese'. In het kort komt deze hypothese erop neer dat diverse genetischeen biochemische factoren zouden leiden tot abnormale extracellulaire eiwitophopingen ofwel ß-amyloïd depositie in seniele plaques (amyloïd-plaques), neurofibrillaire degeneratie en verlies van neuronen en synapsen. Amyloïd plaques zijn uniek voor de ziekte van Alzheimer. ß-amyloïd ontstaat door enzymatische afsplitsing uit amyloïd precursor proteïne en wordt uiteindelijk via een diffuus niet pathologisch amyloïd omgezet tot ß-amyloïd. Dit klontert buiten de cel samen tot toxische fibrillen.[4]
De aanwezigheid van ontstekingsreacties, vrije radicalen, een tekort aan Nerve Growth Factor (NGF) en een tekort aan oestrogenen lijken ook een rol te spelen bij het ontstaan en de progressie van de ziekte van Alzheimer. Naast veroudering is er ook een genetische predispositie. De dragers van een of twee apolipoproteïne E4 allelen hebben een verhoogd risico op Alzheimer. Tevens bestaan er niet-genetische factoren, zoals het trauma capitis, en blijken risicofactoren voor vasculaire ziekten ook risicofactoren voor Alzheimer te zijn. De derde grote groep in dementiesyndromen betreft de Lewy-body dementie. Naast het cognitief verval staan met name bij deze vorm van dementie de gedragsproblemen op de voorgrond. In de klinische praktijk wordt rivastigmine juist bij deze aandoening met succes ingezet vanwege de gedragsproblemen.[4]
In dit artikel wordt de plaats van acetylcholinesteraseremmer galantamine in de behandeling van de ziekte van Alzheimer besproken. Galantamine is recent geregistreerd voor de behandeling van milde tot matig-ernstige ziekte van Alzheimer en is de tweede acetylcholinesteraseremmer naast rivastigmine dat in 1999 geïntroduceerd is. Behalve het galantamine en rivastigmine is ook de
NMDA-receptor-antagonist memantine beschikbaar voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Dynamiek
Galantamine is een tertiair alkaloïd dat voornamelijk gevonden wordt in de bollen van het 'Kaukasisch sneeuwvlokje', Galanthus woronowi, en andere planten in de familie van Amaryllidaceae. Galantamine wordt synthetisch geproduceerd. Galantamine is een selectieve, competitieve en reversibele remmer van acetylcholinesterase. Bovendien versterkt galantamine de intrinsieke activiteit van acetylcholine op de nicotinereceptoren, waarschijnlijk door binding op een allosterisch punt van de receptor.[5]
Kinetiek
Galantamine heeft een lineaire farmacokinetiek met een eliminatie-halfwaardetijd van 5,3 tot 5,7 uur. De tmax bedraagt 0,9 tot 2 uur met een verdelingsvolume van 175 liter. De eiwitbinding is laag met circa 18%. Voedsel vertraagt de absorptie van galantamine maar verandert niet de totaal opgenomen hoeveelheid ofwel de AUC.
Galantamine wordt primair gemetaboliseerd door het CYP2D6 en CYP3A4. De metabolieten zijn farmacologisch niet actief. Renale klaring is verantwoordelijk voor 20-25% van de totale plasmaklaring van onveranderd galantamine.[5]
In de hieronder genoemde studies worden voornamelijk de CIBIC-plus en ADAS-Cog als diagnoseschalen gebruikt. ADAS-Cog staat voor Alzheimer's Disease Assesment Scale- cognitive subscale en behelst een prestatiegerichte meting van de cognitie, spraak, geheugen en apraxie. CIBIC-plus staat voor Clinician's Interview Based Impression of Change-plus en is een uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, rekeninghoudend met informatie door de verzorger van de patiënt.
De ADAS-Cog kent een scorerange van 0 tot 70 waarbij de hogere score verslechtering van de cognitie betekent. CIBIC-plus wordt gescoord met 1 = sterk verbeterd, 4 = geen verandering en 7 = sterk verslechterd. Slechts in enkele studies is dagelijkse activiteit beoordeeld middels de DAD (Disability Assessment Scale), een diagnoseschaal waarbij het vermogen op het uitvoeren van dagelijkse activiteiten beoordeeld wordt met een scorerange van 0 tot100.
Voor een bredere uiteenzetting van de verschillende diagnosecriteria en -schalen wordt u verwezen naar het artikel in Pharma Selecta 2002, nummer 18.[6]
In een placebogecontroleerd onderzoek bij 653 patiënten met mild tot matige ziekte van Alzheimer is de effectiviteit en veiligheid van galantamine onderzocht. Deze groep, met een mini-mental state examination (MMSE) van 11 tot 24, werd onderverdeeld in twee galantaminegroepen en één placebogroep. In de eerste galantaminegroep werd de dosering in vier weken getitreerd naar 24 mg per dag, in de tweede groep naar 32 mg per dag. Deze dosering werd gedurende vijf maanden gevolgd. Primaire eindpunten waren scores op de ADAS-Cog en CIBIC-plus.[7]
Aan het eind van de studie bleek 14% (95%CI 6-22) van de patiënten in de 24 mg galantaminegroep en 17% (95%CI 9-25) in de 32 mg-groep op de ADAS-Cogschaal meer dan vier punten verbeterd te zijn. Het verschil tussen placebo en galantamine op de ADAS-Cogschaal bedroeg -2,9 (95%CI
-1,6 tot -4,1) voor de 24 mg-groep respectievelijk -3,1 (95%CI -1,9 tot -4,4) voor de 32 mg-groep. De verbetering van de galantaminepopulatie op de CIBIC-plus was weliswaar significant maar marginaal. Score 2 en 3 (minimaal tot matige verbetering) werd bij 16,5% van de placebopatiënten, bij 17% van de 24 mg galantaminepatiënten en 25% van de 32 mg galantaminepatiënten gehaald.[7]
In een studie met een vergelijkbare opzet, bij 636 patiënten met mild tot matige ziekte van Alzheimer is het effect van 24 en 32 mg galantamine vergeleken met placebo over een periode van zes maanden. In het vervolg van de studie werden alle patiënten met 24 mg galantamine behandeld van maand zeven tot en met twaalf. Primaire eindpunten waren ADAS-Cog en CIBIC-plus. Het verschil tussen placebo en galantamine op de ADAS-Cog schaal na zes maanden bedroeg -3,9 voor de 24 mg-groep, respectievelijk -3,8 voor de 32 mg-groep.[8]
Het aantal patiënten dat na zes maanden op CIBIC-plus-score stabiel bleef of verbeterde, was respectievelijk 56,7% in de placebogroep, 73,1% in de 24 mg galantaminegroep en 69% in de 32 mg galantaminegroep. In het tweede deel van de studie bleek na twaalf maanden de ADAS-Cog alleen in de 24 mg galantaminegroep beter te zijn dan de groep die in de eerste zes maanden placebo had ontvangen. Voor 32 mg galantamine was er geen verschil te zien met deze 'placebo'-groep. Na twaalf maanden had de ADAS-Cog dezelfde uitgangswaarde bereikt met 24 mg galantamine als bij aanvang van de studie.
Als secundair eindpunt is in deze studie ook gekeken naar de DAD (diagnoseschaal waarbij het vermogen op het uitvoeren van dagelijkse activiteiten beoordeeld wordt, scorerange van 0 tot 100). Na zes maanden was er geen verschil in DAD tussen de placebo- en galantaminepatiënten. Na twaalf maanden werd slechts een significante verbetering in de 32 mg galantaminegroep gevonden.[8]
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij 386 mild tot matige Alzheimerpatiënten is er flexibel gedoseerd met galantamine in een dosering van 24 mg tot 32 mg per dag. Op basis van verdraagbaarheid is het aan de behandelaar vrijgelaten om een dosering te kiezen. Na drie maanden werd de ADAS-Cog en CIBIC-plus beoordeeld. Met intention-to-treat analyse was het verschil in ADAS-Cog score niet significant. CIBIC-plus met een score van 1 tot en met 4 (stabiel of verbetering) werd bij 62,8% van de placebopatiënten en 79% van de galantaminepatiënten gezien. Dit verschil was wel significant. Een secundair eindpunt in deze studie betrof de score op de DAD. Zowel in de 24 als de 32 mg galantaminegroep bleef de DAD-score stabiel terwijl deze in de placebogroep circa vier punten daalde.[9]
Doseringen van 8, 16 en 24 mg galantamine per dag zijn gedurende vijf maanden beoordeeld in een placebogecontroleerde studie bij 978 mild tot matige Alzheimerpatiënten. Ook in deze studie waren ADAS-Cog en CIBIC-plus de primaire eindpunten. In de intention-to-treat analyse bleken de 16 mg en 24mg galantamine-patiënten op de ADAS-Cog schaal 3,1 punten beter te scoren dan de placebopatiënten. Op de CIBIC-plusschaal bleef respectievelijk 49%, 68% en 64% van de placebo-, 16 mg en 24 mg galantaminepatiënten stabiel of verbeterde. Het effect van 8 mg galantamine was beduidend minder.[10]
Ook bij patiënten met vasculaire dementie óf ziekte van Alzheimer met cerebrovasculair lijden is galantamine effectief gebleken. Gedurende zes maanden werden 592 van deze patiënten gerandomiseerd ingedeeld naar galantamine 24 mg of placebo (2:1).
Op de primaire eindpunten ADAS-Cog en CIBIC-plus waren de scores als volgt (intention-to-treat): ADAS-Cog: verschil tussen placebo en galantamine bedroeg -2,7 (95%CI -4,16 tot -1,17). CIBIC-plus: 74% van de patiënten met galantamine bleef stabiel of verbeterde ten opzichte van 59% van de placebopatiënten.[12]
In het vervolg van deze studie werden 238 patiënten in een
open-label fase van maand zeven tot en met maand twaalf gevolgd.
Hierbij werden 86 patiënten uit de placebogroep en 152 patiënten uit de
galantaminegroep geïncludeerd. In de open-label fase werden alle
patiënten behandeld met 24 mg galantamine per dag. Na twaalf maanden bleek
de ADAS-Cog, voor de populatie die in de eerste zes maanden met galantamine
was behandeld, met +0,1 punt veranderd te zijn. Anders gezegd: na twaalf
maanden was de 24 mg galantaminegroep, na aanvankelijk verbeterd te
zijn, op dezelfde waarde als waar zij startte. De ADAS-Cog voor de
placebogroep en de 32 mg galantaminegroep was na twaalf maanden, -2 tot -3
punten ten opzichte van het startpunt.[12]
Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen doen zich voor in de titratieperiode.
De meest frequente bijwerkingen zijn: misselijkheid, braken, diarree, abdominale pijn, dyspepsie, anorexie, vermoeidheid, duizeligheid, verwardheid, hoofdpijn en slaperigheid.[13] In de studies lopen de gemelde percentages bijwerkingen sterk uiteen. Zo wordt een range gevonden van 16-37% voor misselijkheid, 10-20% voor overgeven en 6-12% voor diarree.[8 10]
Gedurende de behandeling dient het lichaamsgewicht van de patiënt gevolgd te worden. De ziekte van Alzheimer gaat vaak gepaard met gewichtsverlies, cholinesterase-remmers zouden dit nog eens versterken.[13]
Vanwege het werkingsmechanisme mag galantamine niet gelijktijdig met andere cholinomimetica worden gebruikt. Voorzichtigheid is geboden bij hartfrequentieverlagende therapie (bijvoorbeeld digoxine en ß-blokkers). Galantamine antagoneert het effect van anticholinerge medicaties. Cave!: juist bij onrustige Alzheimerpatiënten willen nog weleens antipsychotica gebruikt worden met anticholinerge bijwerkingen.
De biologische beschikbaarheid van galantamine wordt met 10-40% verhoogd bij gelijktijdige inname van de CYP2D6- en/of CYP3A4-remmers. Patiënten kunnen hierdoor meer neveneffecten van cholinerge aard ervaren. Geadviseerd wordt om op basis van verdraagbaarheid de onderhoudsdosering te verlagen.[13]
Bij ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 9 ml/min) is het gebruik van galantamine gecontraïndiceerd.
Bij matig verminderde leverfunctiestoornissen wordt geadviseerd de aanvangsdosering van galantamine te halveren. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore > 9) is galantamine gecontraïndiceerd.[13]
Op basis van de farmacologische eigenschappen van cholinesterase-remmers is voorzichtigheid geboden bij: patiënten met een verhoogd risico op peptisch ulcus, ziekte van Parkinson, obstructieve longaandoeningen, obstructie van urinewegen, sick-sinus syndrome of andere supraventriculaire geleidingstoornissen of bij hartfrequentieverlagende therapie.[13]
Gebruik van galantamine tijdens de zwangerschap en
borstvoeding is niet toegestaan.[13]
Handelspreparaat, dosering en prijzen
Galantamine wordt door Janssen-Cilag op de markt gebracht onder de naam Reminyl®. Er bestaan filmomhulde tabletten van 4, 8 en 12 mg. Galantamine is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van milde tot matige dementie van het Alzheimertype.
Galantamine moet tweemaal per dag worden toegediend, bij voorkeur bij de ochtend- en de avondmaaltijden. De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 4 mg gedurende vier weken. De initiële onderhoudsdosering bedraagt tweemaal daags 8 mg. Men dient gedurende ten minste vier weken deze dosering aan te houden. Eventueel kan de dosering verhoogd worden naar tweemaal daags 12 mg. Als klinisch voordeel echter achterwege blijft, dient de dosering terug naar tweemaal 8 mg aangepast te worden.[13]
Galantamine dient met de maaltijd te worden ingenomen om de cholinerge bijwerkingen te minimaliseren.[13]
| Product | ddd | prijs per 30 dagen |
| Galantamine (Reminyl®) | 16 mg |  142,94 |
| Rivastigmine (Exelon®) | 9 mg | 91,95 |
| Memantine (Ebixa®) | 20 mg | 121,71 |
| Apotheekinkoopprijs (excl. BTW) Z-index december 2003 | ||
Galantamine komt slechts voor vergoeding in aanmerking indien de
zorgverzekeraar vooraf toestemming heeft gegeven en het wordt
voorgeschreven door behandelend specialist conform het behandelprotocol
Alzheimer.
Conclusie
Het effect van galantamine op de cognitie bij mild tot matig-ernstige Alzheimerpatiënten is goed onderzocht. De gebruikte doseringen zijn veelal 24 en 32 mg galantamine per dag. Dit terwijl de aanbevolen dosering 16 mg bedraagt, eventueel te verhogen naar 24 mg. Slechts in één klinische studie is het effect van 8, 16 en 24 mg onderzocht. In de onderzochte doseringen heeft galantamine een statistisch significant, gering effect op de cognitieve functie en globaal/klinisch functioneren. Hoewel vergelijkende studies ontbreken lijkt het er op dat het effect op de cognitie vergelijkbaar is met rivastigmine. Het effect op behoud van verrichten van dagelijkse activiteiten is minder goed onderzocht, terwijl deze parameter voor de dagelijkse praktijk juist het meest waardevol is.
Op theoretische gronden zou galantamine door interactie met CYP2D6- en/of CYP3A4-remmers meer problemen kunnen geven dan rivastigmine. Galantamine zou de intrinsieke activiteit van acetylcholine op de nicotinereceptoren versterken. Onduidelijk blijft echter of deze extra werking bijdraagt aan het klinisch effect.
De plaats van galantamine in de therapie bij mild tot matig ernstige Alzheimerpatiënten lijkt vooralsnog de reservebank te zijn, waarbij in eerste instantie op basis van ervaring en prijs de voorkeur gegeven wordt aan rivastigmine. Behandeling dient geprotocolleerd te geschieden en onder verantwoording van een specialist met ervaring met de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
1 Farmacotherapeutisch Kompas 2002, Uitgave CFH-CVZ, Amstelveen:173-177.
2 Codex Medicus 2001, 11e druk, Elsevier, Arnhem: 468-469.
3 Wilkinson D, Drugs for treatment of Alzheimer's disease. Int J Clin Pract 2001; 55:129-134.
4 Timmerman H, Berg-Jeths A van den (red.) RIVM Volksgezondheid Toekomst Verkenning 2002, Geneesmiddelen nu en in de toekomst.
5 Lilienfeld S. Galantamine - a novel cholinergic drug with a unique dual mode of action for the treatment of patients with Alzheimer's disease, CNS Drug Rev 2002;8:159-176.
6 Weening EC, Luers JFJ. Memantine, minimale verbetering bij ziekte van Alzheimer. Pharm Sel 2002;18:118-123.
7 Wilcock GK, et al. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: multicentre randomised controlled trial. Br Med J 2000;321:1-7.
8 Raskind MA, et al. Galantamine in AD, a 6-month randomized, placebo controlled trial with a 6-month extension. Neurology 2000;54:2261-2268.
9 Rockwood K, et al. Effects of a flexible galantamine dose in Alzheimer's disease: a randomised, controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:589-595.
10 Tariot PN, et al. A 5-month, randomized placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 2000;54:2269-2276.
11 Erkinjuntti T, et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002;359:1283-1290.
12 Bullock R, et al. Management of patients with Alzheimer's disease plus cerebrovascular disease: 12 month treatment with galantamine. Dement Geriatr Cogn Disord 2003 Oct 13 (Epub).
13 IB-tekst Reminyl®, 24 juni 2003.